Beta₂-mimetyki – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

β₂-mimetyki działają na autonomiczny układ nerwowy, a dokładnie pobudzają receptory β₂. Leki te mają zastosowanie w chorobach układu oddechowego takich jak astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Są stosowane głównie w formie wziewnej, dzięki czemu uzyskiwany jest rozkurcz oskrzeli, a działanie ogólnoustrojowe jest niewielkie.

Jak działają beta₂-mimetyki?

Receptory β₂ znajdują się w mięśniach gładkich oskrzeli, naczyniach krwionośnych, przewodzie pokarmowym oraz macicy. Efektem ich pobudzenia jest rozkurcz mięśni gładkich i tym samym ich rozszerzenie. Powodują również zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i hamowanie akcji porodowej^[1].

Mechanizm działania beta₂-mimetyków

β₂-mimetyki łączą się z receptorami β₂ i powodują aktywacje białek G, a to z kolei skutkuje kaskadą reakcji prowadzącą do skurczu mięśni gładkich oskrzeli zgodnie ze schematem widocznym na rycinie poniżej. W tym przypadku rozkurcz oskrzeli jest bezpośrednim efektem, ale może być również uzyskiwany pośrednio przez hamowanie uwalniania substancji kurczących oskrzela z mastocytów, hamowanie uwalniania działających kurcząco neurotransmiterów, zmniejszenie przepuszczalności naczyń (dzięki czemu obrzęk oskrzeli jest zmniejszony), zwiększone wydzielanie śluzu oraz zwiększony transfer jonów przez nabłonek dróg oddechowych, przez co zwiększa się klirens śluzówkowo-rzęskowy^[1].

Działanie w różnych wskazaniach

β₂-mimetyki są stosowane w chorobach dróg oddechowych – do kontroli astmy i POChP (obejmującej zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc), w zaostrzeniach tych chorób, zapobiegawczo u pacjentów z astmą wysiłkową lub przed przewidywanym kontaktem z alergenami^[2]. W każdym wskazaniu mechanizm jest analogiczny – przez aktywację receptorów β₂ znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych płuc powodują rozkurcz oskrzeli i umożliwiają swobodny przepływ powietrza przez drogi oddechowe.

Dożylne β₂-mimetyki (fenoterol) są stosowane przy przedwczesnej czynności skurczowej macicy, która zagraża przedwczesnemu porodowi lub poronieniu. Działa on przez pobudzenie receptorów β₂ w mięśniówce macicy, co powoduje zmniejszenie jej czynności skurczowej^[3].

Beta₂-mimetyki dostępne w obrocie

β₂-mimetyki dzielą się na krótko działające (ang. Short–Acting Beta Agonists, SABA) i długo działające (ang. Long–Acting Beta Agonists, LABA). Do SABA zalicza się fenoterol i salbutamol. Do przedstawicieli LABA należy formoterol i salmeterol. Do uLABA (ultradługo działające) należy indakaterol i wilanterol.

Leki na receptę (Rp)

Wśród leków dostępnych na receptę w Polsce wyróżniamy krótko działające (SABA) β₂-mimetyki:

• salbutamol (w: Aspulmo, Sabumalin, Buventol Easyhaler, Salbutamol Hasco syrop, Salbutamol WZF roztwór do wstrzykiwań, Salbutamol WZF tabletki, Ventolin),
• fenoterol (w: Berotec N 100, Fenoterol Teva roztwór do wstrzykiwań i infuzji).

Do długo działających (LABA) zaliczają się:

• salmeterol (w: Pulmoterol, Pulveril, Serevent, Serevent Dysk),
• formoterol (w: Atimos, Foradil, Oxodil PPH, Forastmin, Foramed, Zafiron, Formoterol Easyhaler, Oxis Turbuhaler).

A do ultra długo działających (niekiedy nazywane uLABA):

• indakaterol (w: Onbrez Breezhaler),
• wilanterol (w: Anoro Ellipta).

Wśród dostępnych połączeń wyróżniamy:

• fenoterol + ipratropium (Berodual, Berodual N),
• flutykazon + salmeterol (AirFluSal Forspiro, Asaris, Salflumix Easyhaler, Salmex, Symflusal, Comboterol, Duexon, Fluticomb, Duexon Pro, Seretide 50, Seretide 125, Seretide 250, Seretide Dysk 100, Seretide Dysk 250, Seretide Dysk 500),
• budezonid + formoterol (Airbufo Forspiro, Bufomix Easyhaler, DuoResp Spiromax, Symbicort, Symbicort Turbuhaler),
• beklometazon + formoterol (Fostex, Fostex NEXThaler),
• beklometazon + formoterol + glikopironium (Trimbow),
• olodaterol + tiotropium (Spiolto Respimat, Yanimo Respimat),
• glikopironium + indakaterol (Ultibro Breezhaler),
• umeklidynium + wilanterol (Anoro Ellipta),
• flutykazon + wilanterol (Relvar Ellipta),
• ipratropium + salbutamol (Iprixon Neb).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Dostępne postacie beta₂-mimetyków to:

• aerozol inhalacyjny,
• roztwór do nebulizacji,
• roztwór do wstrzykiwań,
• proszek do inhalacji,
• tabletki,
• syrop.

Przy wyborze postaci leku warto mieć na uwadze, że^[1]:

• roztwory do nebulizacji stosuje się w leczeniu zaostrzeń z uwagi na większą wygodę stosowania w czasie napadu,
• leki głównie stosuje się wziewnie, najczęściej za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (ang. Metered Dose Inhaler, MDI) lub inhalatora suchego proszku (ang. Dry Powder Inhaler, DPI),
• stosowanie inhalatora ciśnieniowego ułatwia przystawka objętościowa (spejser),
• wstrzyknięcie podskórne powoduje szybką broncholidację, ale maksymalny efekt może być opóźniony o kilka godzin,
• preparaty w postaci syropu, tabletek oraz do stosowania pozajelitowego są mniej skuteczne, wygodne i bezpieczne niż postacie wziewne i w praktyce nie są stosowane u chorych na POChP i astmę.

Przy wydawaniu leku w postaci aerozolu należy się upewnić, że pacjent poprawnie używa dany typ inhalatora.

Wskazania beta₂-mimetyków

Wskazania do stosowania leków z β₂-mimetykami według ChPL to^[4]:

• leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP),
• regularne, objawowe leczenie wspomagające odwracalnej obturacji dróg oddechowych,
• zapobieganie astmie wysiłkowej,
• zapobieganie astmie wywołanej przez alergeny,
• duszności nocne,
• duszności powysiłkowe,
• łagodzenie objawów astmy oskrzelowej,
• przedwczesna czynność skurczowa macicy.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Wskazania zależą od tego, jak długo działa dana substancja czynna – czas działania SABA to ok. 4–6 godz. i są stosowane do przerywania ataku astmy oskrzelowej i wysiłkowej oraz w leczeniu objawowym POChP. LABA zachowują aktywność ≥ 12 godz.^[5], stosuje się je w długotrwałym objawowym leczeniu odwracalnej obturacji dróg oddechowych u pacjentów z astmą oskrzelową i POChP. U pacjentów wymagających stosowania więcej niż 2 razy na dobę SABA można je zastąpić długo działającymi β₂-mimetykami. uLABA wystarczy przyjąć raz dzienne, gdyż przez inną budowę cząsteczki efekt rozszerzenia oskrzeli jest widoczny ponad 24 godz. uLABA są stosowane jako leczenie podtrzymujące POChP^[6].

Kolejnym kryterium różniącym wskazania będzie postać leku – tabletki i syrop z salbutamolem działają po 30 min, nie mogą więc być stosowane do przerywania napadu skurczu oskrzeli, a jedynie w regularnym leczeniu^[7]. Fenoterol dożylnie jest stosowany w krótkoterminowym prowadzeniu niepowikłanego przedwczesnego porodu^[3]. Salmeterol pozajelitowo (i.v., s.c. lub i.m.) jest wskazany w ciężkich stanach skurczowych dróg oddechowych^[8].

Formoterol jest jedynym lekiem, który rozszerza oskrzela na długo (12 godzin) i jednocześnie działa szybko (po 5 minutach), dlatego może być stosowany zarówno do przerywania napadu, jak i kontrolowania objawów.

