Aptivus

Produkt Aptivus, podawany razem z małymi dawkami rytonawiru, jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w zakażeniach wirusem HIV-1 u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat lub starszych o powierzchni ciała ≥ 1,3 m 2 lub masie ciała ≥ 36 kg, poddanych wcześniej intensywnemu leczeniu, oraz zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy. Produkt Aptivus należy stosować wyłącznie jako część aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów, u których nie można zastosować innych rodzajów terapeutycznych.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Aptivus, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy dokładnie zapoznać się z historią leczenia pacjenta, a także z rodzajami mutacji związanych z poszczególnymi lekami. Stosując produkt Aptivus należy kierować się wynikami testów genotypowych lub fenotypowych (gdy są dostępne) oraz historią leczenia. Na początku leczenia należy wziąć pod uwagę połączenia mutacji, które mogą niekorzystnie wpłynąć na odpowiedź wirusologiczną na produkt Aptivus podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 5.1).

Każda kapsułka miękka zawiera 250 mg typranawiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg etanolu, 455 mg rycynooleinianu makrogologlicerolu i 12,6 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka miękka.

Różowe, podłużne miękkie kapsułki żelatynowe z nadrukiem „TPV 250” wykonanym czarnym tuszem.

Produkt Aptivus zawsze należy podawać z małą dawką rytonawiru, który nasila działanie farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Aptivus należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru (zwłaszcza z punktami dotyczącymi przeciwwskazań, ostrzeżeń i działań niepożądanych).

Produkt Aptivus powinni przepisywać lekarze, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież (w wieku 12-18 lat o powierzchni ciała ≥ 1,3 m 2 lub masie ciała ≥ 36 kg)

Zalecana dawka produktu Aptivus to 500 mg, podawane razem z 200 mg rytonawiru (mała dawka rytonawiru), dwa razy na dobę (środki ostrożności u młodzieży — patrz punkt 4.4).

Powierzchnię ciała (ang. Body Surface Area, BSA) można obliczyć w następujący sposób:

Wzór Mostellera: 𝐵𝑆𝐴 (𝑚 2 ) = √ wzrost (cm)×masa ciała (kg) 3600

Nie należy stosować dawek rytonawiru mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogą one zmieniać profil skuteczności połączenia leków.

Ze względu na obecnie ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u młodzieży (patrz punkt 5.1), szczególnie uzasadnione jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej i tolerancji na lek w tej grupie pacjentów.

Pominięcie dawki

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności przyjmowania produktu Aptivus i rytonawiru codziennie według zaleceń. Pacjenta należy poinstruować, że w przypadku nieprzyjęcia dawki leku przez ponad 5 godzin od planowej pory należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę produktu Aptivus i rytonawiru o zwykłej porze. W przypadku gdy od planowej pory przyjęcia pominiętej dawki leku upłynie mniej niż 5 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę produktu Aptivus i rytonawiru o zwykłej porze.

Osoby starsze

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Aptivus nie wzięła udziału wystarczająca liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy pacjenci ci odpowiadają na leczenie inaczej niż młodsi pacjenci (patrz punkt 5.2).

Generalnie zaleca się ostrożne stosowanie produktu Aptivus u osób starszych i monitorowanie tych pacjentów, ponieważ populacja ta charakteryzuje się większą częstością występowania niewydolności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowaniem innych chorób lub równoległym stosowaniem innych leków. (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia czynności wątroby

Typranawir jest metabolizowany w wątrobie. Dlatego też zaburzenia czynności wątroby mogą powodować zwiększenie narażenia na typranawir i pogorszenie jego profilu bezpieczeństwa. Dlatego też u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Aptivus i częściej ich kontrolować. Produkt Aptivus jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką (klasa B lub C w skali Childa- Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością nerek modyfikacja dawki leku nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aptivus w kapsułkach u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Ponadto nie jest możliwe odpowiednie dostosowanie dawki produktu Aptivus w kapsułkach u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Produktu leczniczego Aptivus w kapsułkach nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych klinicznych uzasadniających stosowanie kapsułek w tej podgrupie dzieci.

Sposób podawania

Stosowanie doustne

Produkt Aptivus w postaci miękkich kapsułek podawany równolegle z rytonawirem w małej dawce należy przyjmować z posiłkami (patrz punkt 5.2).

