Brukinsa

Produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii.

Produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej (ang. marginal zone lymphoma, MZL), którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię z zastosowaniem przeciwciał anty-CD20.

Produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukemia, CLL).

Produkt leczniczy BRUKINSA w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie ogólnoustrojowe.

Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg zanubrutynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg zanubrutynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 160 mg zawiera 312,2 mg laktozy jednowodnej.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Biała lub biaława kapsułka twarda o długości 22 mm, nieprzezroczysta, z czarnym napisem „ZANU 80”.

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalne, niebieskie tabletki powlekane o długości 16 mm i szerokości 7,8 mm, z wytłoczonymi literami „zanu” na jednej stronie oraz linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe połowy.

Leczenie tym produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg. Dawkę dobową można przyjmować raz na dobę (cztery kapsułki 80 mg) albo podzielić na dwie dawki po 160 g dwa razy na dobę (po dwie kapsułki 80 mg). Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

BRUKINSA w skojarzeniu z obinutuzumabem

Zanubrutynib należy podać przed infuzją obinutuzumabu. Zalecana dawka to 1 000 mg obinutuzumabu dożylnie w 1., 8. i 15. dniu cyklu 1. oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do cyklu 6. Według uznania lekarza obinutuzumab może być podany w dawce 100 mg w 1.

dniu i 900 mg w 2. dniu cyklu 1. zamiast w dawce 1000 mg w 1. dniu cyklu 1. Można zalecić leczenie podtrzymujące obinutuzumabem (jedna infuzja co dwa miesiące przez okres do dwóch lat).

Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, w tym premedykacji przed każdą infuzją, znajdują się w ChPL obinutuzumabu.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych:

Zalecane modyfikacje dawki zanubrutynibu w przypadku działań niepożądanych stopnia 3. albo wyższego przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działania niepożądanego, a pacjenci, u których ona wystąpi, powinni kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego BRUKINSA.

Informacje na temat modyfikacji dawki obinutuzumabu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych znajdują się w ChPL dla obinutuzumabu.

Modyfikacje dawki w przypadku leczenia skojarzonego

Modyfikacje dawki w przypadku stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A przedstawiono w tabeli 2 (patrz również punkty 4.4, 4.5 i 5.2):

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych

Pominięcie przyjęcia dawki:

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia dawki w zaplanowanym terminie. następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min., oszacowany według wzoru Cockcrofta- Gaulta). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (n=12). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min.) albo dializowanych należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) do umiarkowanego (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby byli leczeni w ramach badań klinicznych produktu leczniczego BRUKINSA. Zalecana dawka produktu leczniczego BRUKINSA dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 80 mg dwa razy na dobę, doustnie. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego BRUKINSA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BRUKINSA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy BRUKINSA jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali kapsułki w całości, popijając wodą oraz że nie należy otwierać, przełamywać ani rozgryzać kapsułek.

Leczenie tym produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg. Dawkę dobową można przyjmować raz na dobę (dwie tabletki 160 mg raz na dobę) albo dwa razy na dobę (po jednej tabletce 160 mg dwa razy na dobę). Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

BRUKINSA w skojarzeniu z obinutuzumabem

Zanubrutynib należy podać przed infuzją obinutuzumabu. Zalecana dawka to 1 000 mg obinutuzumabu dożylnie w 1., 8. i 15. dniu cyklu 1. oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do cyklu 6. Według uznania lekarza obinutuzumab może być podany w dawce 100 mg w 1.

dniu i 900 mg w 2. dniu cyklu 1. zamiast w dawce 1000 mg w 1. dniu cyklu 1. Można zalecić leczenie podtrzymujące obinutuzumabem (jedna infuzja co dwa miesiące przez okres do dwóch lat).

Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, w tym premedykacji przed każdą infuzją, znajdują się w ChPL obinutuzumabu.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych:

Zalecane modyfikacje dawki zanubrutynibu w przypadku działań niepożądanych stopnia 3. albo wyższego przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działania niepożądanego, a pacjenci, u których ona wystąpi, powinni kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego BRUKINSA.

Informacje na temat modyfikacji dawki obinutuzumabu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych znajdują się w ChPL dla obinutuzumabu.

Modyfikacje dawki w przypadku leczenia skojarzonego

Modyfikacje dawki w przypadku stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A przedstawiono w tabeli 2 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2):

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych

Pominięcie przyjęcia dawki:

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia dawki w zaplanowanym terminie. następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min., oszacowany według wzoru Cockcrofta- Gaulta). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (n=12). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min.) albo dializowanych należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) do umiarkowanego (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby byli leczeni w ramach badań klinicznych produktu leczniczego BRUKINSA. Zalecana dawka produktu leczniczego BRUKINSA dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 80 mg dwa razy na dobę, doustnie. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego BRUKINSA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BRUKINSA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy BRUKINSA jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali tabletki, popijając wodą; nie należy rozgryzać ani kruszyć tabletek. Tabletkę można podzielić na pół w przypadku konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

Krwotok

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały ciężkie i prowadzące do zgonu zdarzenia krwotoczne. U pacjentów zgłaszano zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej (patrz punkt 4.8). U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem zdarzenia o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Mechanizm zdarzeń związanych z krwawieniem nie jest dobrze poznany.

Produkt leczniczy BRUKINSA może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, dlatego pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych krwawienia. Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego, zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Równocześnie z produktem leczniczym BRUKINSA nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również monitorować morfologię krwi. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym BRUKINSA. Należy uwzględnić stosunek korzyści do ryzyka związany z przerwaniem podawania zanubrutynibu przez 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu oraz ryzyka krwawienia.