Zastosowanie off-label leków z beta₂-mimetyków

β₂-mimetyki i cholinolityki (albo ich połączenia, takie jak fenoterol z ipratropium w leku Berodual) są czasem stosowane w praktyce w leczeniu objawów ze strony dróg oddechowych u osób niechorujących na astmę i POChP – głównie w infekcjach dróg oddechowych, jednak w wieloośrodkowym otwartym badaniu z 2021 roku oceniającym zasadność dokładnie takiego postępowania, nie udowodniono jego skuteczności ani bezpieczeństwa^[9].

Leki rozszerzające oskrzela nie powinny być stosowane jako wspomaganie leczenia infekcji dróg oddechowych u pacjentów, u których nie rozpoznano astmy lub POChP.

Beta₂-mimetyki a ciąża

Nie ma wielu dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania β₂-mimetyków u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód przez salbutamol^[10]. Stosowanie tych leków w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, powinno być ograniczone do przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu^[10]. W badaniu na 13 tys. kobiet w ciąży chorujących na astmę leczonych za pomocą SABA i LABA 9,5% urodzonych dzieci miało jakiekolwiek, a 5,7% poważne wady wrodzone, przy czym bezpieczeństwo SABA zostało potwierdzone, a ryzyko przy stosowaniu LABA powinno być nadal badane^[11]. Według raportu GINA słaba kontrola astmy i jej zaostrzenia może prowadzić do poważniejszych skutków dla ciężarnej i dziecka niż leki stosowane na astmę. Pacjentki w ciąży stosujące β₂-mimetyki powinny częściej odbywać wizyty kontrolne. Zaostrzenia mogą być leczone za pomocą SABA w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi, a gdy wysokie dawki SABA były stosowane min. 48 godz. przed porodem, należy monitorować stężenie glukozy u noworodka, gdyż zwiększa się u niego ryzyko hipoglikemii^[12].

beta₂-mimetyki a karmienie piersią

β₂-mimetyki prawdopodobnie wydzielają się z mlekiem matki, lecz nie wiadomo, czy wykazują szkodliwe działanie na dziecko^[13]. β₂-mimetyki podawane wziewnie wykazują słabe wchłanianie, tym bardziej taka forma leku dla kobiet karmiących piersią jest wskazana i jest mało prawdopodobne, aby znaczące ilości leku dostały się do mleka^[14]. W przypadku obaw mam przed skutkami ubocznymi dla dziecka można zaproponować odstawienie dziecka od piersi na czas przyjmowania leku.

Istotne interakcje beta₂-mimetyków

Jednoczesne stosowanie leków obniżających stężenie osoczowe potasu z β₂-mimetykami może skutkować hipokaliemią. Pacjenci stosujący obie grupy leków powinni zwrócić uwagę na osłabienie, zaburzenia rytmu serca oraz zaparcia, gdyż może to wskazywać na hipokaliemię.

Jednoczesne stosowanie beta-mimetyków z beta–blokerami może prowadzić do zmniejszenia skuteczności β₂-mimetyków, ponieważ leki te działają antagonistycznie do siebie. Kardioselektywne beta-blokery blokują receptory β₁ przy niewielkim wpływie na β₂ i raczej rzadko będą powodować skurcze oskrzeli, ale nieselektywne beta-blokery działają hamująco również na receptory β₂ w oskrzelach, co skutkuje zmniejszeniem skuteczności leków rozszerzających oskrzela. Nieselektywne beta-blokery są przeciwwskazane dla pacjentów z chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych (dotyczy to również beta-blokerów w postaci kropli do oczu).

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę doustnie) i salmeterolu (50 μg 2 razy na dobę wziewnie) u 15 zdrowych osób przez 7 dni powodowało znaczne zwiększenie stężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie C_max i 15-krotne zwiększenie AUC). Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczas leczenia salmeterolem, np. wydłużenia odstępu QT i kołatania serca^[4].

Ryzyko niepożądanych działań sercowo-naczyniowych rośnie przy jednoczesnym stosowaniu β₂-mimetyków (oraz innych sympatykomimetyków) z inhibitorami MAO, dlatego należy zachować odstęp min. 2 tyg. między przyjmowaniem tych leków^[1].

Działania niepożądane beta₂-mimetyków

Znaczna część działań niepożądanych β₂-mimetyków zostaje zniesiona, ponieważ leki te są stosowane w formie wziewnej, więc ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych maleje. Mimo tego leki w formie wziewnej osadzają się w gardle i jamie ustnej, a przez dobre ukrwienie języka i policzków mogą wnikać do krwiobiegu. Dodatkowo mogą zostać połknięte i wchłaniać się z przewodu pokarmowego.

