Leki psychostymulujące – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Leki psychostymulujące stanowią heterogenną grupę substancji, których wspólną cechą jest działanie pobudzające ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co w efekcie może skutkować poprawą zdolności poznawczych. Do tej grupy leków zaliczamy leki stosowane w łagodzeniu objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention deficit hyperactivity disorder – ADHD), leki stosowane w łagodzeniu objawów narkolepsji oraz leki nootropowe poprawiające funkcje poznawcze, stosowane w łagodzeniu objawów otępienia o różnej etiologii.

Jak działają leki psychostymulujące?

Leki psychostymulujące w zależności od wskazania mogą działać stymulująco na OUN, redukować zmęczenie, poprawiać funkcje poznawcze, ale też redukować nadmierną aktywność psychoruchową i zachowania impulsywne w leczeniu zespołu ADHD.

Mechanizm działania leki psychostymulujące

Ze względu na heterogenność tej grupy leków mechanizm działania na neuroprzekaźnictwo w OUN różni się pomiędzy lekami.

Cytykolina. CDP-cholina (cytykolina) jest solą sodową cytydylo-5’-difosfocholiny. CDP-cholina dostarcza zarówno cholinę, jak i cytydynę, które w OUN służą jako substraty do syntezy fosfatydylocholiny, głównego składnika błony neuronalnej. Egzogenna cholina bierze udział w szlaku syntezy endogennej acetylocholiny, przez co dodatkowo, pośrednio wzmacnia przekaźnictwo noradrenergiczne i dopaminergiczne ^[1].

Kofeina. Kofeina jest metyloksantyną, której działanie najprawdopodobniej polega na antagonizmie receptorów adenozynowych. Mechanizm działania kofeiny jest zależny od jej stężenia. Po spożyciu 1 filiżanki kawy (ok. 80 mg kofeiny) kofeina blokuje receptory adenozynowe A2A i A1, których funkcją jest presynaptyczne hamowanie neuroprzekaźników. Przez antagonizm tych receptorów kofeina zwiększa metabolizm energetyczny w mózgu, jednocześnie zmniejsza przepływ krwi, wywołując względną hipoperfuzję ^[2].

Modafinil. Dokładny mechanizm komórkowy działania modafinilu nie jest poznany, ale wiadomo, że jest złożony i zależny od dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że lek hamuje uwalnianie kwasu gamma-aminomasłowego (hamującego neuroprzekaźnika) i zwiększa uwalnianie glutaminianu (pobudzającego neuroprzekaźnika), w wielu obszarach mózgu. Modafinil nie wydaje się być pośrednio lub bezpośrednio działającym agonistą receptorów dopaminowych ani działać jako środek sympatykomimetyczny. Haloperidol, antagonista receptorów dopaminowych, hamuje pobudzającą działanie amfetaminy, ale nie pobudzającą aktywność modafinilu ^[3].

Metylofenidat. Metylofenidat blokuje wychwyt zwrotny dwóch neuroprzekaźników: noradrenaliny i dopaminy, przez neurony presynaptyczne. Przez hamowanie transporterów tych neuroprzekaźników, zwiększa ich stężenie w szczelinie synaptycznej. Ogólnie rzecz biorąc, tworzy to klasyczny efekt stymulujący w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), głównie w korze przedczołowej ^[4].

Lisdeksamfetamina. Lisdeksamfetamina jest prolekiem, który po wchłonięciu z przewodu pokarmowego hydrolizuje do deksamfetaminy, która odpowiada za działanie farmakologiczne. Deksamfetamina to enancjomer amfetaminy, aminy sympatykomimetycznej o działaniu pobudzającym OUN. Amfetamina zwiększa poziom dopaminy i noradrenaliny w przestrzeni synaptycznej przez promowanie uwalniania katecholamin z presynaptycznych zakończeń nerwowych. Podobnie jak metylofenidat blokuje również wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy do neuronu presynaptycznego przez hamowanie kompetencyjne. Jej działanie farmakologiczne jest zależne od dawki, w dawkach stosowanych w leczeniu objawów ADHD działa głównie w korze przedczołowej i nie powinna wpływać na wzrost przekaźnictwa alfa-adrenergicznego i beta-adrenergicznego na obwodzie ^[3].

Piracetam. Piracetam, pod względem strukturalnym jest pochodną hamującego neuroprzekaźnika kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jednak jego aktywność farmakologiczna nie jest związana z aktywnością farmakologiczną w układzie GABA-ergicznym. W badaniach in vivo na zwierzętach udowodniono, że jego działanie prokognitywne jest bardziej wyraźne u zwierząt starych niż młodych. To sugeruje, że jego mechanizm działania jest związany z łagodzeniem zmian neurologicznych w „starzejącym” się mózgu i prawdopodobnie opiera się o przynajmniej częściowe przywrócenie płynności błony komórkowej. Wraz z wiekiem lub przez działanie czynników patologicznych (niedotlenienie na skutek udaru, nadużywanie etanolu) zwiększa się stężenie nasyconych kwasów tłuszczowych w błonie komórkowej neuronów, co może prowadzić do jej „usztywnienia”, i w związku z tym osłabiać przekaźnictwo neuronalne. Na poziomie komórkowym piracetam wiąże się z grupą polarną fosfolipidów błony komórkowej, co powoduje jej upłynnienie. Najprawdopodobniej ten mechanizm jest również odpowiedzialny za poprawę właściwości reologicznych krwi, co pośrednio przyczynia się do lepszego odżywienia tkanki mózgowej. Piracetam prawdopodobnie ma też istotny wpływ na neuroprzekaźnictwo cholinergiczne, serotoninergiczne, noradrenergiczne i glutaminianergiczne. Modulacja tych systemów neuroprzekaźnikowych nie wynika z jego bezpośredniego agonizmu lub antagonizmu, zamiast tego piracetam wydaje się zwiększać liczbę receptorów postsynaptycznych i (lub) przywracać funkcję tych receptorów ^[5].

Winpocetyna. Winpocetyna jest syntetyczną pochodną alkaloidu występującego naturalnie w barwinku pospolitym (Vinca minor). Na jej działanie farmakologiczne składa się wiele mechanizmów: selektywne wzmocnienie krążenia mózgowego i wykorzystania tlenu bez znaczącej zmiany parametrów krążenia ogólnoustrojowego, zwiększenie tolerancji mózgu na niedotlenienie i niedokrwienie, hamujący wpływ na enzym fosfodiesterazy typu I, poprawę właściwości reologicznych krwi i zahamowanie agregacji trombocytów. Wykazano, że winpocetyna jest selektywnym inhibitorem cGMP-PDE zależnego od Ca2+-kalmoduliny. Zakłada się, że hamowanie tego enzymu zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy GMP w mięśniach gładkich naczyń, prowadząc do zmniejszenia oporu naczyń mózgowych i zwiększenia przepływu mózgowego ^[6].

Działanie w różnych wskazaniach

Działania modafinilu w redukcji wzmożonej senności w ciągu dnia najprawdopodobniej jest ściśle związane z jego działaniem farmakologicznym w OUN – hamowaniem uwalniania kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i zwiększeniem uwalniania glutaminianu – neurprzekaźnika pobudzającego ^[3].

Działanie farmakologiczne metylofenidatu i pochodnych amfetaminy (lisdeksamfetaminy) w łagodzeniu objawów ADHD jest związane z neurotransmisją noradrenergiczną i dopaminergiczną w korze przedczołowej. Prawidłowe neurprzekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne w tym obszarze mózgu jest odpowiedzialne za utrzymanie uwagi, redukcję stresu i poprawę pamięci. Stosowane w leczeniu objawów ADHD dawki metylofenidatu i pochodnych amfetaminy mają swoje oddziaływanie głównie w tym obszarze mózgu, wyrównują poziom przekaźnictwa do podobnego, co u ludzi zdrowych. Stosowanie dawek terapeutycznych lisdeksamfetaminy i metylofenidatu nie powinno wpływać na transmisję dopaminergiczną w prążkowiu, której nadmierna aktywność jest najprawdopodobniej odpowiedzialna za efekt uzależnienia. Dlatego stosowanie leków z grupy psychostymulantów w łagodzeniu objawów ADHD nie jest związane z efektem euforycznym (w rzeczywistości dysforia jest bardziej prawdopodobnym efektem ubocznym), a częstość nadużywania narkotyków jest faktycznie zmniejszona u prawidłowo leczonych pacjentów z ADHD ^[4].

Działanie piracetamu w łagodzeniu demencji można tłumaczyć jego działaniem upłynniającym błony komórkowe neuronów, wzmacnianiem neuroprzekaźnictwa i usprawnieniem krążenia naczyniowego w OUN. Pomimo powszechnego stosowania piracetamu w tym wskazaniu, jego skuteczność nie została potwierdzona przez autorów przeglądu systematycznego Cochrane z 2001 roku. Większość dowodów z badań nad skutecznością piracetamu w poprawie funkcji kognitywnych opiera się na subiektywnych odczuciach uczestników badań biorących udział w przeglądzie, a nie została udowodniona w sposób kliniczny ^[7]. Pomimo braku dowodów z dużych, wiarygodnych badań klinicznych na skuteczność piracetamu w jego wskazaniach rejestracyjnych, jest on lekiem dobrze tolerowanym i bezpiecznym do stosowania w dużych dawkach, co jest szczególnie istotne u pacjentów starszych z wielochorobowością i u dzieci.

Działanie nootropowe winpocetyny jest bezpośrednio związane z efektem farmakologicznym poprawiającym krążenie ośrodkowe, co pośrednio wpływa na lepsze odżywienie i natlenowanie tkanki mózgowej. Udowodniono, że winpocetyna wpływa również na poprawę mikrokrążenia ocznego i perfuzję siatkówki, przez co może być skuteczna w zapobieganiu i łagodzeniu skutków retinopatii o podłożu naczyniowym ^[6].

Leki psychostymulujące dostępne w obrocie

Wszystkie leki o działaniu psychostymulującym wynikającym z ChPL dostępne są w Polsce na receptę. W obrocie aptecznym bez recepty dostępne są suplementy diety zawierające cytykolinę (Citogla Vis, Axobrex) i kofeinę (w: Sesja, Bicaps Energy), które według opisu producenta mogą działać psychostymulująco.

Przykłady preparatów dostępnych bez recepty o deklarowanym działaniu stymulującym

Wśród składników suplementów diety dostępnych w Polsce o deklarowanym przez producenta działaniu psychostymulującym wyróżniamy między innymi składniki takie jak:

• cytykolina (Citogla Vis, Axobrex),
• kofeina (w: Sesja, Bicaps Energy).

Leki na receptę (Rp)

Wśród leków dostępnych na receptę o działaniu psychostymulującym wyróżniamy takie leki jak:

• modafinil (Actimodan tabletki),
• metylofenidat (Concerta tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Medikinet tabletki, Medikinet CR kapsułki twarde o zmodyfikowanym uwalnianiu),
• lisdeksamfetamina (Elvanse kapsułki twarde o natychmiastowym uwalnianiu),
• piracetam (Memopropil, Biotropil, Lucetam tabletki powlekane, Nootropil zawiesina doustna, Memotropil roztwór do wstrzykiwań),
• winpocetyna (Vicebrol, Cavinton tabletki),
• cytykolina (Proaxon płyn).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu Medikinet można przyjmować raz dziennie lub w dwóch dawkach podzielonych z posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku ^[8].

