Insulina bazowa – Poradnik farmaceuty

Insulina to hormon wydzielany przez komórki β wysp trzustkowych Langerhansa. Dostępne na rynku preparaty insuliny dzielą się na:

• szybko działające (insulina aspart, insulina glulizynowa, insulina lispro),
• krótko działające (insulina ludzka),
• średnio działające (insulina ludzka izofanowa),
• długo działające analogi (insulina degludec, insulina detemir, insulina glargina).

Pojęcie insulina bazowa obejmuje^[1]:

• insulinę ludzką izofanową, inaczej NPH (ang. neutral protamin Hagedorn),
• długo działające analogi insuliny,
• ciągłe podawanie szybko działającej insuliny przez pompę insulinową.

Insulina to hormon peptydowy, którego głównym działaniem jest regulacja metabolizmu glukozy. Insulina ułatwia wychwyt glukozy w mięśniach i adipocytach, jednocześnie hamując uwalnianie glukozy z wątroby. Celem leczenia cukrzycy jest jak najwierniejsze odtworzenie fizjologicznego wydzielania insuliny. U osób zdrowych insulina jest wydzielana:

• w sposób ciągły do krążenia wrotnego, co zapewnia regulację podstawowej wątrobowej homeostazy glukozy w czasie postu i między posiłkami,
• w reakcji na poposiłkową hiperglikemię. Po posiłku gwałtownie wzrasta wydzielanie insuliny w ciągu 2–5 minut, a następnie powoli od 5. do 52. minuty. Stężenie insuliny powraca do wartości wyjściowych w ciągu 2–4 godzin.

Insulina bazowa to preparaty insuliny podawane raz lub dwa razy dziennie w celu uzyskania poziomów insuliny naśladujących podstawowe wydzielanie tego hormonu. Ma zapewnić u chorych na cukrzycę stałe, niskie stężenie insuliny we krwi między posiłkami przez odpowiednio długi czas, tak jak u osób zdrowych. Dawka bazowa insuliny zapobiega niekontrolowanej glukoneogenezie i ketogenezie.

Charakterystyka poszczególnych preparatów

Insulina izofanowa ludzka, inaczej NPH (Humulin N, Insulatard, Polhumin N, Insuman Basal) to insulina średnio długo działająca. Jest ona związana w postaci kryształów tetragonalnych z protaminą i cynkiem, zawieszonych w buforze fosforanowym^[2]. Jest to insulina identyczna z ludzką, wytwarzana za pomocą inżynierii genetycznej przez bakterie E. coli lub drożdże piekarskie Saccharomyces cerevisiae. Okres półtrwania insuliny w krwiobiegu wynosi kilka minut. Czas działania preparatu insuliny jest pochodną procesu wchłaniania, na który wpływa wiele czynników. NPH nie jest idealną insulina bazową, gdyż do zapewnienia 24-godzinnego okresu działania wymaga podania dwa razy dziennie, ma wyraźny szczyt działania, charakteryzuje się dużą zmiennością efektu hipoglikemizującego.

Insulina detemir (Levemir) to podstawowy długo działający analog insuliny. Jest otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA z wykorzystaniem drożdży piekarskich. Od insuliny ludzkiej różni się obecnością w pozycji B 29 14-węglowego łańcucha kwasu tłuszczowego i brakiem treoniny w pozycji B 30. W porównaniu z insuliną izofanową profil działania jest mniej zmienny i bardziej przewidywalny. Wydłużenie czasu działania jest osiągane przez powstawanie w miejscu podania silnych połączeń między cząsteczkami leku oraz wiązanie albumin przez łańcuch boczny kwasu tłuszczowego. Wchłanianie przebiega wolniej. Czas działania zależy od dawki i wynosi do 24 h. W przypadku dawek 0,2-0,4 jednostki/kg insulina detemir osiąga ponad 50% maksymalnego działania w czasie od 3-4 godzin do maksymalnie 14 godzin po wstrzyknięciu^[3].

Insulina glargine (100 j.m./ml: Abasaglar, Lantus, Semglee; 300 j.m./ml: Toujeo) jest analogiem insuliny ludzkiej o przedłużonym czasie działania, wytwarzanym metodą rekombinacji DNA z zastosowaniem szczepów E. coli lub komórek Pichia pastoris. W łańcuchach zamieniono kwas asparaginowy na glicynę w pozycji A21 i dodano dwie cząsteczki argininy w pozycjach B 31 i B 32, dzięki czemu uzyskano całkowitą rozpuszczalność w kwaśnym pH roztworu do wstrzykiwań (pH 4), a słabą w obojętnym pH. Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany, co prowadzi do powstania precypitatu. Z osadu uwalniane są w sposób ciągły małe ilości insuliny glargine, co zapewnia przedłużone działanie leku i utrzymanie jej stężenia w surowicy krwi na stałym poziomie, bez istotnych wahań. Początek działania insuliny glargine występuje później niż w przypadku ludzkiej insuliny izofanowej, po 1,5–2 godz., przebieg krzywej stężenia insuliny glargine we krwi jest równomierny, bez szczytów stężenia. Działanie utrzymuje się ok. 24 godz. Insulina glargine U300 pozwala na zmniejszeniem objętości wstrzyknięcia, a co za tym idzie zmniejszenie powierzchni precypitatu. W efekcie uwalnianie insuliny jest bardziej stabilne, a działanie dłuższe o kilka godzin. Poprawa profilu uwalniania daje możliwość w razie potrzeby zmiany czasu podawania leku do 3 godzin przed lub po ustalonej porze podawania produktu leczniczego^[4].

Insulina degludec (Tresiba) to długo działający analog insuliny ludzkiej, otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA z wykorzystaniem drożdży piekarskich Saccharomyces cerevisiae. Insulina deglutec różni się od insuliny ludzkiej brakiem treoniny w pozycji B 30 oraz obecnością w pozycji B 29 16-węglowego dikarboksylowego kwasu tłuszczowego, połączonego z lizyną poprzez kwas glutaminowy. Insulina deglutec po wstrzyknięciu tworzy rozpuszczalne multiheksamery, z których monomery insuliny są nieprzerwanie i powoli uwalniane do krwiobiegu. Czas działania leku po podaniu dawek leczniczych przekracza 42 godz. Produkt umożliwia elastyczne dawkowanie, jednak zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami^[5].

Jakie zastosowanie ma insulina bazowa?

Insulina jest stosowana jako terapia zastępcza w leczeniu cukrzycy. Uzupełnia niedobory stężeń endogennej insuliny i czasowo przywraca zdolność organizmu do prawidłowego wykorzystania węglowodanów, tłuszczów i białek. Insulinoterapia jest wskazana we wszystkich przypadkach cukrzycy typu 1., czyli w przypadku autoimmunologicznej destrukcji komórek β trzustki, co prowadzi zwykle do bezwzględnego niedoboru insuliny. Terapia insuliną w cukrzycy typu 1. u dorosłych zazwyczaj obejmuje podawanie insuliny bazowej, insuliny doposiłkowej i insuliny korygującej^[1].

Insulina jest również wskazana u pacjentów z cukrzycą typu 2., gdy redukcja masy ciała, prawidłowa dieta i (lub) doustne leki przeciwcukrzycowe nie pozwalają na utrzymanie zadowalającego stężenia glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. W cukrzycy typu 2. komórki β trzustki stopniowo tracą zdolność do prawidłowej sekrecji insuliny. Towarzyszy temu insulinooporność^[6]. W cukrzycy typu 2. podawanie insuliny bazowej jest podstawową formą insulinoterapii prostej w trzecim etapie leczenia. Pierwszy etap to rozpoczęcie terapii, drugi to intensyfikacja terapii lekami doustnymi lub agonistami receptora GLP-1. Trzeci etap to intensyfikacja insulinoterapii. Obejmuje przede wszystkim zastosowanie insuliny bazowej z kontynuacją metforminy oraz innych leków doustnych lub agonisty receptora GLP-1 w iniekcjach, zwłaszcza przy współistniejącej otyłości^[7].

Wskazania do rozpoczęcia insulinoterapii, niezależnie od wartości glikemii to^[7]:

• ciąża,
• cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym,
• cukrzyca z mukowiscydozą,
• uzasadnione życzenie pacjenta.

Jakie efekty daje insulina bazowa?

Przed odkryciem insuliny cukrzyca była chorobą, której nie dało się leczyć. Prowadziła w różnym czasie do zgonu. W cukrzycy typu 1. występuje całkowity niedobór insuliny. Podawanie insuliny jest niezbędne u wszystkich pacjentów chorych na cukrzycę typu 1. W cukrzycy typu 2., ze względu na postępujący charakter choroby, pacjenci leczeni doustnym lekiem przeciwcukrzycowym będą ostatecznie, w celu odpowiedniej kontroli glikemii, wymagać wielokrotnych dawek doustnych i (lub) wstrzykiwanych leków przeciwcukrzycowych z różnych grup i (lub) insuliny.

Podawanie insuliny umożliwia odpowiednią kontrolę glikemii. Korzyścią dla pacjenta jest unikanie efektów przewlekłej hiperglikemii, do których zalicza się uszkodzenie, zaburzenie czynności i niewydolność różnych narządów, zwłaszcza:

• oczu,
• nerek,
• nerwów,
• serca,
• naczyń krwionośnych.

Po jakim czasie pacjent odczuje efekt i po czym pozna, że insulina bazowa działa?

Podana insulina bazowa działa już po 0,5–2 godzinach. Pacjent nie odczuje normalizacji glikemii bezpośrednio, ale w efekcie insulinoterapii ustąpią objawy nieleczonej cukrzycy. Są to^[7]:

• nasilona diureza (wielomocz),
• wzmożone pragnienie,
• utrata masy ciała niewytłumaczona celowym odchudzaniem,
• osłabienie,
• wzmożona senność,
• zmiany ropne na skórze oraz stan zapalny narządów moczowo-płciowych.

Czym grozi odstawienie leczenia?

Przerwanie leczenia, szczególnie w cukrzycy insulinozależnej, może prowadzić do hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Są to stany potencjalnie śmiertelne. W dłuższej perspektywie przerwanie insulinoterapii w cukrzycy typu 1. prowadzi do szybkiego rozwoju negatywnych skutków choroby. Nie ma innego sposobu leczenia. W cukrzycy typu 2. terapia insuliną jest wprowadzana, gdy inne metody i leki nie przynoszą oczekiwanych skutków. Odstawienie leku w tym przypadku również spowoduje szybki rozwój uszkodzeń lub zaburzeń czynności i niewydolności wielu narządów. Przewlekła hiperglikemia spowodowana przerwaniem leczenia prowadzi do powikłań mikronaczyniowych. Związek ten potwierdzono m.in. w prospektywnym badaniu epidemiologicznym z udziałem ponad 2000 pacjentów^[8].

Jakie zalecenia dotyczące dawkowania trzeba przekazać?

Insulina bazowa, zależnie od typu preparatu, jest podawana raz lub dwa razy dziennie. Podawanie dwa razy może być wymagane dla insuliny izofanowej i detemir. Insulinę podaje się podskórnie w okolicę brzucha, udo, ramię, okolicę mięśnia naramiennego lub okolicę pośladkową. Farmakokinetyka podlega zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej. Podskórne wstrzyknięcie insuliny w udo powoduje wolniejsze i mniej zmienne wchłanianie niż w przypadku iniekcji w inne miejsca. Ma to większe znaczenie dla insulin izofanowej i detemir. Miejsca iniekcji należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru o kilka cm w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Tak, aby to samo miejsce nie było wykorzystywane częściej niż około raz w miesiącu. Insulina bazowa generalnie jest podawana niezależnie od posiłków.

Insulina izofanowa jest przeznaczona wyłącznie do podawania podskórnego. Nie wolno podawać jej dożylnie lub domięśniowo. Najczęstszym algorytmem jest jedno wstrzyknięcie na dobę w godzinach wieczornych. Przed podaniem preparat musi być wymieszany przez obracanie i odwracanie. Nie należy potrząsać, z uwagi na możliwość powstania piany utrudniającej odmierzanie ilości.