Produkt Aptivus w postaci miękkich kapsułek należy połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani żuć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa- Pugha).

Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z produktem Aptivus, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Ziołowe preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia działania klinicznego typranawiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru z innymi substancjami czynnymi, których eliminacja w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu powikłania. Do tych substancji czynnych zalicza się leki przeciwarytmiczne (takie jak amiodaron, beprydyl, chinidyna), leki przeciwhistaminowe (takie jak astemizol, terfenadyna), pochodne ergotaminy (takie jak dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina), leki poprawiające motorykę żołądkowo-jelitową (takie jak cyzapryd), neuroleptyki (takie jak pimozyd, sertindol, kwetiapina, lurazydon) leki uspokajające i nasenne (takie jak doustnie podawany midazolam i triazolam oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA (takie jak symwastatyna i lowastatyna) ( patrz punkt 4.5). Ponadto stosowanie antagonisty receptora alfa 1-adrenergicznego alfuzosyny oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego. Dodatkowo stosowanie produktu Aptivus z małą dawką rytonawiru i produktów leczniczych, których eliminacja zależy od CYP2D6, takich jak leki przeciwarytmiczne flekainid, propafenon oraz metoprolol podawany w niewydolności serca (patrz punkt 4.5).

Stosowanie kolchicyny jednocześnie z produktem Aptivus podawanym z małą dawką rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby(patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru jest niezbędne do uzyskania działania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). Nieodpowiednie dawkowanie typranawiru z rytonawirem spowoduje zmniejszenie stężenia typranawiru w osoczu, co może być niewystarczające do uzyskania pożądanego działania przeciwwirusowego. Należy dokładnie o tym poinformować pacjenta.

Produkt Aptivus nie leczy zakażenia HIV-1 i AIDS. Pacjenci otrzymujący produkt Aptivus lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą nadal zachorować na oportunistyczne infekcje lub inne komplikacje związane z zakażeniem HIV-1.

Choroby wątroby

Produkt Aptivus jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha). Obecnie niewiele jest danych dotyczących stosowania produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, u pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C, leczonych skojarzoną terapią przeciwretrowirusową, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych dotyczących wątroby. W tej grupie pacjentów produkt Aptivus może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem oraz przy wzmożonej kontroli klinicznej i laboratoryjnej. W przypadku

stosowania skojarzonej terapii przeciwwirusowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego podawanych leków.

Należy uważnie monitorować pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha).

U pacjentów z istniejącymi uprzednio chorobami wątroby, włącznie z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności wątroby podczas terapii skojarzonej i należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi zasadami.

Terapię produktem Aptivus podawanym razem z rytonawirem należy przerwać natychmiast w sytuacji pogorszenia czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby.

Stosowanie produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru, było związane z występowaniem klinicznie jawnego zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, włączając przypadki zgonów.

Występowało to głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV, przyjmujących jednocześnie wiele produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Aptivus z rytonawirem pacjentom z zaburzeniami dotyczącymi enzymów wątrobowych lub z zapaleniem wątroby w wywiadzie. W przypadku tych pacjentów należy wziąć pod uwagę monitorowanie zwiększonych aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

Nie należy rozpoczynać terapii produktem Aptivus u pacjentów, u których przed leczeniem aktywności AspAT i AlAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy (ULN, ang. Upper Limit Normal) aż do momentu ustabilizowania początkowych aktywności AspAT/AlAT na poziomie poniżej 5 x ULN, chyba że potencjalne korzyści usprawiedliwiają podjęcie ewentualnego ryzyka.

Leczenie typranawirem należy przerwać w przypadku pacjentów, u których aktywności AspAT i AlAT zwiększają się do poziomu przekraczającego 10 x ULN lub u których w czasie terapii wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy klinicznie jawnego zapalenia wątroby. Jeżeli zostanie wykryta inna przyczyna (np. ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C, choroba pęcherzyka żółciowego, inne produkty lecznicze), można rozważyć wznowienie terapii produktem Aptivus w momencie, gdy AspAT/AlAT powrócą do wartości wyjściowych.

