Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 (gliptyny)- Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), inaczej nazywane gliptynami, to leki znajdujące zastosowanie w drugim etapie leczenia cukrzycy typu 2. w monoterapii lub terapii skojarzonej z metforminą lub innymi lekami hipoglikemizującymi. Gliptyny przedłużają działanie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), stymulującego wydzielanie insuliny przez trzustkę.

Jak działają gliptyny?

Gliptyny to leki przeciwcukrzycowe, które obniżają stężenie glukozy we krwi.

Mechanizm działania gliptyn

Inhibitory DPP-4 długotrwale hamują rozkład GLP-1, hormonu wydzielanego w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy we krwi. GLP-1 stymuluje wydzielanie insuliny z komórek β trzustki oraz hamuje uwalnianie glukagonu. W efekcie dochodzi do obniżenia stężenia glukozy we krwi. Gliptyny jedynie w niewielkim stopniu zwiększają ryzyko wystąpienia hipoglikemii, gdyż GLP-1 nie jest aktywowany, jeżeli stężenie glukozy we krwi jest w normie.

Działanie w różnych wskazaniach

Gliptyny znajdują zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. Charakteryzuje je średnia siła działania hipoglikemizującego. Powodują ponad dwukrotne zwiększenie stężenia aktywnego GLP-1, zwiększenie wydzielania insuliny oraz zmniejszenie wydzielania glukagonu. W przeciwieństwie do inkretynomimetyków gliptyny nie wpływają na subiektywne odczuwanie głodu i sytości, a przez to nie powodują zmniejszenia masy ciała pacjenta. Stosowanie gliptyn pozwala obniżyć stężenie HbA_1C o ok. 0,8%. W porównaniu do starszych doustnych leków przeciwcukrzycowych cechuje je zmniejszone ryzyko występowania epizodów hipoglikemii^[2]. Mogą być również rekomendowane dla pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek. Metaanaliza obejmująca 17 badań klinicznych wykazała statystycznie istotny spadek stężenia cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych gliptynami^[3]. Według Wytycznych PTD mogą być stosowane w połączeniu z metforminą lub w razie nietolerancji metforminy w monoterapii, nie są jednak lekami pierwszego wyboru^[4].

Gliptyny dostępne w obrocie

Gliptyny dostępne są w Polsce jedynie na receptę.

Leki na receptę (Rp)

Do dostępnych na receptę w Polsce inhibitorów DPP-4 należą:

• sitagliptyna (Januvia, Ristaben),
• wildagliptyna (Galvus),
• saksagliptyna (Onglyza),
• alogliptyna (Vipidia),
• linagliptyna (Trajenta).

Gliptyny są również dostępne w preparatach dwuskładnikowych z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w takich połączeniach jak:

• sitagliptyna + metformina (Janumet),
• wildagliptyna + metformina (GluaMet),
• saksagliptyna + metformina (Komboglyze),
• saksagliptyna + dapagliflozyna (Qtern),
• alogliptyna + metformina (Vipdomet),
• alogliptyna + pioglitazon (Incresync),
• linagliptyna + metformina (Jentadueto).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Gliptyny dostępne są w postaci tabletek powlekanych.

Inhibitory DPP-4 mogą być przyjmowane doustnie niezależnie od posiłku.

Wskazania gliptyn

Wskazania do stosowania gliptyn według ChPL to:

• leczenie cukrzycy typu 2. łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym:
  • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane,
  • w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe na rynku mogą różnić się wskazaniami. Wszystkie gliptyny charakteryzują się podobną efektywnością w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Linagliptyna w przeciwieństwie do pozostałych leków z tej grupy wydalana jest głównie z żółcią, przez co może być stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zastosowanie off-label leków z gliptynami

Off–label gliptyny stosowane są u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy (stanem przedcukrzycowym) w przypadku nietolerancji lub braku skuteczności metforminy^[5].

Gliptyny a ciąża

Obecnie brakuje wiarygodnych danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania gliptyn w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach sugerują niskie ryzyko działania teratogennego tej grupy leków, jednak ze względu na dostępność bezpieczniejszych alternatywnych preparatów nie zaleca się stosowania gliptyn w ciąży^[6].

Gliptyny a karmienie piersią

Obecnie brakuje danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania gliptyn w okresie laktacji. Teoretycznie nie powinny być niebezpieczne dla dziecka, jednak ze względu na dostępność bezpieczniejszych alternatywnych środków (np. insulina, metformina) ich stosowanie w okresie karmienia piersią jest niezalecane^[7].

Istotne interakcje gliptyn

Silne induktory izoenzymu CYP3A4 (m.in. ryfampicyna) mogą znacząco wpływać na metabolizm gliptyn, zmniejszając znacznie ich stężenia we krwi i ograniczając skuteczność terapii przeciwcukrzycowej^[8].

Działania niepożądane gliptyn

Inhibitory DPP-4 są bardzo dobrze tolerowane przez pacjentów. Do rzadko występujących działań niepożądanych wywołanych stosowaniem gliptyn należą ból głowy oraz infekcje górnych dróg oddechowych.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania gliptyn

W przypadku wystąpienia niektórych schorzeń zaleć pacjentowi odstawienie leku oraz konsultację z lekarzem. Przeciwwskazaniem do stosowania gliptyn są:

• ostre zapalenie trzustki – jeżeli u pacjenta przyjmującego gliptynę wystąpią objawy ostrego zapalenia trzustki (uporczywy i silny ból w nadbrzuszu, utrzymujący się kilka godzin z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami i gorączką, poprzedzony spożyciem obfitego i tłustego posiłku z dodatkiem alkoholu), powinien on odstawić lek i skonsultować się z lekarzem,
• pemfigoid pęcherzowy – jeżeli u pacjenta (najczęściej starszego) pojawią się na skórze dobrze napięte pęcherze oraz wykwity rumieniowe i obrzękowe, powinien on przerwać leczenie gliptyną i niezwłocznie skonsultować z lekarzem.

Piśmiennictwo

1. Tibaldi, J. (2014). Incorporating Incretin-Based Therapies into Clinical Practice for Patients with Type 2 Diabetes. Advances in therapy.⬏
2. Brunton, L., Hilal-Dandan, R., Knollman⬏
3. Monami, M., Lamanna, C., Desideri, C. M., Mannucci, E. (2012). DPP-4 inhibitors and lipids: systematic review and meta-analysis. Advances in therapy, 29(1), 14–25. https://doi.org/10.1007/s12325-011-0088-z.⬏
4. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. (2021). Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna. 7, 1-121.⬏
5. Gallwitz B. (2019). Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Frontiers in endocrinology, 10, 389. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00389.⬏
6. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
7. Tuszyński, K. (red.). (2021). Leki i karmienie piersią. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
8. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