Agilus

Każda fiolka zawiera 120 mg dantrolenu sodowego 3,5-wodnego.

Po rekonstytucji w 20 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 5,3 mg dantrolenu sodowego 3,5-wodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 3 530 mg hydroksypropylobetadeksu i 6,9 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Żółtopomarańczowy liofilizowany proszek.

W połączeniu z odpowiednimi środkami wspomagającymi produkt leczniczy Agilus jest wskazany do stosowania w leczeniu hipertermii złośliwej u dorosłych i dzieci w każdym wieku.

Leczenie produktem leczniczym Agilus należy rozpocząć natychmiast po podejrzeniu epizodu hipertermii złośliwej charakteryzującego się sztywnością mięśni, kwasicą metaboliczną i (lub) szybko rosnącą temperaturą ciała.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Agilus należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym w dawce początkowej wynoszącej 2,5 mg/kg masy ciała u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

W przypadku utrzymywania się głównych objawów klinicznych, takich jak tachykardia, hipowentylacja, utrzymująca się nadkwaśność [wymagane monitorowanie pH i ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO 2 )] i hipertermia, wstrzyknięcie w bolusie dawki wynoszącej 2,5 mg/kg mc.

należy powtarzać co 10 minut do czasu ustąpienia zaburzeń fizjologicznych i metabolicznych (patrz punkt 5.1). Jeśli rozważa się podanie dawki skumulowanej wynoszącej 10 mg/kg mc. lub większej, należy ponownie ocenić rozpoznanie hipertermii złośliwej.

W poniższej tabeli przedstawiono przykłady dawkowania w oparciu o liczbę fiolek potrzebnych do uzyskania dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg/kg mc., wymaganej do podania w szybkim wstrzyknięciu:

Tabela 1. Przykłady dawkowania

Przykłady dawkowania w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę nasycającą wynoszącą 2,5 mg/kg mc. zarówno u osób dorosłych, jak i dzieci

3 kg 7,5 mg 1,4 ml 6 kg 15 mg 2,8 ml 1 Do 48 kg 12 kg 30 mg 5,6 ml 24 kg 60 mg 11,3 ml 48 kg 120 mg 22,6 ml 72 kg 180 mg 33,9 ml 2 Od 49 kg do 96 kg 96 kg 240 mg 45,2 ml 120 kg 300 mg 56,5 ml 3 Od 97 kg 144 kg b 300 mg b 56,5 ml a Całkowita objętość jednej fiolki po rekonstytucji wynosi 22,6 ml.

b Dla każdej masy ciała dawka początkowa i dawki powtarzane nie powinny przekraczać 300 mg, co odpowiada 2,5 fiolki.

Leczenie nawrotów

Należy mieć na uwadze, że hipermetaboliczne objawy hipertermii złośliwej mogą nawrócić w ciągu pierwszych 24 godzin po początkowym ustąpieniu. W przypadku nawrotu objawów należy ponownie zastosować produkt leczniczy Agilus w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej co 10 minut, aż do ponownego ustąpienia objawów hipertermii złośliwej. Te same kwestie dotyczące monitorowania zaburzeń metabolicznych i modyfikacji dawki w pierwszym epizodzie należy mieć na uwadze podczas leczenia nawrotu choroby.

Dzieci i młodzież

Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Do stosowania dożylnego.

Każdą fiolkę należy przygotować, dodając 20 ml wody do wstrzykiwań i potrząsając fiolką aż do rozpuszczenia roztworu. Produkt leczniczy Agilus po rekonstytucji to żółtopomarańczowy roztwór o końcowej objętości 22,6 ml.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego Agilus w leczeniu epizodu hipertermii złośliwej nie zastępuje innych środków wspomagających. Należy kontynuować ich stosowanie w sposób indywidualny, w różnych postaciach.

Należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów hiperkaliemii (porażenie mięśni, zmiany w elektrokardiogramie, bradykardia) lub w przypadku istniejącej wcześniej hiperkaliemii (niewydolność nerek, zatrucie naparstnicą itp.), ponieważ w badaniach na zwierzętach podczas

jednoczesnego podawania dantrolenu i werapamilu obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Agilus i blokerów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Agilus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Ze względu na wysoką wartość pH roztworu (pH 9,5) należy unikać wstrzykiwania pozanaczyniowego, ponieważ może to prowadzić do martwicy tkanek. Ze względu na ryzyko niedrożności naczyń krwionośnych należy unikać wstrzykiwania dotętniczego.

Należy unikać rozlania roztworu na skórę. Jeżeli roztwór dostanie się na skórę, należy go usunąć odpowiednią ilością wody (patrz punkt 6.6).

Podczas leczenia dantrolenem może dojść do uszkodzenia wątroby. Przypadki takiego uszkodzenia, które może prowadzić do zgonu, obserwowano podczas długotrwałego podawania doustnego.

Substancje pomocnicze

Hydroksypropylobetadeks

Produkt leczniczy Agilus zawiera 3 530 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny) w każdej fiolce, co odpowiada 156,2 mg/ml w roztworze po rekonstytucji. Hydroksypropylobetadeks zwiększa rozpuszczalność dantrolenu, a tym samym skraca czas przygotowania i zmniejsza objętość płynu.