Monitorowanie czynności wątroby

Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, po dwóch i czterech tygodniach, a następnie co cztery tygodnie aż do 24 tygodnia, natomiast później w okresie co osiem do dwunastu tygodni. Częstsze monitorowanie czynności wątroby w trakcie przyjmowania produktu Aptivus i małych dawek rytonawiru (tj. przed rozpoczęciem terapii, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie raz w miesiącu aż do 48. tygodnia terapii i w końcu co osiem do dwunastu tygodni) powinno być zapewnione pacjentom ze zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT, z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C i innymi chorobami wątroby.

Pacjenci nie poddawani wcześniej leczeniu

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów dorosłych nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, podawanie typranawiru w dawce 500 mg z rytonawirem w dawce 200 mg dwa razy na dobę tak jak w przypadku lopinawiru z rytonawirem, wiązało się z większą częstością występowania znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz (stopień 3 i 4) bez żadnych korzyści, jeżeli chodzi o skuteczność (tendencja w kierunku zmniejszonej skuteczności). Badanie to zostało przerwane przed planowanym terminem po 60 tygodniach.

Z tego względu nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u nieleczonych uprzednio pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Ponieważ nerkowy klirens typranawiru nie ma istotnego znaczenia, nie oczekuje się podwyższonego stężenia tego leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Hemofilia

Istnieją doniesienia o zwiększonym krwawieniu, włącznie z samoistnymi krwiakami skóry i krwawieniem do stawów u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteaz. U niektórych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków leczenie inhibitorami proteaz było kontynuowane lub przywrócone, jeżeli zostało wcześniej zaprzestane. Było to związane z leczeniem, ale dokładny mechanizm nie został poznany. W związku z tym pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Krwawienie

Wśród pacjentów biorących udział w badaniu i otrzymujących produkt Aptivus z rytonawirem występowało podwyższone ryzyko krwawienia. W ciągu 24 tygodni badania względne ryzyko wystąpienia krwawienia wynosiło 1,98 (95% CI = 1,03 3,80). Po 48 tygodniach względne ryzyko zmniejszyło się do 1,27 (95% CI = 0,76; 2,12). Nie istnieje uniwersalny wzorzec incydentów krwawień. Brak różnic w parametrach koagulogramu pomiędzy grupami włączonymi do badania.

Znaczenie tego wyniku jest nadal monitorowane.

Odnotowano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych i nie zakończonych zgonem u pacjentów przyjmujących produkt Aptivus. Część pacjentów u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe było dodatkowo obciążonych innymi chorobami lub przyjmowało jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogły spowodować lub przyczynić się do wystąpienia niniejszego powikłania. Jednakże w niektórych przypadkach nie wykluczono bezpośredniego wpływu produktu Aptivus. Nie odnotowano typowych nieprawidłowości hematologicznych i w parametrach koagulogramu wśród pacjentów, również tych u których później wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Z tego też powodu nie zaleca się rutynowego oznaczania koagulogramu pacjentom przyjmującym produkt Aptivus.

Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowane u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych typranawirem w badaniach klinicznych.

W badaniach in vitro zaobserwowano, że typranawir hamuje agregację płytek na poziomach zbliżonych do ekspozycji, jakiej są poddawani pacjenci otrzymujący leczenie produktem Aptivus z rytonawirem.

U szczurów jednoczesne podawanie wraz z witaminą E zwiększyło nasilenie krwawień po typranawirze (patrz punkt 5.3).

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Aptivus podawanego z małą dawką rytonawiru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień z powodu urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych schorzeń medycznych, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty, oraz u osób przyjmujących preparaty z witaminą E. Na podstawie limitów ekspozycji, dostępnych z obserwacji w badaniach klinicznych, zaleca się podczas jednoczesnego stosowania u dorosłych pacjentów nie przekraczać dawki 1 200 jm. witaminy E na dobę.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższe stężenie lipidów we krwi po podaniu typranawiru/ rytonawiru niż po zastosowaniu innych podobnych środków (inhibitorów proteazy). W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowo, reakcje takie zaobserwowano w czasie pierwszych tygodni lub miesięcy od wprowadzenia terapii przeciwretrowirusowej (CART). Przykładami takich sytuacji mogą być: zapalenie siatkówki wywołane cytomegalowirusem, uogólnione i (lub) miejscowe infekcje mykobakteryjne i zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis. Wszystkie objawy stanu zapalnego powinny być zdiagnozowane i odpowiednio leczone. Ponadto, w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, zaobserwowano reaktywację wirusów herpes simplex i

