Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne to leki o budowie sulfonamidowej, które wykazują aktywność hipotensyjną. Rekomendowane są w monoterapii nadciśnienia tętniczego, a także w skojarzeniu z innymi preparatami dla wzmocnienia efektu leczniczego. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne nasilają diurezę na skutek zwiększonego wydalania jonów sodu, anionów chlorkowych oraz wody [1].
Jak działają diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne?
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne działają moczopędnie, przeciwobrzękowo oraz obniżają ciśnienie tętnicze krwi. Działanie moczopędne pojawia się już w pierwszych 2–3 godz. od podania leku. Czas trwania działania jest różny w zależności od rodzaju leku. Chlortalidon uważany jest za najsilniej działający, a czas trwania działania utrzymuje się nawet do 72 godz. Pełny efekt hipotensyjny obserwowany jest dopiero po kilkunastu dniach terapii [2].
Mechanizm działania diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Miejscem działania tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych jest dystalny kanalik nerkowy, czyli wstępująca pętla nefronu. Leki te hamują wchłanianie zwrotne NaCl na skutek hamowania kontransportera jonów Na+ i Cl- oraz sprzyjają wchłanianiu zwrotnemu Ca2+ (Rycina poniżej) [2].
Mechanizm działania hipotensyjnego tiazydów i diuretyków tiazydopodobnych nie jest do końca poznany. Przypuszcza się, że dochodzi do niego na skutek rozszerzenia naczyń tętniczych. Na początku terapii, diureza wywołana bezpośrednim działaniem leków tiazydowych i tiazydopodobnych prowadzi do znacznego spadku objętości płynu pozakomórkowego, objętości osocza oraz pojemności minutowej serca. Skutkuje to obniżeniem ciśnienia tętniczego. Po kilku tygodniach terapii objętość osocza i płynu pozakomórkowego normuje się m.in. wskutek uruchomienia w organizmie mechanizmów kompensacyjnych (m.in. aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron). W trakcie dalszego podawania leków z tej grupy, działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się, prawdopodobnie w związku ze zmniejszeniem oporu obwodowego. Pojemność minutowa serca wraca do stanu wyjściowego, objętość osocza pozostaje nieco zmniejszona, a aktywność reninowa osocza pozostaje zwiększona. Efekty te mogą tłumaczyć skuteczność diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych w połączeniu z innymi lekami hipotensyjnymi w terapii nadciśnienia tętniczego [1].
Działanie w różnych wskazaniach
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne to leki z wyboru w terapii nadciśnienia tętniczego pierwotnego we wszystkich stadiach. Są rekomendowane także w leczeniu obrzęków towarzyszących niewydolności mięśnia sercowego. Mimo że w tym wskazaniu lepsze efekty uzyskuje się za pomocą diuretyków pętlowych, to jednak tiazydy są wskazane szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca i towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne dostępne w obrocie
Wszystkie diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są w Polsce dostępne na receptę.
Leki na receptę (Rp)
Jedynym lekiem tiazydowym w tej grupie diuretyków jest hydrochlorotiazyd (Hydrochloriatazyd Polpharma, w: Tialorid). Do diuretyków tiazydopodobnych dostępnych w Polsce zaliczamy:
- chlortalidon (Hygroton),
- indapamid (Tertensif SR, Indapen Sr, Diuresin SR),
- klopamid (Clopamid VP, w: Normatens).
Leki zawierające indapamid dostępne są również w postaci preparatów wieloskładnikowych, łączonych z:
- inhibitorem konwertazy angiotensyny, np. perindoprilem (w: Tertensif Kombi, Noliprel),
- antagonistą kanałów wapniowych, np. amlodypiną (w: Tertens-AM),
- inhibitorem konwertazy angiotensyny i statyną, np. perindoprilem i rosuwastatyną (w: Roxiper),
- inhibitorem konwertazy angiotensyny i antagonistą kanałów wapniowych, np. perindoprilem i amlodypiną (w: Triplixam).
Leki zawierające hydrochlorotiazyd dostępne są również w postaci preparatów wieloskładnikowych, łączonych z:
- antagonistą receptora angiotensyny II, np. walsartanem (w: Axudan HCT), telmisartanem (w: Telmizek HCT), losartanem (w: Hyzaar), kandesartanem (w: Candepres HCT),
- inhibitorem konwertazy angiotensyny, np. lizynoprilem (w: Lisiprol HCT), ramiprilem (w: Tritace 5 comb),
- beta-blokerem, np. nebiwololem (w: Nebilet HCT),
- antagonistą kanałów wapniowych i sartanem, np. amlodypiną i walsartanem (w: Valtricom),
- diuretykiem oszczędzającym potas, np. amiloridem (w: Tialorid).
Wybór postaci i praktyczne wskazówki
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne dostępne są w postaci tabletek. Indapamid dostępny jest w postaci tabletek o niezmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu. Preparaty wieloskładnikowe mają na celu poprawę compliance. Pacjent zamiast zażywać 2–3 tabletki dziennie, sięga po 1 tabletkę zawierającą nawet 3 składniki o działaniu hipotensyjnym.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne przyjmuje się zazwyczaj rano, a najpóźniej po południu, aby maksymalny efekt moczopędny nie zaburzał snu.