Insulina detemir jest długodziałającym analogiem insuliny podawanym tylko podskórnie. Nie wolno jej podawać dożylnie, bo może to spowodować ciężką hipoglikemię. Należy unikać podania domięśniowego. Wstrzyknięcie może być wykonane o dowolnej porze dnia, ale każdego dnia o tej samej porze.

Insulina glargine jest przeznaczona do stosowania raz na dobę o dowolnej, ale zawsze o tej samej porze. Nie należy jej podawać dożylnie, gdyż przedłużone działanie produktu zależy od podania go do tkanki podskórnej. Podanie dożylne może spowodować ciężką hipoglikemię. Insulina glargine 100 j/ml i 300 j/ml nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. Insuliny glargine 300 j/ml trzeba podać więcej o ok. 10 do 18%.

Insulina degludec jest przeznaczona do podskórnego podawania raz na dobę o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Nie można jej podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Nie można podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na wchłanianie.

Długodziałające analogi insuliny, zapewniające stałe bazowe stężenie insuliny przez cały dzień, mogą być podawane w tej samej dawce o tej samej godzinie, nawet przy zmianie stref czasowych.

Jak długo pacjent może stosować ten lek?

Podawanie insuliny jest terapią zastępującą insulinę endogenną. Jest to terapia ciągła.

Kto nie powinien stosować insulina bazowę?

Przeciwwskazaniem do podania insuliny jest tylko hipoglikemia oraz nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą.

Jakie insulina bazowa ma przewagi nad innymi lekami?

Poszczególne preparaty insuliny bazowej różnią się częstotliwością podawania, wstrzykiwaczami oraz ceną. Długo działające analogi są wygodniejsze w stosowaniu. Pozwalają na większą elastyczność w zakresie pory wstrzyknięcia. Mogą być podawane o dowolnej porze dnia, a czas podania kolejnej dawki może być nieznacznie przesunięty. W przypadku insuliny degludec, kiedy podanie leku o tej samej porze nie jest możliwe, produkt umożliwia elastyczne dawkowanie. Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami^[5].

Alternatywą dla podawania insuliny bazowej jest zastosowanie Osobistej Pompy Insulinowej. Pompa zapewnieni zarówno podstawowy poziom insuliny, jak i dawki okołoposiłkowe. W pompie insulinowej podawane są wyłącznie insuliny szybkodziałające.

Jakie działania niepożądane ma insulina bazowa i jak je zminimalizować?

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem insuliny jest hipoglikemia. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności, a w skrajnych przypadkach do śmierci. Przyczyną hipoglikemii jest podanie zbyt dużej dawki insuliny lub zmniejszenie zapotrzebowania na nią. Przykładem może być pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek. Poinformuj pacjenta jakie są objawy hipoglikemii:

• wzmożona potliwość,
• drżenie kończyn,
• zmiany nastroju,
• problemy z koncentracją,
• splątanie,
• problemy z mówieniem,
• brak orientacji.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.

W przypadku zbyt małej dawki insuliny może wystąpić hiperglikemia. Jej przyczyny to podanie zbyt małej dawki, pominięcie dawki, wielokrotne przyjęcie mniejszych dawek insuliny niż wynosi zapotrzebowanie, infekcja lub gorączka, spożycie zbyt dużego posiłku, mniejszy niż zwykle wysiłek fizyczny. Pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni, są to:

• wzmożone pragnienie,
• częstsze oddawanie moczu,
• nudności,
• wymioty,
• senność,
• zaczerwieniona sucha skóra,
• suchość w ustach,
• utrata apetytu,
• zapach acetonu w wydychanym powietrzu.

Podstawą zapobiegania hipo- i hiperglikemii jest edukacja pacjenta na temat choroby. Najważniejsza jest umiejętność rozpoznawania objawów i rozróżnianie obu stanów.