herpes zoster.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Wysypka

U osób otrzymujących produkt Aptivus, podawany razem z małą dawką rytonawiru, opisano występowanie wysypek stopnia łagodnego do umiarkowanego, w tym występowanie pokrzywki, wysypki grudkowo-plamkowej i uczulenia na światło. Po 48 tygodniach w badanaich fazy III zaobserwowano wystąpienie różnych typów wysypki u 15,5% mężczyzn i 20,5% kobiet stosujących produkt Aptivus razem z małą dawką rytonawiru. Ponadto, w jednym z badań dotyczącym interakcji leków, w którym zdrowym kobietom ochotniczkom podano pojedynczą dawkę etynyloestradiolu, a następnie produkt Aptivus razem z małą dawką rytonawiru, wysypkę stwierdzono u 33% kobiet.

Wysypkę występującą razem z bólem lub sztywnością stawów, skurczem mięśni gardła lub uogólnionym świądem opisywano zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, którym podawano produkt Aptivus razem z małą dawką rytonawiru. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci częstość występowania wysypki (wszystkie stopnie nasilenia, wszystkie przyczynowości) w ciągu 48 tygodni leczenia była wyższa niż u pacjentów dorosłych.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Interakcje

Profil interakcji typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest złożony.

Przedstawiono opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów składających się na profil interakcji typranawiru (patrz punkt 4.5).

Abakawir i zydowudyna

Jednoczesne stosowanie produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z zydowudyną lub abakawirem powoduje istotne zmniejszenie stężenia w osoczu tych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI, ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania zydowudyny lub abakawiru z produktem Aptivus, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, chyba że brak jest innych dostępnych NRTI odpowiednich do leczenia danego pacjenta (patrz punkt 4.5).

Inhibitory proteazy

Skojarzone stosowanie produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy, takimi jak amprenawir, lopinawir lub sakwinawir (każdego w połączeniu z

małą dawką rytonawiru) w podwójnie wzmocnionym schemacie dawkowania, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu tych inhibitorów proteazy. Stosując produkt Aptivus, podawany z małą dawką rytonawiru w połączeniu z atazanawirem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu atazanawiru i widoczne zwiększenie stężenia typranawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Brak jest obecnie danych na temat interakcji typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy innymi niż te wymienione powyżej. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy.

Doustne środki antykoncepcyjne i estrogeny

W związku z obniżaniem poziomów metabolitów estradiolu, nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru. W przypadku stosowania antykoncepcji opartej na estrogenach w połączeniu z produktem Aptivus razem z małą dawką rytonawiru, powinny być stosowane dodatkowe lub alternatywne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.5). Należy obserwować, czy u pacjentek stosujących estrogeny w ramach hormonalnej terapii zastępczej nie występują objawy niedoboru estrogenów. U kobiet przyjmujących estrogeny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niegroźnej wysypki.

Leki przeciwdrgawkowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny. Produkt Aptivus może być mniej skuteczny ze względu na zmniejszone stężenie typranawiru w osoczu u pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie (patrz punkt 4.5).

Halofantryna, lumefantryna

Ze względu na ich profil metaboliczny i nieodłączne ryzyko występowania torsades de pointes, nie zaleca się stosowania halofantryny i lumefantryny razem z produktem Aptivus podawanym razem z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Disulfiram, metronidazol

Kapsułki miękkie produktu Aptivus zawierają w swoim składzie alkohol (7% etanolu, tj. 100 mg w kapsułce lub do 200 mg w dawce), co może wywołać reakcję disulfiramową, w przypadku przyjmowania produktu Aptivus z disulfiramem lub z innymi lekami mogącymi wywołać ten typ reakcji (np. metronidazol).