Wskazania diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Wskazania do stosowania diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych według ChPL to [3][2]:
- leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego,
- leczenie nadciśnienia tętniczego w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi lub diuretykami oszczędzającymi potas,
- leczenie obrzęków różnego pochodzenia: w następstwie niewydolności krążenia, w marskości wątroby, w przebiegu zespołu nerczycowego, w ostrym zapaleniu kłębuszkowym nerek,
- terapia łagodnej do umiarkowanej stabilnej niewydolności serca – stopień II lub III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego – NYHA,
- leczenie nerkowej postaci moczówki prostej.
Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami
Leki zawierające indapamid (Tertensif SR, Indapen SR) lub będące połączeniem indapamidu z innymi lekami hipotensyjnymi są rekomendowane w terapii nadciśnienia. Preparaty z hydrochlorotiazydem mają we wskazaniach, oprócz terapii nadciśnienia tętniczego, leczenie obrzęków różnego pochodzenia. Lek Hygroton, zawierający chlortalidon, posiada najszersze wskazania, w tym leczenie niewydolności serca oraz moczówki prostej.
Lek Tialorid i Tialorid mitte to jedyne dostępne w Polsce połączenia diuretyku tiazydowego i diuretyku oszczędzającego potas (hydrochlorotiazyd + amiloryd).
Zastosowanie off-label leków z diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są przepisywane off-label w [1]:
- leczeniu moczówki prostej,
- profilaktyce w celu zapobiegania formowaniu się kamieni nerkowych związanych z hiperkalciurią,
- leczeniu zaburzeń elektrolitowych związanych z kwasicą nerkowa.
Lek Hygroton posiada we wskazaniach leczenie nerkowej postaci moczówki prostej, choć mechanizm działania w tym schorzeniu nie został wyjaśniony [2].
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne a ciąża
Stosowanie w terapii nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży leków moczopędnych nie jest rekomendowane przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników z uwagi na możliwość zmniejszenia ilości płynu owodniowego i zaburzenia elektrolitowe u płodu [4].
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne a karmienie piersią
Spośród diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, na podstawie danych z wiarygodnych zagranicznych baz naukowych (w tym klasyfikacji Briggsa), najbezpieczniejszy dla kobiet w okresie laktacji jest hydrochlorotiazyd [5]. Mimo to w ChPL Hydrochlorotiazyd Polpharma znajduje się informacja, że jest on niezalecany w trakcie karmienia piersią. W razie konieczności powinien być przyjmowany w najmniejszych skutecznych dawkach [3]. Diuretyki tiazydopodobne (np. indapamid, chlortalidon) są przeciwwskazane w okresie laktacji [6].
Istotne interakcje diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Istnieją dowody, że większość leków z grupy NLPZ może znosić hipotensyjne działanie diuretyków (w tym także tiazydowych i tiazydopodobnych). Mimo to brakuje badań, których wyniki potwierdziłyby, że efekt ten jest istotny klinicznie [7]. Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i NLPZ zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, przez hamowanie syntezy prostaglandyn, zmniejszają przepływ nerkowy i mogą zmniejszać diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu [3]. W sytuacji, gdy nie można zastąpić leku z grupy NLPZ podczas terapii tiazydami, lekarz powinien monitorować parametry nerek i niekiedy zwiększyć dawkę leku moczopędnego [7].
Leki tiazydowe i tiazydopodobne mogą powodować zatrzymanie wapnia, przez zmniejszenie jego wydalania z moczem. W połączeniu z nadmierną podażą wapnia, może skutkować to hiperkalcemią. Warto ostrzec pacjentów przyjmujących przewlekle diuretyki tiazydowe lub tiazydopodobne przed zażywaniem zbyt dużych dawek węglanu wapnia, dostępnego łatwo w suplementach diety lub lekach OTC [7].
Jednoczesne doustne podawanie dużych dawek witaminy D w trakcie terapii diuretykami tiazydowymi lub tiazydopodobnymi może także zwiększać ryzyko hiperkalcemii. Niezbędne jest regularne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Hiperkalcemia może rozwinąć się także u pacjentów z łuszczycą, którzy obficie aplikują na zmiany skórne maści zawierające, np. kalcypotriol (aktywną postać wit. D) i jednocześnie zażywają leki tiazydowe lub tiazydopodobne. Kalcypotriol jest łatwo absorbowany przez uszkodzoną skórę do krążenia ogólnego, wchodząc w interakcje z lekami tiazydowymi lub tiazydopodobnymi [7].
Działania niepożądane diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
W czasie terapii diuretykami tiazydowymi lub tiazydopodobnymi może dojść do zaburzeń elektrolitowych. Najczęściej obserwowana jest hipokaliemia. Niskie stężenie potasu we krwi jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów jednocześnie stosujących glikozydy nasercowe. Wzrasta toksyczność glikozydów, ryzyko migotania komór serca i nagłego zgonu sercowego. Ryzyko hipokaliemii wzrasta także u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki obniżające stężenie potasu we krwi, a także wskutek długotrwałej biegunki czy wymiotów [1].
Równocześnie z hipokaliemią może dojść do alkalozy hipochloremicznej, związanej ze wzmożoną sekrecją jonów chlorkowych, a także zagrażającej życiu hiponatremii. W grupie ryzyka pacjentów narażonych na hiponatremię są pacjenci geriatryczni, głównie kobiety, z niedowagą, przyjmujące mało płynów, na diecie niskosodowej, a także nadużywające elektrolitowe suplementy diety o niskiej zawartości sodu [1].
U pacjentów stosujących jednocześnie witaminę D lub cierpiących na nadczynność przytarczyc, w trakcie stosowania diuretyków tiazydowych lub tiazydopodobnych może dojść do hiperkalcemii.
Możliwa hipomagnezemia w trakcie terapii tą grupą leków może wymagać jedynie suplementacji magnezu i najczęściej nie stanowi poważnego zagrożenia zdrowia.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne podwyższają stężenie kwasu moczowego. Wywołana nimi hiperurykemia jest najczęściej bezobjawowa i rzadko prowadzi do ujawnienia się klinicznej postaci dny moczanowej. Wyjątkiem są pacjenci, u których w rodzinie stwierdzono przypadki dny moczanowej, i z przewlekłą niewydolnością nerek w wywiadzie.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą wywołać hiperglikemię i glukozurię u pacjentów z cukrzycą. Mimo to wyniki dużego prospektywnego kohortowego badania wskazują, że rozwój cukrzycy typu 2. u pacjentów przyjmujących leki tiazydowe pojawia się w związku z nadciśnieniem tętniczym. Rozwój cukrzycy obserwowany był prawie 2,5 razy częściej u pacjentów z nadciśnieniem niż u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Ponadto rozwój cukrzycy typu 2. u pacjentów z nadciśnieniem, przyjmujących diuretyki tiazydowe, nie był częstszy niż w grupie niestosującej takiej terapii. Hiperglikemia i nietolerancja glukozy, na skutek terapii tiazydami, to stany odwracalne po odstawieniu leków. Ponadto skuteczna terapia hipokaliemii może poprawić tolerancję glukozy [8].
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą prowadzić do podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL oraz triglicerydów. Dotychczas nie ustalono, czy zmiany te są proporcjonalne do stosowanej dawki leku oraz czy utrzymują się w czasie przewlekłej terapii. Nie wiadomo również, czy zmiany te są klinicznie istotne.
Podczas terapii diuretykami tiazydowymi i tiazydopodobnymi mogą pojawić się, choć raczej rzadko, skórne reakcje nadwrażliwości. Należą do nich m.in. zaczerwienienie, fotonadwrażliwość, pokrzywka, łysienie, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.
Stosowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem występowania nieczerniakowych złośliwych nowotworów skóry. Pacjentom stosującym ten lek zaleca się stosowanie kremów ochronnych z filtrem UV oraz ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne [1].
Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Pacjenci przyjmujący przewlekle diuretyki tiazydowe lub tiazydopodobne powinni znać objawy alarmowe, świadczące o zaburzeniach elektrolitowych. Do objawów wymagających konsultacji lekarskiej należą: suchość w jamie ustnej, nadmierne pragnienie, słabość, zawroty głowy, zmęczenie, splątanie, drgawki, ból i słabość mięśni, tachykardia, niedociśnienie, nudności, wymioty. Na początku terapii diuretykami tiazydowymi i tiazydopodobnymi badania poziomu elektrolitów należy przeprowadzać nawet co tydzień a potem w odstępach 3-miesięcznych.
Wydając diuretyki tiazydowe, należy zachować ostrożność u pacjentów cierpiących na niewydolność nerek lub wątroby. Diuretyki tiazydowe są przeciwwskazane u pacjentów cierpiących na bezmocz, a także tych, u których wcześniej doszło do wystąpienia reakcji alergicznej na skutek przyjmowania któregoś leku z tej grupy.
Piśmiennictwo
- AFHS Clinical Drug Information. (2018). Thiazides general statement. Aktualizacja: 12.11.2018.⬏⬏⬏⬏⬏⬏
- Amdipharm Limited. (2015). ChPL Hygroton.⬏⬏⬏⬏
- Polpharma. (2013). ChPL Indapen SR.⬏⬏⬏
- Prejbisz, A., Dobrowolski, P., Kosiński, P. i inni (2019). Management of hypertension in pregnancy prevention, diagnosis, treatment and long-term prognosis. A position statement based on expert consensus of the Polish Society of Hypertension, Polish Cardiac Society and Polish Society of Gynecologists and Obstetricians. Arterial Hypertension, 23(3):117–182⬏
- Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
- Schaefer, C., Peters, P. W. J., Miller, R. K. (2014). Drugs During Pregnancy and Lactation. Treatment Options and Risk Assessment. Third edition. Academic Press.⬏
- Preston, C.L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth Edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏⬏⬏
- Gress, T. W., Nieto, F. J., Shahar, E., Wofford, M. R. i Brancati, F. L. (2000). Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. The New England journal of medicine, 342(13), 905–912. https://doi.org/10.1056/NEJM200003303421301⬏