Medikinet CR ma postać kapsułki twardej zawierającej w swoim wnętrzu peletki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu w stosunku 1:1, dzięki temu proces uwalniania jest rozdzielony na dwie fazy: początkową, wynikającą z działania peletek o natychmiastowym uwalnianiu, i opóźnioną, mającą swój początek działania po 3–4 godz. od zażycia leku. Peletki można wysypać z zewnętrznej otoczki i zawiesić w płynie lub pokarmie. Lek Medikinet CR należy przyjmować z posiłkiem lub bezpośrednio po nim ^[8].

Concerta ma postać tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Modyfikacja tej postaci leku polega na uwalnianiu substancji czynnej 3 części tabletki: natychmiastowe uwalnianie z zewnętrznej warstwy tabletki, a następnie stopniowe uwalnianie z dwóch wewnętrznych warstw tabletki. Otoczka tabletki może być wydalona w całości. Ze względu na konstrukcję tabletki leku Concerta nie należy dzielić ani kruszyć, może być przyjmowana niezależnie od posiłku ^[9].

Zestawienie informacji na temat poszczególnych preparatów dostępnych w Polsce zawierających metylofenidat przedstawiono w Tabeli 37 ^[10].

Tabela 37. Leki zawierające metylofenidat dostępne w obrocie w Polsce

Według ChPL leku Elvanse lisdeksamfetaminę można przyjmować niezależnie od posiłku, rano w celu uniknięcia problemów z zasypianiem. Lek można wysypać z kapsułki twardej i zawiesić w płynie. Lisdeksamfetamina jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, dlatego ewentualny osad pozostały na naczyniu pochodzi od substancji pomocniczych ^[11].

Leki zawierające w swoim składzie metylofenidat mogą być wydawane tylko na receptę o wzorze Rpw, wypisaną zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi ekspedycji leków tej kategorii.

Leki zawierające w swoim składzie modafinil i lisdeksamfetaminę są zarejestrowane w kategorii dostępności Rpz (wydawane z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania) i mogą być wydawane na podstawie zwykłego druku recepty.

Wskazania leków psychostymulujących

Wskazania do stosowania leków zawierających modafinil według ChPL to leczenie nadmiernej senności związanej z narkolepsją z katapleksją (niekontrolowaną utratą napięcia mięśni w ciągu dnia) lub bez katapleksji. Nadmierna senność zdefiniowana jest jako trudność w utrzymaniu stanu czuwania i zwiększone ryzyko zaśnięcia w nieodpowiednich sytuacjach (Afofarm, b.d.).

Wskazaniem do stosowania leków zawierających metylofenidat według ChPL leku Concerta jest leczenie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dzieci w wieku 6 lat i starszych, jako część kompleksowego programu w przypadkach, kiedy inne sposoby postępowania terapeutycznego nie są wystarczająco skuteczne ^[9].

Wskazaniem do stosowania lisdeksamfetaminy według ChPL leku Elvanse jest leczenie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dzieci w wieku 6 lat i starszych, jako część kompleksowego programu w przypadkach, kiedy inne sposoby postępowania terapeutycznego nie są wystarczająco skuteczne ^[11].

Wskazania do stosowania leków zawierających piracetam według ChPL leku Nootropil to (UCB, b.d.):

• leczenie zaburzeń procesów poznawczych w zespołach otępiennych, z wyłączeniem choroby Alzheimera,
• leczenie mioklonii (występujące niespodziewanie gwałtowne, szarpiące i krótkotrwałe skurcze mięśni) pochodzenia korowego u osób dorosłych,
• leczenie zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego u osób dorosłych,
• leczenie zaburzeń dyslektycznych u dzieci, jednocześnie z terapią logopedyczną.

Wskazania do stosowania leków zawierających winpocetynę według ChPL leku Cavinton to (Gedeon Richter, b.d.):

• łagodzenie objawów przewlekłych zaburzeń krążenia mózgowego, występujących w następstwie udaru (niedomogi pamięci, obniżenie sprawności intelektualnej, niezborność ruchów),
• łagodzeniu objawów psychicznych i neurologicznych związanych z zaburzeniami krążenia mózgowego w przebiegu miażdżycy tętnic mózgowych, w tym otępienia naczyniopochodnego,
• leczenie wspomagające zaburzenia wzroku o podłożu naczyniowym,
• leczenie wspomagające zaburzenia słuchu pochodzenia naczyniowego.

Wskazaniami do stosowania cytykoliny według ChPL leku Proaxon to (Biofarm, b.d.):

• leczenie zaburzeń neurologicznych i poznawczych spowodowanych incydentem mózgowo-naczyniowym (np. udarem),
• leczenie zaburzeń neurologicznych i poznawczych spowodowanych urazami czaszki.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Ze względu na heterogenność grupy leków psychostymulujących, ich wskazania rejestracyjne różnią się od siebie, co opisano wyżej.

Zastosowanie off-label leków z lekami psychostymulującymi

Leki o działaniu psychostymulującym mogą być skuteczne w leczeniu także innych chorób i zaburzeń.

W Polsce wskazaniem rejestracyjnym leków zawierających modafinil jest nadmierna senność w ciągu dnia związana z narkolepsją, w USA leki zawierające modafinil są zarejestrowane również w takich wskazaniach jak:

• Zaburzenia snu związane z pracą zmianową. Modafinil może być skuteczny w leczeniu zaburzeń snu związanych z pracą zmianową. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją z udziałem 209 pacjentów wykazano, że przyjmowanie 200 mg modafinilu przed rozpoczęciem nocnej zmiany zmniejszyło skrajną senność, którą obserwowano u pacjentów z zaburzeniami snu związanymi z pracą zmianową, i spowodowało niewielką, ale znaczącą poprawę wydajności w pracy w porównaniu z placebo. Modafinil nie wpływał też negatywnie na sen w ciągu dnia w porównaniu z placebo (Czeisler i in., 2005).
• Łagodzenie objawów nadmiernej senności w ciągu dnia związanej z obturacyjnym bezdechem podczas snu. Skuteczność modafinilu w zmniejszaniu nadmiernej senności w ciągu dnia u pacjentów cierpiących na obturacyjny bezdech senny została udowodniona w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Należy pamiętać, że modafinil w tym wskazaniu jest rekomendowany jako leczenie wspomagające do stosowania pompy utrzymującej CPAP (Continuous Positive Airway Pressure – stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) (AHFS, 2021).

Off-label metylofenidat może być zastosowany w leczeniu takich chorób i dolegliwości jak:

• Poprawa jakości życia u pacjentów onkologicznych leczonych paliatywnie. Stosowanie dużych dawek opioidów, leków przeciwwymiotnych i benzodiazepin może być przyczyną nadmiernej sedacji pacjentów leczonych paliatywnie. Postępowaniem alternatywnym do zmniejszenia dawki lub zmiany leków przeciwbólowych jest dodanie leków psychostymulujących, takich jak metylofenidat w dawce 5–10 mg 1–2 razy na dobę. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją z udziałem 32 pacjentów z zaawansowanym rakiem leczonych przewlekle opioidami zastosowano metylofenidat w dawce 10 mg rano i 5 mg w południe. W grupie stosującej metylofenidat zaobserwowano znaczny spadek senności w ciągu dnia i zwiększoną aktywność w ciągu trzech dni od zastosowania leczenia dodatkowego metylofenidatem w porównaniu z placebo (Bruera i in., 1987).
• Nadmierna senność w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji. Metylofenidat może mieć swoje zastosowanie w przebiegu narkolepsji ze względu na działanie psychostymulujące. W USA jest to jedno ze wskazań rejestracyjnych leków zawierających metylofenidat. Jednak nie znaleźliśmy badania klinicznego potwierdzającego skuteczność stosowania metylofenidatu w tym wskazaniu.
• Łagodzenie objawów choroby Parkinsona. Ze względu na działanie dopaminergiczne metylofenidatu, może być on zastosowany jako leczenie wspomagające w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona. W badaniu opublikowanym w 2004 roku z udziałem 17 pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą Parkinsona zbadano skutki jednorazowej dawki doustnej 0,4 mg na kg mc. w monoterapii lub w skojarzeniu z lewodopą. Połączenie 2 leków doprowadziło do znacznej poprawy szybkości chodu i zmniejszyło drżenie. Nie zaobserwowano obiektywnej poprawy parkinsonizmu u pacjentów, którzy otrzymywali metylofenidat bez lewodopy. Autorzy doszli do wniosku, że metylofenidat może być stosowany jako leczenie wspomagające do leczenia lewodopą (Nutt i in., 2004). Kolejne podwójnie zaślepione badanie kliniczne przeprowadzone w tym samym ośrodku, nie potwierdziło wniosków z poprzedniej obserwacji. Badacze nie zaobserwowali statystycznie istotnych różnic w nasileniu objawów choroby Parkinsona pomiędzy grupą badaną, przyjmującą lewodopę i metylofenidat, a grupą kontrolną przyjmującą lewodopę i placebo (Nutt i in., 2007).
• W łagodzeniu objawów autyzmu. Według przeglądu systematycznego Cochrane analizującego wyniki 4 badań klinicznych z udziałem 113 dzieci w wieku od 5. do 13. rż. cierpiących z powodu spektrum zaburzeń autystycznych (autism spectrum disorder, ASD) wykazano, że krótkotrwałe stosowanie metylofenidatu może przynieść korzyści w postaci złagodzenia objawów nadpobudliwości i nieuwagi z ASD (Sturman i in., 2017).

Off-label piracetam może być zastosowany w leczeniu takich chorób i dolegliwości jak:

• Anemia sierpowata. Informacja o korzystnym wpływie piracetamu na błonę komórkową erytrocytów w przebiegu anemii sierpowatej jest umieszczona w ChPL leków zawierających piracetam, pomimo że nie jest to ich wskazanie rejestracyjne. U chorych na niedokrwistość sierpowato-krwinkową piracetam wpływa korzystnie na zdolność błony komórkowej erytrocytów do odkształcania się (elastyczność), zmniejsza lepkość krwi i zapobiega zlepianiu się krwinek czerwonych. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z udziałem 101 dzieci w wieku od 3 do 12 lat ze zdiagnozowaną anemią sierpowatą wykazano, że podawanie piracetamu w dawce dobowej 300 mg/kg mc. podczas zaostrzeń choroby i 160 mg/kg mc. w profilaktyce znacząco obniżyło w porównaniu ze stanem wyjściowym liczbę hospitalizacji i liczbę przetoczeń krwi (El-Hazmi, 1998).
• Zapobieganie niedotlenieniu okołoporodowemu. Według przeglądu systematycznego Cochrane brakuje dowodów na skuteczność stosowania piracetamu w tym wskazaniu, jednak w podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 96 kobiet dowiedziono, że stosowanie piracetamu podczas akcji porodowej wiązało się z mniejszą potrzebą cięcia cesarskiego. W badaniu nie wykazano statystycznie istotnych różnic między grupą piracetamu i placebo w zakresie niedotlenienia okołoporodowego noworodków lub punktacji w skali Apgar (Hofmeyr i in., 2002).

Off-label cytykolina może być zastosowana w leczeniu takich chorób i dolegliwości jak:

• Jaskra. Badanie kliniczne z randomizacją z udziałem 41 pacjentów wykazało, że stosowanie cytykoliny w dawce dobowej 500 mg (według schematu: 4 miesiące stosowania cytokoliny i 2 miesiące przerwy) przez 2 lata spowolniło progresję jaskry. Wiarygodność tego ustalenia jest ograniczona ze względu na brak grupy kontrolnej (Ottobelli i in., 2013).
• Pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją z udziałem 95 pacjentów dowiedziono, że stosowanie dużych dobowych dawek cytykoliny (1000–2000 mg) wiązało się z poprawą pamięci werbalnej, co może być pomocne w leczeniu chorób otępiennych związanych z wiekiem (Spiers i in., 1996).