Przy długim wysiłku wytrzymałościowym konieczna jest redukcja insuliny bazowej. Należy uwzględnić rodzaj wysiłku fizycznego oraz rodzaj stosowanego preparatu insuliny bazowej.

Inne działania niepożądane to lipodystrofia i amyloidoza skórna, które mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia. Powodują one miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec może ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru. Zdarza się, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii.

Należy zwrócić uwagę, aby stosując insuliny podskórnie nie wprowadzić igły do naczynia krwionośnego. Po wstrzyknięciu insuliny nie należy masować miejsca iniekcji.

W jakie interakcje z innymi lekami wchodzi insulina bazowa i co o nich powiedzieć pacjentowi?

Zapotrzebowanie na insulinę może wzrosnąć pod wpływem substancji hiperglikemizujących, są to:

• glikokortykosteroidy,
• hormony tarczycy,
• hormon wzrostu,
• danazol,
• β2-sympatykomimetyki,
• tiazydy.

Zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszyć pod wpływem substancji hipoglikemizujących, takich jak:

• doustne leki hipoglikemizujące,
• salicylany,
• niektóre leki przeciwdepresyjne (inhibitory monoaminooksydazy),
• niektóre inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopril, enalapril),
• antagonisty receptora angiotensyny II,
• nieselektywne leki β-adrenolityczne,
• alkohol.

Jakie środki ostrożności zalecić?

Terapia insuliną jest bezpieczna, jeśli nie występują incydenty hipoglikemii.

Jakie produkty komplementarne można polecić realizując receptę, na której jest insulina bazowa?

Igłę po wstrzyknięciu należy wyrzucić. Do każdego wstrzyknięcia należy używać nowej igły. Dlatego też należy proponować pacjentom zakup igieł i zalecać ich wymienianie.

Konsultacja farmaceutyczna a leki na receptę. Zapisz się na webinar Apteczne Wyzwania

Nie wiesz, co przekazać pacjentowi wydając mu leki dostępne na receptę? Zapisz się na webinar Konsultacja farmaceutyczna a leki na receptę i zdobądź praktyczne informacje dotyczące leków przeciwcukrzycowych, hormonalnych, dermatologicznych czy leków stosowanych w chorobach kości.

Piśmiennictwo

1. Nuha A. ElSayed, Grazia Aleppo, Vanita R. Aroda, Raveendhara R. Bannuru, Florence M. Brown, Dennis Bruemmer, Billy S. Collins, Marisa E. Hilliard, Diana Isaacs, Eric L. Johnson, Scott Kahan, Kamlesh Khunti, Jose Leon, Sarah K. Lyons, Mary Lou Perry, Priya Prahalad, Richard E. Pratley, Jane Jeffrie Seley, Robert C. Stanton, Robert A. Gabbay; on behalf of the American Diabetes Association, 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes — 2023. Diabetes Care, 2023; 46 (1) (Supplement_1): S140–S157. https://diabetesjournals.org/care/article-pdf/46/Supplement_1/S140/693669/dc23s009.pdf⬏⬏
2. BIOTON S.A. (2009) ChPL Gensulin N. Rejestr Produktów Leczniczych.⬏
3. Novo Nordisk. (2021). ChPL Levemir. www.ema.europa.eu⬏
4. Sanofi-Aventis. (2023). ChPL Toujeo. www.ema.europa.eu⬏
5. Novo Nordisk. (2022). ChPL Tresiba. www.ema.europa.eu⬏⬏
6. ASHP. (2023). Insulin General Statement. AHFS Drug Information. https://www.ahfscdi.com/drugs/382933⬏
7. PTD (Polskie Towarzystwo Diabetologiczne) Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u osób z cukrzycą 2023. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Curr. Top Diabetes, 2023; 3: 1–140⬏⬏⬏
8. Klein, R., Klein, B. E., & Moss, S. E. (1996). Relation of glycemic control to diabetic microvascular complications in diabetes mellitus. Annals of internal medicine, 124(1 Pt 2), 90–96. https://doi.org/10.7326/0003-4819-124-1_part_2-199601011-00003⬏