Flutykazon

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z flutykazonem lub z innymi glukokortykosteroidami, które metabolizowane są przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści leczenia przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowego wpływu działania kortykosteroidów, włączając zespół Cushinga i hamowanie czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyna

Typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, powoduje zwiększenie stężenia w osoczu atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania takiego połączenia. Pod uwagę należy wziąć inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, takie jak prawastatyna, fluwastatyna czy rozuwastatyna (patrz punkt 4.5). Jeśli jednak podczas leczenia danego pacjenta niezbędne jest podanie atorwastatyny, stosowanie leku należy rozpocząć od najniższej dawki i konieczne jest ścisłe monitorowanie.

Omeprazol i inne inhibitory pompy protonowej

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Aptivus, podawanego z małą dawką rytonawiru, z omeprazolem, esomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

Kolchicyna

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby przyjmujących jednocześnie produkt Aptivus zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną (patrz punkt 4.5).

Salmeterol

Nie zaleca się jednoczesnego podawania salmeterolu i produktu Aptivus w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. (patrz punkt 4.5).

Bozentan

Ze względu na znaczną hepatotoksyczność bozentanu i ryzyko zwiększenia toksyczności wątrobowej związane z przyjmowaniem produktu Aptivus w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, takie skojarzenie nie jest zalecane.

Ostrzeżenia dotyczące określonych substancji pomocniczych

Produkt Aptivus zawiera rycynooleinian makrogolglicerolu, który może powodować niestrawność i biegunkę.

Ten produkt leczniczy zawiera 100 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. Ilość alkoholu w 250 mg tego produktu leczniczego (tzn. w jednej kapsułce) jest równoważna mniej niż 3 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Profil interakcji produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest złożony i konieczna jest szczególna ostrożność, zwłaszcza podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Profil metaboliczny typranawiru

Typranawir jest substratem, induktorem i inhibitorem cytochromu P450 CYP3A. Podczas podawania typranawiru w zalecanej dawce z rytonawirem (patrz punkt 4.2) występuje efekt hamujący na P450 CYP3A. Terapia produktem Aptivus podawanym razem z małą dawką rytonawiru i innymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A, może powodować zmiany stężenia typranawiru w osoczu krwi lub zmiany stężenia innych leków, co może mieć wpływ na działanie terapeutyczne lub wystąpienie działań niepożądanych (lista i szczegóły dotyczące rozważanych leków, patrz poniżej).

Leki, których stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość poważnych interakcji i działań niepożądanych są wyszczególnione w tym punkcie i wymienione są w punkcie 4.3.

Przeprowadzono badanie typu „koktajl” (w którym jednocześnie podawano kilka substratów enzymów CYP) u 16 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 500 mg typranawiru i 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 10 dni, w celu określenia efektu netto na czynność enzymów wątrobowych:

CYP1A2 (kofeina), 2C9 (warfaryna), 2D6 (dekstrometorfan) oraz jelitowo-wątrobowych: CYP3A4 (midazolam) oraz P-glikoproteina (P-gp) (digoksyna). W stanie stacjonarnym występowała znacząca indukcja CYP1A2 oraz niewielka indukcja CYP2C9. Obserwowano silne hamowanie CYP2D6 oraz wątrobową i jelitową aktywność CYP3A4. Aktywność P-gp jest silnie hamowana po podaniu pierwszej dawki, ale w stanie stacjonarnym obserwowano niewielką indukcję. Praktyczne zalecenia wynikające z tego badania zostały przedstawione poniżej.

Badania przeprowadzone w ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że typranawir jest inhibitorem CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Rytonawir jest również inhibitorem CYP 2D6, dlatego jego potencjalnym efektem netto działania z typranawirem jest hamowanie aktywności CYP 2D6. Wspólny skutek działania in vivo typranawiru z rytonawirem na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19, obserwowany we wstępnym badaniu, wskazuje na potencjał typranawiru z rytonawirem do indukowania CYP1A2 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C9 oraz Pgp po kilku dniach leczenia.

Brak danych wykazujących czy typranawir hamuje, czy pobudza transferazy glukuronozylowe.

Badania in vitro wykazują, że typranawir jest substratem, a także słabym inhibitorem P-gp

Trudno jest przewidzieć, jaki będzie efekt netto działania produktu Aptivus podawanego razem z małą dawką rytonawiru na biodostępność po podaniu doustnym i stężenie w osoczu leków, które są podwójnymi substratami CYP3A i P-gp. Efekt netto działania będzie się różnił w zależności od powinowactwa jednocześnie podawanych substancji do CYP3A i P-gp oraz od stopnia nasilenia efektu pierwszego przejścia w jelitach lub wypływu z komórki.