Leki psychostymulujące a ciąża

Według ChPL leku Actimodan nie jest znany profil bezpieczeństwa stosowania modafinilu w ciąży (Aflofarm, b.d.). Według klasyfikacji Briggsa dane pochodzące z badań na zwierzętach sugerują umiarkowane ryzyko. Nie wiadomo, czy modafinil przenika przez łożysko, jego właściwości farmakodynamiczne (długi okres półtrwania i umiarkowany stopień wiazania z białakami osocza) sugerują, że jest to prawdopodobne ^[12].

Według ChPL leku Concerta metylofenidat nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży, chyba że z oceny klinicznej wynika, że przerwanie terapii stanowiłoby większe zagrożenie dla jej przebiegu ^[9]. Według klasyfikacji Briggsa dane pochodzące z badań na zwierzętach sugerują umiarkowane ryzyko, a dane z badań u ludzi są ograniczone ^[12]. W dużym kohortowym badaniu, w którym analizowano dane z amerykańskiego i północnoeuropejskiego rejestru urodzeń wykazano, że stosowanie metylofenidatu w ciąży może powodować niewielki wzrost ryzyka wad rozwojowych serca ^[13].

Według ChPL leku Elvanse lisdeksamfetamina może być stosowana podczas ciąży wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu ^[11]. Według klasyfikacji Briggsa dane z badań przeprowadzonych na ludziach i zwierzętach sugerują ryzyko stosowania pochodnych amfetaminy podczas ciąży. Większość zdarzeń niepożądanych w przebiegu ciąży i podczas porodu była związana z użytkowaniem amfetaminy w celach rekreacyjnych, a nie w celach medycznych, co wiązało się z zażywaniem znacznie większych dawek niż te stosowane w leczeniu objawów ADHD ^[12]. W dużym kohortowym badaniu, w którym analizowano dane z amerykańskiego i północnoeuropejskiego rejestru urodzeń wykazano, że stosowanie pochodnych amfetaminy w celach farmakologicznych w ciąży nie powodowało wzrostu ryzyka wad rozwojowych ^[13].

Według ChPL leku Nootropil brakuje wystarczających danych z wiarygodnych badań klinicznych dotyczących stosowania piracetamu u kobiet w okresie ciąży, ale wiadomo, że piracetam przenika przez łożysko gdzie może osiągać nawet 90% stężenia osiąganego we krwi matki. Ze względu na to, że nie są znane skutki oddziaływania piracetamu na płód i przebieg ciąży, nie powinien być on stosowany przez ciężarne (UCB Pharma SA, b.d.).

Według ChPL leku Cavinton winpocetyna jest przeciwwskazana do stosowania u ciężarnych. W badaniach na zwierzętach duże dawki winpocetyny powodowały zwiększone ryzyko wad rozwojowych, krwawienie łożyskowe i spontaniczne poronienia, prawdopodobnie było to związane ze zwiększonym przepływem krwi przez łożysko (Gedeon Richter, b.d.). Ze względu na dużą popularność suplementów diety zawierających winpocetynę w USA, w 2019 roku FDA wydała oświadczenie, w którym ostrzegała przed stosowaniem winpocetyny przez ciężarne i kobiety w wieku rozrodczym, co argumentowała niepokojącymi danymi z badań toksykologicznych na zwierzętach ^[14].

Według ChPL leku Proaxon profil bezpieczeństwa stosowania cytykoliny podczas ciąży nie jest określony, dlatego cytykolina może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie zdecydowanej konieczności, tzn. gdy spodziewane korzyści terapeutyczne dla matki przewyższają ryzyko dla płodu (Biofarm, b.d.).

Według przeglądu systematycznego Cochrane dane dotyczące spożywania kofeiny podczas ciąży są sprzeczne lub niewystarczające do oceny ryzyka. Wiadomo, że podczas ciąży następuje spowolnienie usuwania kofeiny z krwi matki. Niektórzy autorzy badań obserwacyjnych doszli do wniosku, że spożycie kofeiny jest szkodliwe dla płodu, powodując zahamowanie wzrostu, zmniejszenie masy urodzeniowej i może zwiększać ryzyko porodu przedwczesnego lub urodzenia martwego dziecka. Noworodek może również mieć objawy odstawienia, jeśli matka spożywa duże ilości kofeiny (więcej niż osiem filiżanek kawy dziennie). W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym opublikowanym w 2007 roku kobiety poniżej 20 tyg. ciąży zostały losowo przydzielone do picia kawy rozpuszczalnej zawierającej kofeinę (568 kobiet) lub kawy rozpuszczalnej bez kofeiny (629 kobiet). Picie trzech filiżanek kawy dziennie (ok. 300 mg kofeiny) we wczesnej ciąży nie miało wpływu na masę urodzeniową, poród przedwczesny ani ograniczenie wzrostu noworodków ^[15].

Leki psychostymulujące a karmienie piersią

Według ChPL leku Actimodan modafinil nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż wiadomo, że modafinil przenika do mleka kobiecego. W klasyfikacji dra Hale’a modafinil znalazł się w kategorii L3 – prawdopodobnie bezpieczny. Z kolei R – enancjomer modafinilu (armodafinil), został zakwalifikowany do kategorii L4 – potencjalnie niebezpieczny ^[16]. W klasyfikacji Briggsa został określony jako potencjalnie toksyczny ^[12]. W literaturze nie opisano przypadku wystąpienia objawów zatrucia modafinilem u dziecka karmionego piersią, którego matka przyjmowała modafinil ^[17].

Według ChPL leku Concerta metylofenidat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią ^[9]. Wiadomo, że metylofenidat przenika do mleka matki. W klasyfikacji Briggsa został on uznany za potencjalnie toksyczny ^[12]. W klasyfikacji dra Hale’a znalazł się w kategorii L2 – prawdopodobnie kompatybilny. Opisane w literaturze przypadki stosowania metylofenidatu podczas karmienia piersią nie wiązały się z rozwinięciem toksyczności u dziecka karmionego piersią ^[16].

Według ChPL leku Elvanse lisdeksamfetamina nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Wiadomo, że amfetamina przenika do mleka matki ^[11]. W klasyfikacji dra Hale’a stosowanie terapeutycznych dawek lisdeksamfetaminy i pochodnych amfetaminy zostało uznane za prawdopodobnie kompatybilne z karmieniem piersią L-3. Opisane w literaturze przypadki rozwinięcia u dziecka karmionego piersią objawów toksycznych dotyczą nadużywania amfetaminy i pochodnych przez matkę karmiącą ^[16].

Według ChPL leku Nootropil stosowanie piracetamu podczas karmienia jest przeciwwskazane, ze względu na brak danych dotyczących wpływu jego stosowania podczas laktacji (UCB Pharma SA, b.d.). Wiadomo, że piracetam przenika do mleka matki. Według bazy e-lactancia.org uzyskał status niskiego ryzyka do stosowania podczas karmienia piersią. Piracetam jest dobrze tolerowanym lekiem, jednak jego skuteczność kliniczna we wskazaniach rejestracyjnych jest wątpliwa, dlatego potencjalne ryzyko najprawdopodobniej przewyższa korzyść stosowania piracetamu podczas laktacji ^[18].

Według ChPL leku Cavinton stosowanie winpocetyny u kobiet karmiących jest przeciwwskazane, ze względu na to, że przenika do mleka kobiecego i nie jest znany jej wpływ na niemowlę karmione piersią (Gedeon Richter, b.d.).

W ChPL leku Proaxon producent nie zamieścił informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytykoliny podczas karmienia piersią (Biofarm b.d.). Najprawdopodobniej przenika do mleka matki. W bazie danych e-lactancia.org cytykolina została zakwalifikowana do kategorii bardzo małego ryzyka, ale ze względu na długi okres półtrwania cytykoliny i brak danych dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania w populacji pediatrycznej, nie powinna być stosowana przez matki karmiące piersią ^[19].

Kofeina przenika do mleka matki. Najprawdopodobniej spożywanie kofeiny w ilościach do 300 mg (ok. 3 filiżanki kawy lub 6 filiżanek herbaty) na dobę nie mają wpływu na proces karmienia i karmione przez matkę dziecko. Opisano przypadki rozdrażnienia i problemów z zasypianiem u niemowląt karmionych piersią, których matki spożywały więcej niż 500 mg kofeiny dziennie w różnej postaci ^[20].

Istotne interakcje leków psychostymulujących

Modafinil jak wykazano w badaniach in vitro nieznacznie indukuje izoenzymy CYP 1A2, 2B6 i 3A4 w sposób zależny od stężenia, co może mieć wpływ na stężenie w osoczu leków, które są ich substratami. W praktyce klinicznej istotne interakcje modafinilu są z takimi lekami jak ^[21]:

• Cyklosporyna. Opisano przypadek pacjenta, u którego stężenie cyklosporyny w osoczu spadło o 50%, przy jednoczesnym stosowaniu modafinilu w dawce 200 mg przez miesiąc. Przy włączeniu modafinilu do leczenia pacjenta stosującego leczenie immunosupresyjne cyklosporyną, może być konieczność zwiększenia jej dawki.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne. Ze względu na indukcję enzymu CYP3A4 modafinil może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Według producenta leku Actimodan należy stosować mechaniczne metody antykoncepcji podczas leczenia modafinilem i przez dwa miesiąc po zakończeniu leczenia (Aflofarm, b.d.) Niewielkie zmiany obserwowane w stężeniach etynyloestradiolu w osoczu podczas stosowania modafinilu są mniejsze niż te obserwowane w przypadku innych induktorów enzymów, o których wiadomo, że zmniejszają skuteczność dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych. Nie można jednak wykluczyć, że w bardzo rzadkich przypadkach będą one wystarczające do niepowodzenia tej metody antykoncepcji. Podczas leczenia modafinilem nie należy stosować środków antykoncepcyjnych z dawką niższą niż 20 µg etynyloestradiolu.
• Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna). Badania in vitro wykazały, że modafinil jest inhibitorem enzymu mikrosomalnego CYP2C9, którego leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn są substratami. Badanie kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że stosowanie modafinilu nie wpływa na stężenie warfaryny w osoczu i najprawdopodobniej nie ma wpływu na parametry krzepnięcia.
• Leki przeciwdepresyjne. Mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu przez modafinil enzymu wątrobowego CYP2C19. Niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, klomipramina, doksepina) i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) są metabolizowane głównie przez CYP2D6 (fluwoksamina). U pacjentów z fenotypem CYP2D6 wolno metabolizujących (ok. 10% populacji rasy kaukaskiej) większą rolę odgrywa szlak metaboliczny z udziałem CYP2C19, mający zwykle drugorzędne znaczenie. W literaturze nie znaleźliśmy opisanego przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zdarzeń (np. wystąpienie zespołu serotoninowego) przy jednoczesnym stosowaniu modafinilu i leków z grupy SSRI lub trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Metylofenidat w badaniach in vitro nie wpływa na metabolizm enzymów wątrobowych, dlatego najprawdopodobniej jego interakcje z innymi lekami są związane z jego działaniem farmakologicznym. Metylofenidat może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z takimi lekami jak ^[21][9]:

• Opioidowe leki przeciwbólowe. Ten rodzaj interakcji może być wykorzystywany w celu łagodzenia działań ubocznych leków opioidowych takich jak nadmierna sedacja i senność w ciągu dnia. Stosowanie metylofenidatu u pacjentów leczonych opioidami w celu poprawy jakości życia jest jednym z jego zastosowań off-label.
• Klonidyna. Istnieją obawy dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu metylofenidatu i klonidyny, ze względu na doniesienia o 3 zgonach dzieci przyjmujących oba leki. W badaniach z randomizacją nie odnotowano przypadku interakcji. Pacjenci stosujący obydwa leki powinni ściśle przestrzegać zaleceń lekarskich dotyczących ich dawkowania.
• Inhibitory monoaminooksydazy (moklobemid, selegilina i rasagilina). Ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu ciśnieniowego producent leku Concerta nie zaleca jednoczesnego stosowania inhibitorów monoaminooksydazy i metylofenidatu i zaleca dwutygodniową przerwę pomiędzy ich stosowaniem. W literaturze znaleźliśmy jeden przypadek podobnej interakcji, dlatego jej istotność kliniczna jest ciężka do określenia.
• Leki dopaminergiczne (amantadyna, lewodopa, bromokryptyna). Stosowanie leków dopaminergicznych i metylofenidatu może wiązać się ze zwiększonym stężeniem dopaminy i powodować wystąpienie objawów takich jak dyskinezy, omamy, napady lęku). Powyższa interakcja była zaobserwowana jedynie w kilku przypadkach, dlatego ciężko ocenić jej istotność. Połączenie lewodopy i metylofenidatu może mieć zastosowanie kliniczne w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona.

Lisdeksamfetamina może wchodzić w klinicznie istotne interakcje z takimi lekami jak ^[21][11]:

• Opioidowe leki przeciwbólowe. Lisdeksamfetamina może nasilać działanie przeciwbólowe opioidów, co może być wykorzystywane w praktyce klinicznej u pacjentów stosujących duże dawki leków opioidowych.
• Inhibitory monoaminooksydazy (moklobemid, selegilina i rasagilina). Ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu ciśnieniowego producent leku Elvanse nie zaleca jednoczesnego stosowania inhibitorów monoaminooksydazy i metylofenidatu i zaleca dwutygodniową przerwę pomiędzy ich stosowaniem (Janssen-Cilag, 2018). W literaturze znaleźliśmy pojedyncze przypadki podobnej interakcji, dlatego jej istotność kliniczna jest ciężka do określenia.
• Haloperidol. Jednoczesne stosowanie haloperidolu i pochodnych amfetaminy może zmniejszać działanie psychostymulujące pochodnych amfetaminy.

Winpocetyna i piracetam najprawdopodobniej nie wchodzą w klinicznie istotne interakcje, dlatego uważa się, że są lekami bezpiecznymi do stosowania w polipragmazji, szczególnie u osób starszych.

Cytykolina może nasilać działanie farmakologiczne i zmniejszać tolerancję na działanie lewodopy, co może być wykorzystane w praktyce klinicznej w leczeniu osób cierpiących z powodu choroby Parkinsona ^[22].

Działania niepożądane leków psychostymulujących

Do najważniejszych działań niepożądanych modafinilu należą:

• Skórne reakcje alergiczne. W literaturze znaleźliśmy jeden przypadek rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona w odpowiedzi na leczenie armodafinilem (enancjomerem modafinilu), częściej były opisywane przypadki wysypki na skórze, która miała charakter przemijający wraz z odstawieniem leku. Zalecanym sposobem postępowania jest natychmiastowe odstawienie modafinilu w przypadku wystąpienia wysypki na skórze po jego zastosowaniu (AHFS, 2004).
• Psychiatryczne objawy niepożądane. Stosowanie modafinilu może być związane z wystąpieniem zaburzeń psychiatrycznych takich jak: depresja, zaburzenia lękowe, zachowania samobójcze, manie, agresja. Przed włączeniem modafinilu do leczenia pacjentów z historią leczenia psychiatrycznego, należy rozważyć ewentualne ryzyko związane z zaostrzeniem lub nawrotem choroby (AHFS, 2004).
• Objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Modafinil nie powinien być stosowany u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami serca. Przed włączeniem modafinilu do leczenia i podczas ewentualnego zwiększania dawki należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykluczenia zaburzeń rytmu serca (Taneja i in., 2005).

Do najważniejszych działań niepożądanych lisdeksamfetaminy i metylofenidatu należą:

• Objawy niepożądane ze strony układu nerwowego. Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania pochodnych amfetaminy i metylofenidatu należą bezsenność i nerwowość, które można wyeliminować, zmniejszając dawkę lub zmieniając porę stosowania leku. Tego typu objawy niepożądane są związane z działanie farmakologicznym leków psychostymulujących (AHFS, 2004).
• Objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Stosowanie leków psychostymulujących może nieznacznie podnosić ciśnienie krwi zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego raczej związane są z pobudzeniem układu dopaminergicznego niż noradrenergicznego na obwodzie. Zaleca się częstą kontrolę ciśnienia, szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie wymienionymi lekami lub podczas modyfikacji dawkowania, a następnie kontrolę ciśnienia tętniczego i funkcji serca co 6 miesięcy (AHFS, 2004).
• Nagła śmierć lub poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe (udar, zawał mięśnia sercowego). W dużym kohortowym badaniu z udziałem dzieci i dorosłych nie wykazano, aby stosowanie leków psychostymulujących w celu kontroli ADHD zwiększyło prawdopodobieństwo nagłego zdarzenia sercowego lub nagłej śmierci (Cooper i in., 2011).
• Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego takie jak biegunka, bóle brzucha, nudności, mogą być związane z nietolerancją leku. Stosowanie leków zawierających metylofenidat i lisdeksamfetaminę podczas posiłku może poprawić tolerancję (AHFS, 2004).
• Zahamowanie wzrostu i spadek masy ciała. Długotrwałe stosowanie metylofenidatu lub lisdeksamfetaminy (powyżej 14 miesięcy) może być związane ze spadkiem masy ciała i zahamowaniem wzrostu u dzieci. Według Amerykańskiej Agencji Pediatrycznej badania nad stosowaniem leków psychostymulujących w leczeniu objawów ADHD wykazały niewielki lub żaden spadek oczekiwanego wzrostu. Ewentualny spadek masy ciała i zahamowanie wzrostu na początku leczenia zazwyczaj jest kompensowane później. Zaleca się monitorowanie przyrostów masy ciała i wzrostu co 6 miesięcy podczas leczenia metylofenidatem lub lisdeksamfetaminą (AHFS, 2004).

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania leków psychostymulujących

Zachowaj ostrożność, wydając leki, zawierające lisdeksamfetaminę i metylofenidat, pacjentom rozpoczynającym leczenie lub pacjentom w trakcie modyfikacji dawkowania wymienionych leków. Włączanie leków psychostymulujących lub modyfikacja schematu dawkowania może być związana z nasileniem ich działań niepożądanych. Zwiększanie dawki powinno być stopniowe, w odstępach cotygodniowych. Wszelkie modyfikacje dotyczące ich dawkowania powinny być konsultowane z lekarzem prowadzącym leczenie.

Zalecając preparaty z kofeiną pamiętaj, że maksymalna dawka jednorazowa kofeiny to 100–200 mg kofeiny co 3–4 godziny, a maksymalna dawka dobowa kofeiny to 400 mg (ok. 4 filiżanki kawy w zależności od sposobu przyrządzenia ^[2].

Wykaz P substancji psychotropowych (I-P, II-P, III-P i IV-P)

Podręczna lista substancji psychotropowych (wykaz P, potocznie psychotropy). Filtrowanie po lekach dostępnych w Polsce i po lekach, które może wydać technik farmaceutyczny.

Piśmiennictwo

1. Secades J. J. (2016). Citicoline: pharmacological and clinical review, 2016 update. Citicolina: revision farmacologica y clinica, actualizacion 2016. Revista de neurologia, 63(S03), S1–S73.⬏
2. Nehlig, A., Daval, J. L., & Debry, G. (1992). Caffeine and the central nervous system: mechanisms of action, biochemical, metabolic and psychostimulant effects. Brain research. Brain research reviews, 17(2), 139–170. https://doi.org/10.1016/0165-0173(92)90012-b⬏⬏
3. AHFS drug information essentials. (2004). American Society of Health-System Pharmacists. Modafinil. Pobrano z: https://www.ahfscdi.com/drugs/399047. Data dostępu: 28.10.2021⬏⬏⬏
4. Arnsten A. F. (2006). Stimulants: Therapeutic actions in ADHD. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 31(11), 2376–2383. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301164⬏⬏
5. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Rev. 2005 Summer;11(2): 169–82. doi: 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00268.x. PMID: 16007238; PMCID: PMC6741724.⬏
6. Zhang, Y. S., Li, J. D., & Yan, C. (2018). An update on vinpocetine: New discoveries and clinical implications. European journal of pharmacology, 819, 30–34. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.11.041⬏⬏
7. Flicker, L., & Grimley Evans, G. (2001). Piracetam for dementia or cognitive impairment. The Cochrane database of systematic reviews, (2), CD001011. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001011⬏
8. Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. ChPL Medikinet (2020). Pobrano z: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/⬏⬏
9. Janssen-Cilag (2018). ChPL Concerta. Pobrano z: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/⬏⬏⬏⬏⬏
10. Tuszyński, P. (red.) (2021). Psychiatria Okiem Farmaceuty. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
11. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited (2021). ChPL Elvanse. Pobrano z: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/⬏⬏⬏⬏⬏
12. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Yaffe, S. J.(2017). Drugs in pregnancy and lactation: areference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Wolters Kluwer/LippincottWilliams & Wilkins Health.⬏⬏⬏⬏⬏
13. Huybrechts, K. F., Bröms, G., Christensen, L. B., Einarsdóttir, K., Engeland, A., Furu, K., Gissler, M., Hernandez-Diaz, S., Karlsson, P., Karlstad, Ø., Kieler, H., Lahesmaa-Korpinen, A. M., Mogun, H., Nørgaard, M., Reutfors, J., Sørensen, H. T., Zoega, H., & Bateman, B. T. (2018). Association Between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consortium. JAMA psychiatry, 75(2), 167–175. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.3644⬏⬏
14. FDA (2019).FDA Statement on warning for women of childbearing age about possible safety risks of dietary supplements containing vinpocetine. Pobrano z: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-warning-women-childbearing-age-about-possible-safety-risks-dietary-supplements-containing?utm_campaign=Statement%20on%20warning%20for%20women&utm_medium=email&utm_source=Eloqua⬏
15. Jahanfar S, Jaafar S. Effects of restricted caffeine intake by mother on fetal, neonatal and pregnancy outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD006965. DOI: 10.1002/14651858.CD006965.pub4⬏
16. Hale, T. W. (2021) Hale’s medications and mothers’ milk 2021. Springer Publishing Company. Pobrano z: https://www.halesmeds.com/⬏⬏⬏
17. Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006-. Modafinil. [Updated 2019 Jan 7]. Pobrano z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513058/⬏
18. e-lactancia.org. (2018). Piracetam. Aktualizacja: 21.02.2018. Pobrano z: http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/piracetam/product/⬏
19. e-lactancia.org. (2007).Citicoline. Aktualizacja: 11.06.2007. Pobrano z: http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/citicoline/product/⬏
20. Drugs and Lactation Database (LactMed).Caffeine. Aktualizacja: 19.04.2021. Pobrano z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501467/⬏
21. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏⬏
22. Eberhardt, R., Birbamer, G., Gerstenbrand, F., Rainer, E., & Traegner, H. (1990). Citicoline in the treatment of Parkinson’s disease. Clinical therapeutics, 12(6), 489–495.⬏