W badaniach na zwierzętach podawanie hydroksypropylobetadeksu było związane z ototoksycznością (patrz punkt 5.3), a w badaniach przeprowadzonych w innych warunkach klinicznych obserwowano przypadki uszkodzenia słuchu. Przy poziomach ekspozycji na hydroksypropylobetadeks porównywalnych z wyższym zakresem zalecanych dawek produktu leczniczego Agilus obserwowano przypadki uszkodzenia słuchu. W większości przypadków uszkodzenie słuchu jest przemijające, a jego nasilenie mieści się w zakresie od niewielkiego do łagodnego. W przypadku pacjentów wymagających dużych dawek produktu leczniczego Agilus (powyżej 10 mg/kg) należy ponownie ocenić rozpoznanie (patrz punkt 4.2).

Potencjalne ryzyko uszkodzenia słuchu może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem ubytkiem słuchu, np. w przypadku występowania nawracającego/przewlekłego zakażenia ucha.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy spodziewać się wyższej ekspozycji na hydroksypropylobetadeks zawarty w produkcie leczniczym Agilus. Potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem hydroksypropylobetadeksu może być większe u tych pacjentów.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 6,9 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,345% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Pojedyncze opisy przypadków i badania na zwierzętach wskazują na interakcję pomiędzy dantrolenem i blokerami kanałów wapniowych, takimi jak werapamil i diltiazem, objawiającą się niewydolnością serca. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Agilus i blokerów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Agilus z niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi mięśnie, takimi jak wekuronium, może nasilać ich działanie.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dantrolenu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Zgłaszano przypadki poporodowej atonii macicy po dożylnym leczeniu dantrolenem. Opisywano także ryzyko wystąpienia zespołu dziecka wiotkiego u noworodków w przypadku dożylnego podawania dantrolenu matce podczas cięcia cesarskiego. Dantrolen przenika przez łożysko i należy go stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki i dziecka przewyższają możliwe ryzyko.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania dantrolenu podczas karmienia piersią.

Zgodnie z profilem bezpieczeństwa nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, ponieważ dantrolen przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dlatego podczas leczenia produktem leczniczym Agilus należy przerwać karmienie piersią. W oparciu o okres półtrwania dantrolenu w fazie eliminacji, karmienie piersią można wznowić po 60 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki.

Produkt leczniczy Agilus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować osłabienie mięśni szkieletowych, zawroty głowy i uczucie pustki w głowie. Ponieważ niektóre z tych objawów mogą utrzymywać się do 48 godzin, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Hipertermia złośliwa to stan nagły, w którym może być konieczne podanie szybkiego wstrzyknięcia dużej dawki produktu leczniczego Agilus (patrz punkt 4.2).

Dantrolen działa jako środek zwiotczający mięśnie. Może wystąpić poważne osłabienie mięśni i wynikająca z tego depresja oddechowa. Dlatego w przypadku przypadkowego przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe.

Znaczenie dializy w leczeniu przedawkowania dantrolenu nie jest znane. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla dantrolenu.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Dantrolen jest środkiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, który wiąże się z receptorem rianodynowym 1 (ang. ryanodine receptor-1, RYR1), hamując uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej (ang. sarcoplasmic reticulum, SR). Dantrolen wywiera niewielki lub zerowy wpływ na skurcz mięśnia sercowego, poza możliwym wpływem większych dawek. W przypadku dożylnego podawania wysokich dawek obserwowano przemijający, niespójny wpływ depresyjny na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego.

RYR1 działa jako kanał jonów wapnia (Ca 2+ ), który znajduje się na SR mięśnia szkieletowego i po aktywacji prowadzi do skurczu mięśni. U osób podatnych na hipertermię złośliwą aktywność RYR1 zostaje zakłócona przez czynniki wyzwalające, takie jak wziewne środki znieczulające i/lub sukcynylocholina, i nie ulega repolaryzacji, co prowadzi do nieuregulowanego uwalniania Ca 2+ z SR.

Konsekwentny wzrost sarkoplazmatycznych jonów Ca 2+ powoduje trwały skurcz mięśni i nadmierną stymulację metabolizmu tlenowego i beztlenowego, skutkujące zwiększonym zużyciem tlenu i adenozynotrifosforanu, kwasicą metaboliczną i wytwarzaniem ciepła, co w połączeniu wywołuje stan hipermetaboliczny i prowadzi do rozwoju hipertermii. Dantrolen wiąże się z RYR1 i stabilizuje jego stan spoczynkowy, hamując w ten sposób uwalnianie jonów Ca 2+ z SR i zatrzymując kaskadę metaboliczną. Leczenie dantrolenem może zadziałać tylko wtedy, gdy jony Ca 2+ nie zostały jeszcze całkowicie uwolnione z SR, co oznacza, że dantrolen należy zastosować możliwie jak najwcześniej, przy odpowiednim zapewnieniu perfuzji mięśni.

Hydroksypropylobetadeks

Makrogol (E1521)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po rekonstytucji

Roztwór po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 24 godzin.

Roztwór po rekonstytucji należy chronić przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową produktu po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia/rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt po rekonstytucji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 25 °C.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania nieotwartej fiolki.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu