Bortezomib EVER Pharma

1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 2,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Każda fiolka z 1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 2,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Każda fiolka z 1,4 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Do podania podskórnego nie jest konieczne rozcieńczenie.

1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Do podania dożylnego jest konieczne rozcieńczenie.

Po rozcieńczeniu, 1 mL roztworu do wstrzyknięcia dożylnego zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór o pH 4,0 - 5,5.

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem,

doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma. Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4).

Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m 2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m 2 pc.;

dawka 1,0 mg/m 2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m 2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Bortezomib EVER Pharma, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii Modyfikacja dawkowania Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze Brak ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania

bólu lub utraty funkcji

Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy Zmniejszenie dawki produktu leczniczego umiarkowane; ograniczające złożone czynności Bortezomib EVER Pharma do 1,0 mg/m 2 pc.

życia codziennego (ADL)**) lub Zmiana schematu leczenia produktem

leczniczym Bortezomib EVER Pharma na

1,3 mg/m 2 pc. raz w tygodniu Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; Należy przerwać leczenie produktem leczniczym ograniczające czynności życia codziennego (ADL) Bortezomib EVER Pharma do momentu w zakresie samoopieki ***) ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib EVER Pharma należy rozpocząć ponownie w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m 2 pc., raz w tygodniu.

Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib jest nagła interwencja) EVER Pharma

i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna

• W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.;

*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living):

odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.

Leczenie skojarzone z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma, podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

Leczenie skojarzone z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia.

Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma.

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach leczenia skojarzonego, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów

Leczniczych.

Dostosowanie dawki w leczeniu skojarzonym u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Podczas dostosowywaniu dawki produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma w leczeniu skojarzonym należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie dotyczącym monoterapii.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Leczenie skojarzone z melfalanem i prednizonem

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4, produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9, produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma.

Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Bortezomib EVER Pharma podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

Tydzień 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B (1,3 mg/m² pc.) dzień -- -- dzień dzień dzień przerwa w dzień dzień dzień dzień przerwa w 1 4. 8. 11. stosowaniu 22. 25. 29. 32. stosowaniu M (9 mg/m² pc.) dzień dzień dzień dzień -- -- przerwa w -- -- -- -- przerwa w P (60 mg/m² pc.) 1. 2. 3. 4. stosowaniu stosowaniu Bortezomib EVER Pharma podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

Tydzień 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B (1,3 mg/m² pc.) dzień -- -- -- dzień przerwa w dzień dzień przerwa w

• 1. 8. stosowaniu 22. 29. stosowaniu

M (9 mg/m² pc.) dzień dzień dzień dzień -- przerwa w -- -- przerwa w

P (60 mg/m² pc.) 1. 2. 3. 4. stosowaniu stosowaniu

B=Bortezomib; M = melfalan, P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

− Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /L, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /L

− Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie − Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano dawki melfalanu o 25% wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4.,

małopłytkowość lub małopłytkowość, której

towarzyszyło krwawienie

− Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /L lub Bortezomib EVER Pharma bezwzględna liczba neutrofili wynosi

≤ 0,75 x 10 9 /L w dniu podania dawki produktu

leczniczego Bortezomib EVER Pharma (innym

niż dzień 1.)

− Jeżeli kilka dawek produktu leczniczego Dawkę produktu leczniczego Bortezomib EVER Bortezomib EVER Pharma w cyklu zostanie Pharma należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie (z 1,3 mg/m 2 pc. na 1 mg/m 2 pc. lub z 1 mg/m 2 pc. na stosowania leku dwa razy w tygodniu lub 0,7 mg/m 2 pc.)

≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz

w tygodniu)

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 pc. na 1 mg/m 2 pc. lub z 1 mg/m 2 pc. na 0,7 mg/m 2 pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu Bortezomib EVER Pharma należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib EVER Pharma według schematu

przedstawionego w Tabeli 1.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Leczenie skojarzone z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Leczenie skojarzone z deksametazonem i talidomidem

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy

w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomib EVER Pharma.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.-14. i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15.-28., a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. (patrz Tabela 4).

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Tabela 4: Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

B+ Dx Cykle 1 do 4

Tydzień 1 2 3

B (1,3 mg/m 2 pc.) dzień 1., 4. dzień 8., 11. Przerwa w leczeniu

Dx 40 mg dzień 1., 2., 3., 4. dzień 8., 9., 10., 11. -

B+Dx +T Cykl 1.

Tydzień 1 2 3 4 B (1,3 mg/m 2 pc.) dzień 1, 4 dzień 8, 11 Przerwa w Przerwa leczeniu w leczeniu

T 50 mg Na dobę Na dobę - -

T 100 mg a - - Na dobę Na dobę

Dx 40 mg dzień 1., 2., 3., dzień 8., 9., - -

• 4. 10., 11.

Cykle 2 do 4 b B (1,3 mg/m 2 pc.) dzień 1., 4. dzień 8., 11. Przerwa w Przerwa leczeniu w leczeniu T 200 mg a na dobę na dobę na dobę na dobę

Dx 40 mg dzień dzień - - 1.,2.,3.,4. 8.,9.,10.,11.

B = Bortezomib EVER Pharma; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach można podać do 6 cykli.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL)

Leczenie skojarzone z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się we wstrzyknięciu podskórnym lub - po rozcieńczeniu - we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli Bortezomib EVER Pharma, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

− Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μL, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500 komórek/μL

− Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μL, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony

− Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dL

− Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy.

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki, patrz poniższa Tabela 5.

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna

− Neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia Należy wstrzymać leczenie produktem stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek leczniczym Bortezomib EVER Pharma do krwi < 10 000 komórek/μL 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 komórek/μL a liczba płytek krwi ≥ 25 000 komórek/μL.

− Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić

trwale produkt leczniczy Bortezomib

EVER Pharma.

− Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 komórek/μL, a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 komórek/μL, produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 pc. na 1 mg/m 2 pc. lub z 1 mg/m 2 pc. na 0,7 mg/m 2 pc.).

− Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu Należy wstrzymać leczenie produktem morfologicznym wynosi < 25 000 komórek/μL lub leczniczym Bortezomib EVER Pharma bezwzględna liczba neutrofili wynosi

< 750 komórek/μL w dniu podania dawki produktu Bortezomib EVER Pharma (innym niż dzień 1.)

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany Leczenie produktem leczniczym Bortezomib za związany z produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma należy wstrzymać do czasu, aż EVER Pharma objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 pc. na 1 mg/m 2 pc. lub z 1 mg/m 2 pc. na 0,7 mg/m 2 pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma według schematu przedstawionego

w Tabeli 1.

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 pc.

we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 pc.

(patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nasilenie zaburzeń Stężenie bilirubiny Aktywność AspAT Dostosowanie dawki czynności wątroby * początkowej

Łagodne ≤ 1,0 x GGN > GGN Brak

> 1,0 x -1,5 x GGN jakakolwiek Brak

Umiarkowane > 1,5 x - 3 x GGN jakakolwiek Zmniejszyć dawkę

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

*W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 mL/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 mL/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma jest dostępny do wstrzykiwań podskórnych lub - po rozcieńczeniu - do wstrzykiwań dożylnych.

Produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.

Wstrzyknięcie dożylne

Po rozcieńczeniu do stężenia 1 mg/mL (patrz punkt 6.6), produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Między kolejnymi dawkami

produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma, zaleca się podawać podskórnie roztwór produktu leczniczego o mniejszym stężeniu (1 mg/mL zamiast 2,5 mg/mL) lub zmianę na podawanie dożylne.

Gdy produkt Bortezomib EVER Pharma podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

− Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

− Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma przeznaczony jest do podania dożylnego lub podskórnego. Nie wolno podawać produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami należy uważnie kontrolować.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μL, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania

stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μL, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μL. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μL, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μL.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]).

Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP), a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP:

4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe.

Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma. Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μL, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μL (patrz punkt 4.2).

Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia produktem Bortezomib EVER Pharma należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznych, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem + melfalan + prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan + prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem leczniczym

Bortezomib EVER Pharma. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021.

Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2).

Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych, obserwowanych w trakcie leczenia, ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie)

występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego.

U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia.

Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego.

Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje dotyczące wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych, w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)], w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo-, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, otrzymujących leczenie produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma, może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety, będące w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.

Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych, tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka i (lub) płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma nie należy stosować w okresie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne.

Jeżeli produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z talidomidem powinny postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem leczniczym Bortezomib EVER Pharma należy przerwać karmienie piersią.

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 12 wynoszącym 20 minut.

Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje

spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.

Mannitol (E 421)

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

2 lata.

Stabilność w trakcie używania

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po pierwszym otwarciu fiolki i (lub) rozcieńczeniu roztworu przez:

• - 28 dni, gdy przechowywany jest w lodówce (2°C - 8°C) i chroniony przed światłem
• - 28 dni, gdy przechowywany jest w temperaturze do 25°C i chroniony przed światłem
• - 24 godziny, gdy przechowywany jest w temperaturze do 25°C w normalnych warunkach oświetlenia wewnętrznego

w oryginalnej fiolce i (lub) polipropylenowej strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie jest podawany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed jego zastosowaniem ponosi użytkownik.

Podczas przygotowania do podania i podczas samego podawania nie jest konieczna ochrona produktu leczniczego przed światłem.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.