Jednoczesne podawanie produktu Aptivus i leków, które indukują CYP3A i (lub) P-gp może spowodować zmniejszenie stężenia typranawiru i zredukować jego działanie terapeutyczne (lista i szczegóły rozważanych leków, patrz poniżej). Skojarzone podawanie produktu Aptivus i leków, które hamują P-gp może spowodować zwiększenie stężenia typranawiru w osoczu.

W poniższej tabeli przedstawiono znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i lekami innymi niż przeciwretrowirusowe.

Tabela interakcji

W poniższej tabeli przedstawiono interakcje pomiędzy produktem Aptivus oraz jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, dawkowanie raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, stężenie na końcu okresu dawkowania jako „Cτ”).

Jeśli nie podano inaczej, badania przedstawione poniżej przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego dawkowania produktu Aptivus z rytonawirem (tj. odpowiednio 500 mg i 200 mg BID). Jednakże niektóre badania interakcji farmakokinetycznych nie zostały przeprowadzone z zastosowaniem zalecanego dawkowania. Wyniki wielu z tych badań interakcji można jednak ekstrapolować na zalecane dawkowanie, ponieważ podawane dawki (np. TPV i rytonawir, 500 mg i 100 mg, TPV i rytonawir, 750 mg i 200 mg) powodowały skrajne indukowanie i hamowanie enzymów wątrobowych i mieściły się w zalecanym dawkowaniu produktu Aptivus z rytonawirem.

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

W związku z brakiem znaczącego wpływu analogów nukleozydowych i nukleotydowych na układ enzymatyczny P450, nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu Aptivus podczas podawania razem z tymi lekami.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Leki przeciwmalaryczne

Leki przeciwskurczowe

Doustne środki antykoncepcyjne, estrogeny

Leki przeciwzakrzepowe

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. Typranawir należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści są wyraźnie większe niż potencjalne zagrożenia dla płodu.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Typranawir wchodzi w niekorzystne interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W związku z tym podczas leczenia powinna być stosowana inna, skuteczna i bezpieczna metoda antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Karmienie piersią

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

U niektórych pacjentów występowały zawroty głowy, senność i zmęczenie, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Pacjenci, u których występują zmęczenie, zawroty głowy lub senność powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Istnieje bardzo niewiele danych dotyczących przedawkowania typranawiru u ludzi. Nieznane są żadne konkretne objawy przedmiotowe ani podmiotowe przedawkowania. Generalnie przedawkowanie może spowodować częstsze występowanie i większe nasilenie działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie typranawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania typranawiru polegać powinno na ogólnym leczeniu podtrzymującym, włącznie z kontrolowaniem czynności życiowych i obserwowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli wskazane, można usunąć nie wchłonięty typranawir poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

Również podanie aktywowanego węgla może być pomocne w usunięciu nie wchłoniętej substancji.

Ponieważ typranawir silnie wiąże się z białkami, dializoterapia nie jest skuteczna w usunięciu tego leku w sposób znaczący.

Mechanizm działania

Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV-1) koduje proteazę aspartylową, która jest niezbędna do podziałów i dojrzewania proteinowych prekursorów cząstek wirusa. Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa.

Skład kapsułki

Makrogologlicerolu rycynooleinian

Etanol

Mono/diglicerydy kwasu kaprylowego/kaprowego

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Trometamol

Propylu galusan

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Specjalna mieszanka sorbitolowo-glicerynowa (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol i gliceryna)

Tytanu dwutlenek (E171)

Czarny nadruk atramentowy

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E172)

Poliwinylowy octan ftalanu

Makrogol

Wodorotlenek amonu

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywanie w trakcie stosowania: 60 dni (w temperaturze poniżej 25 °C) po pierwszym otwarciu butelki. Zaleca się, aby pacjent zapisał datę otwarcia butelki na etykiecie i (lub) pudełku.

Przechowywać w lodówce (2 °C-8 °C)

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.