Fibraty to grupa leków stosowanych w celu modyfikacji stężenia lipidów we krwi. Chemicznie są pochodnymi kwasu klofibrowego. Fibraty to agonisty receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu alfa (ang. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPARα). W przeciwieństwie do statyn silnie wpływają na stężenie triglicerydów, a słabo na stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (ang. Low Density Lipoproteins, LDL). Stosowane są w leczeniu hipertrójglicerydemii oraz mieszanej hiperlipidiemii.
Jak działają fibraty?
Fibraty działają modyfikująco na stężenie lipidów – zmniejszają stężenie triglicerydów o 30–50% oraz zwiększają stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. High Density Lipoproteins, HDL) o 2–20%. Ich oddziaływanie na stężenie LDL jest niewielkie – od braku wpływu do spadku rzędu 10% [1].
Mechanizm działania fibraty
Mechanizm działania fibratów jest złożony. Wiążą się z PPARα, wpływając na ekspresję genów kontrolujących wewnątrzkomórkowe procesy metabolizmu kwasów tłuszczowych oraz syntezę białek związanych z metabolizmem lipidów i lipoprotein – lipazy lipoproteinowej oraz apolipoproteiny CIII. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (ang. Very Low Density Lipoproteins, VLDL) zawierających apolipoproteinę B, a przez to również LDL oraz zwiększenie stężenia HDL zawierających apolipoproteiny AI i AII (Rysunek poniżej).
Działanie plejotropowe fibratów związane jest z wpływem na stężenia czynników prozapalnych: czynnika martwicy nowotworów alfa, interleukiny 1 i 6, a także obniżeniem ekspresji cząsteczek adhezyjnych, co przez hamowanie adhezji krwinek białych (leukocytów i monocytów) może zmniejszać miażdżycowy proces zapalny toczący się na komórkach śródbłonka. Dodatkowo stosowanie fibratów prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego, fibrynogenu oraz poprawy tolerancji glukozy.
Działanie w różnych wskazaniach
Fibraty są stosowane w leczeniu chorób przebiegających ze zwiększeniem stężenia cholesterolu. Wskazania do stosowania tej grupy leków obejmują kilka jednostek chorobowych, jednak mechanizm działania leków we wszystkich wskazaniach opiera się na wiązaniu z PPARα, który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy cholesterolu, lipidów i kwasu żółciowego, regulując geny odpowiedzialne za ich syntezę oraz transport [2][3].
Fibraty dostępne w obrocie
Obecnie w Polsce zarejestrowane są jedynie dwa fibraty. Oba leki dostępne są wyłącznie na receptę.
Leki bez recepty (OTC)
Wszystkie fibraty są w Polsce dostępne na receptę. Podobnie do fibratów działają kwasy omega-3, które również wywierają niewielki wpływ na stężenie cholesterolu, ale w istotny sposób obniżają poziom triglicerydów.
Leki na receptę (Rp)
Wśród fibratów na receptę dostępnych w Polsce wyróżniamy:
- ciprofibrat (Lipanor),
- fenofibrat (Biofibrat, Grofibrat, Lipanthyl Supra 160).
W Polsce dostępne są również fibraty w połączeniu ze statynami. Dostępne połączenie to:
- fenofibrat + simwastatyna (Cholib).
Wybór postaci i praktyczne wskazówki
Fibraty są dostępne w Polsce w postaci kapsułek i tabletek powlekanych.
Fibraty cechują się dużą lipofilowością i są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, dlatego ich biodostępność przy podaniu doustnym jest niska. Fibraty w postaci tabletek powlekanych cechują się wyższą biodostępnością niż w postaci kapsułek. Zwiększoną wchłanialnością cechują się również fibraty w formie zmikronizowanej (Biofibrat, Lipanthyl 267M) lub nanocząsteczek (Lipanthyl NT 145).
Równoważne terapeutycznie są następujące postaci i dawki fenofibratu: kapsułka 200 mg – tabletka powlekana 160 mg – forma nanocząsteczek 145 mg.
Fibraty stosowane są doustnie raz na dobę. Ze względu na ich słabą biodostępność większość leków należy przyjmować podczas posiłku.
Fibraty w postaci nanocząsteczek (Lipanthyl NT 145) mogą być przyjmowane niezależnie od posiłku [4].
Wskazania fibraty
Wskazania do stosowania fibratów według ChPL to:
- leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem HDL lub bez,
- leczenie mieszanej hiperlipidemii u pacjentów, u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane,
- leczenie mieszanej hiperlipidemii u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz HDL nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
Stosowanie fibratów powinno być dodatkiem do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczeń fizycznych, utraty masy ciała).
Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami
Preparaty handlowe na rynku mogą różnić się wskazaniami. W przypadku ciprofibratu wśród wskazań nie ma leczenia mieszanej hiperlipidemii u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w połączeniu ze statynami.
Zastosowanie off-label leków z fibraty
Fibraty stosowane są również off-label w leczeniu chorób dróg żółciowych.
Pierwotne zapalenie dróg żółciowych. Podwójnie zaślepione badanie kliniczne z randomizacją z udziałem 100 pacjentów trwające 24 mies. wykazało, że podawanie bezafibratu łącznie z kwasem ursodeoksycholowym powoduje znaczącą poprawę parametrów biochemicznych oraz objawów w porównaniu do podawania kwasu ursodeoksycholowego z placebo [5].
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 20 pacjentów wykazało, że podawanie fibratu (fenofibratu w dawce 200 mg lub bezafibratu w dawce 400 mg) łącznie z kwasem ursodeoksycholowym przez co najmniej 6 mies. skutkuje znaczącą poprawą parametrów biochemicznych oraz zmniejszeniem objawów [6].
Fibraty a ciąża
Obecnie brakuje wiarygodnych danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania fibratów w czasie ciąży. Jednak ze względu na wyniki badań na zwierzętach, w których wykazano działanie teratogenne fibratów, nie zaleca się ich stosowania u kobiet ciężarnych [7].
Fibraty a karmienie piersią
Ze względu na niepotwierdzone bezpieczeństwo stosowania fibratów podczas kamienia piersią oraz niewielkie ryzyko dla matki związane z zaprzestaniem terapii, nie zaleca się ich stosowania podczas karmienia piersią [8].
Istotne interakcje fibraty
Fibraty są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, jednak za przyczynę występowania interakcji uznaje się ich działanie hamujące proces glukuronidacji. Nie wszystkie fibraty wchodzą w te same interakcje – dostępne w Polsce fibraty nie zwiększają stężenia statyn przez hamowanie enzymów metabolizujących i mogą być z nimi przyjmowane łącznie.
Fibraty wchodzą w istotne interakcje z takimi lekami jak [9]:
- kolchicyna – łączne stosowanie fibratów i kolchicyny zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia rabdomiolizy. Mimo rzadkiego występowania (dostępne są opisy dwóch przypadków klinicznych) jest to interakcja o udowodnionym występowaniu,
- ezetymib – jednoczesne stosowanie fibratów może zwiększyć wydzielanie cholesterolu do żółci i zwiększyć ryzyko formowania się kamieni żółciowych,
- pochodne sulfonylomocznika (m.in. glipizyd, gliklazyd) – ich łączne stosowanie może doprowadzić do zwiększenia stężenia leku przeciwcukrzycowego we krwi i hipoglikemii. Generalnie jednak nie jest to przeciwwskazanie do stosowania fibratów z pochodnymi sulfonylomocznika – konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego oraz poinformowanie pacjenta o możliwości wystąpienia hipoglikemii,
- statyny – jednoczesne stosowanie statyn i fibratów może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy i wzrostu stężenia kinazy kreatynowej. Dostępne w Polsce fibraty nie wpływają jednak na metabolizm statyn i nie zwiększają ich stężenia we krwi. Dlatego ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch grup leków wzrasta, ale nie jest to efekt hiperaddycyjny,
- pochodne 4-hydroksykumaryny (warfaryna, acenokumarol) – fenofibrat może zwiększyć czas protrombinowy oraz INR i potencjalnie zwiększyć ryzyko krwawienia u pacjentów otrzymujących pochodne 4-hydroksykumaryny (np. warfarynę), zalecane jest monitorowanie PT/INR w przypadku konieczności stosowania fibratów i w razie potrzeby dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.
Działania niepożądane fibraty
Najważniejsze działania niepożądane mogące wystąpić u pacjentów stosujących fibraty to:
- zwiększenie aktywności aminotransferaz – zalecane jest monitorowanie czynności wątroby podczas terapii fibratami,
- objawy ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) – w przypadku ich wystąpienia zaleć pacjentowi rezygnację z ostrych i tłustych potraw,
- zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) – w przypadku wystąpienia u pacjenta bólu, sztywności lub obrzęku mięśni oraz ciemnego zabarwienia moczu zaleć konsultację z lekarzem,
- nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka) – w przypadku dużego dyskomfortu pacjenta zaleć kontakt z lekarzem.
Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania fibraty
Zachowaj ostrożność, wydając fibraty, takim grupom jak:
- Pacjenci z niewydolnością nerek – ze względu na możliwe zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Stosowanie fibratów u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest przeciwwskazane, natomiast w przypadku łagodnej i umiarkowanej niewydolności konieczne może być dostosowanie dawki stosowanego fibratu.
- Pacjenci z czynnikami predysponującymi do miopatii – ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest większe u osób powyżej 70. rż., z rodzinnymi skłonnościami do chorób mięśni, zaburzeniami czynności nerek, niedoczynnością tarczycy oraz spożywających duże ilości alkoholu. W przypadku wystąpienia u pacjenta rozsianych bóli mięśni, kurczy lub osłabienia mięśni i przekroczenia stężenia kreatyniny powyżej 5-krotności górnej granicy normy, należy przerwać leczenie fibratem.
- Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ze względu na możliwe zwiększenie aktywności aminotransferaz podczas stosowania fibratów zalecane jest monitorowania czynności wątroby co 3 mies. przez pierwszy rok terapii, a następnie okresowo. W przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe lub pojawienia się objawów wskazujących na zapalenie wątroby (np. żółtaczki lub świądu), należy przerwać leczenie fibratem.
Piśmiennictwo
- EMA. (2011). Assessment report for fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, and gemfibrozil containing medicinal products.⬏
- Ghonem, N. S., Assis, D. N., Boyer, J. L. (2015). Fibrates and cholestasis. Hepatology (Baltimore, Md.), 62(2), 635–643. https://doi.org/10.1002/hep.27744.⬏
- Shepherd J. (1993). Mechanism of action of fibrates. Postgraduate medical journal, 69 Suppl 1, S34–S41.⬏
- Mylan. (2020). ChPL Lipanthyl NT 145.⬏
- Corpechot, C., Chazouillères, O., Rousseau, A., Le Gruyer, A., Habersetzer, F., Mathurin, P., Goria, O., Potier, P., Minello, A., Silvain, C., Abergel, A., Debette-Gratien, M., Larrey, D., Roux, O., Bronowicki, J. P., Boursier, J., de Ledinghen, V., Heurgue-Berlot, A., Nguyen-Khac, E., Zoulim, F., … Poupon, R. (2018). A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. The New England journal of medicine, 378(23), 2171–2181. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714519.⬏
- Lemoinne, S., Pares, A., Reig, A., Ben Belkacem, K., Kemgang Fankem, A. D., Gaouar, F., Poupon, R., Housset, C., Corpechot, C., & Chazouillères, O. (2018). Primary sclerosing cholangitis response to the combination of fibrates with ursodeoxycholic acid: French-Spanish experience. Clinics and research in hepatology and gastroenterology, 42(6), 521–528. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2018.06.009.⬏
- Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
- Tuszyński, K. (red.) (2021). Leki i karmienie piersią. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
- Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