Mimo dużej selektywności wobec receptora β₂ w małym stopniu mogą się też łączyć z receptorami β₁ w sercu, tym samym powodując zwiększenie kurczliwości serca, tachykardię lub nawet częstoskurcz zatokowy. Ryzyko to jest jednak niewielkie u pacjentów bez chorób sercowo-naczyniowych. Oprócz tego najważniejsze działania niepożądane to drżenie somatyczne u starszych osób i kurcze mięśni^[1].

Podanie parenteralne tych leków może zwiększać stężenie glukozy, laktozy i wolnych kwasów tłuszczowych. Niektórzy pacjenci diabetyczni mogą doświadczyć hiperglikemii i potrzebować zwiększonej dawki insuliny^[1]. β₂-mimetyki mogą powodować hipokaliemię (szczególnie w połączeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi, GKS lub digoksyną). Oprócz tego w przypadku stosowania dużych dawek β₂-mimetyków mogą wystąpić zaburzenia snu i zaburzenia metaboliczne. Przy indakaterolu może wystąpić kaszel. Przez zjawisko tachyfilaksji zauważa się stopniowe słabnięcie niektórych skutków ubocznych^[5].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania beta₂-mimetyków

W leczeniu astmy podawanie β₂-mimetyków powinno zawsze być połączone z glikokortykosteroidami wziewnymi, ponieważ monoterapia tymi lekami zwiększa ryzyko zgonu^[12].

Salmeterol i formoterol należą do substancji bardzo silnie działających (wykaz A), więc według przepisów może je wydawać tylko farmaceuta.

Leki rozszerzające oskrzela w monoterapii – Case study

Dlaczego astma wymaga terapii skojarzonej? Dowiedz się, jak przekonać pacjenta do stosowania terapii skojarzonej, zapewnić go o bezpieczeństwie wziewnych glikokortykosteroidów i wyjaśnić zagrożenia wynikające z monoterapii lekiem rozszerzającym oskrzela.

Piśmiennictwo

1. Westfall T. C., Macarthur H., Westfall D. P. (2017). Adrenergic agonists and antagonists in: Brunton, L., Hilal-Dandan, R., Knollman, B. (2017). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Thirteenth edition. McGraw-Hill Education.⬏⬏⬏⬏⬏⬏
2. Sandoz (2010). ChPL Sabumalin.⬏
3. Teva Pharmaceuticals (2006). ChPL Fenoterol Teva.⬏⬏
4. GlaxoSmithKline. (2006). ChPL Serevent.⬏⬏
5. GOLD. (2020). Global Strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2020 report.⬏⬏
6. Novartis. (2009). ChPL Onbrez Breezhaler.⬏
7. Hasco-Lek. (2013). Salbutamol Hasco.⬏
8. Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A (2008). ChPL Salbutamol WZF.⬏
9. Villamañán E., Sobrino C., Bilbao C., Fernández J., Herrero A., Calle M., Alvaro D., Segura M., Picazo G., Rodríguez J.M., Baldominos G., Ramirez M.T., Larrubia Y., Llorente J., Martinez A., Alvarez-Sala R. (2021). Off-label use of inhaled bronchodilators in hospitalised patients in Spain: a multicentre observational study. European Journal of Hospital Pharmacy.⬏
10. GlaxoSmithKline. (2011). ChPL Ventolin Dysk.⬏⬏
11. Eltonsy, S., Forget, A., Blais, L. (2011). Beta2-agonists use during pregnancy and the risk of congenital malformations. Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology, 91(11), 937–947. https://doi.org/10.1002/bdra.22850.⬏
12. GINA. (2021). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2021. Pobrano z: https://ginaasthma.org.⬏⬏
13. Boehringer Ingelheim. (2014). ChPL Berotec N.⬏
14. Amir, L. H., Pirotta, M. V., Raval, M. (2011). Breastfeeding-evidence based guidelines for the use of medicines. Aust Fam Physician. 40(9), 684-90. https://www.racgp.org.au/download/documents/AFP/2011/September/201109amir.pdf.⬏