Zakażenia

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (np. zakażenia wirusem opryszczki, kryptokokami, Aspergillus i Pneumocystis jiroveci). U pacjentów wystąpiły zakażenia stopnia 3 albo wyższego (patrz punkt 4.8).

Najczęstszym zakażeniem stopnia 3. albo wyższego było zapalenie płuc. Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BRUKINSA należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego zgodnie ze standardem postępowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć.

Cytopenia

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Raz w miesiącu w trakcie leczenia należy monitorować morfologię krwi (patrz punkt 4.2).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry).

Należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem.

Migotanie i trzepotanie przedsionków

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym, ostrymi zakażeniami oraz w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wdrożyć stosowne leczenie.

Zespół rozpadu guza nowotworowego

Zespół rozpadu guza nowotworowego zgłaszano niezbyt często podczas leczenia zanubrutynibem w monoterapii, w szczególności u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) (patrz punkt 4.8). Należy ocenić istotne zagrożenia (np. duża masa nowotworu lub stężenie kwasu moczowego we krwi) oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Należy uważnie monitorować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Brukinsa (patrz punkt 4.6).

BRUKINSA zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Krwotok

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały ciężkie i prowadzące do zgonu zdarzenia krwotoczne. U pacjentów zgłaszano zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej (patrz punkt 4.8). U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem zdarzenia o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Mechanizm zdarzeń związanych z krwawieniem nie jest dobrze poznany.

Produkt leczniczy BRUKINSA może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, dlatego pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych krwawienia. Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego, zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Równocześnie z produktem leczniczym BRUKINSA nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również monitorować morfologię krwi. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym BRUKINSA.

Należy uwzględnić stosunek korzyści do ryzyka związany z przerwaniem podawania zanubrutynibu przez 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu oraz ryzyka krwawienia.

Zakażenia

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (np. zakażenia wirusem opryszczki, kryptokokami, Aspergillus i Pneumocystis jiroveci). U pacjentów wystąpiły zakażenia stopnia 3 albo wyższego (patrz punkt 4.8).

Najczęstszym zakażeniem stopnia 3. albo wyższego było zapalenie płuc. Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BRUKINSA należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia

profilaktycznego zgodnie ze standardem postępowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć.

Cytopenia

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Raz w miesiącu w trakcie leczenia należy monitorować morfologię krwi (patrz punkt 4.2).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry).

Należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem.

Migotanie i trzepotanie przedsionków

U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA występowały migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym, ostrymi zakażeniami oraz w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wdrożyć stosowne leczenie.

Zespół rozpadu guza nowotworowego

Zespół rozpadu guza nowotworowego zgłaszano niezbyt często podczas leczenia zanubrutynibem w monoterapii, w szczególności u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) (patrz punkt 4.8). Należy ocenić istotne zagrożenia (np. duża masa nowotworu lub stężenie kwasu moczowego we krwi) oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Należy uważnie monitorować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Brukinsa (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A cytochromu P450 (CYP3A).

Leki, które mogą zwiększać stężenia zanubrutynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego BRUKINSA i produktów leczniczych będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib.

Silne inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) zdrowm ochotnikom powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia C max zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek worykonazolu i klarytromycyny (silnych inhibitorów cytochromu CYP3A) pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 3,30-krotne i 1,92-krotne w przypadku wartości AUC 0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 3,29-krotne i 2,01-krotne w przypadku wartości C max znormalizowanej dla dawki.

Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 80 mg (jednej kapsułki) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Umiarkowane inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek flukonazolu i diltiazemu będących umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 1,88-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości AUC 0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 1,81-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości C max znormalizowanej dla dawki.

Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 160 mg (dwie kapsułki) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Słabe inhibitory CYP3A

Symulacje prowadzone na czczo wskazują, że słabe inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu ze słabymi inhibitorami nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki.

Leki, które mogą zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu.

Induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 92% i AUC o 93% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 48% i AUC o 44% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem leczniczym BRUKINSA można stosować słabe induktory CYP3A, zachowując ostrożność.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2).

Leki, na których stężenie w osoczu może wpływać zanubrutynib

Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP3A i CYP2C19. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu może zmniejszać stężenie w osoczu tych produktów leczniczych, które są substratami.

Substraty CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max midazolamu (substratu CYP3A) o 30% i AUC o 47%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie

terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu.

Substraty CYP2C19

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max omeprazolu (substratu CYP2C19) o 20% i AUC o 36%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np. S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu.

Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie stężenia C max digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doustnych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny), ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia.

Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A cytochromu P450 (CYP3A).

Leki, które mogą zwiększać stężenia zanubrutynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego BRUKINSA i produktów leczniczych będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib.

Silne inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) zdrowm ochotnikom powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia C max zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek worykonazolu i klarytromycyny (silnych inhibitorów cytochromu CYP3A) pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 3,30-krotne i 1,92-krotne w przypadku wartości AUC 0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 3,29-krotne i 2,01-krotne w przypadku wartości C max znormalizowanej dla dawki.

Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 80 mg (pół tabletki) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Umiarkowane inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek flukonazolu i diltiazemu będących umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powodowało zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib odpowiednio 1,88-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości AUC 0-24h znormalizowanej dla dawki oraz 1,81-krotne i 1,62-krotne w przypadku wartości C max znormalizowanej dla dawki.

Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 160 mg (jedna tabletka) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Słabe inhibitory CYP3A

Symulacje prowadzone na czczo wskazują, że słabe inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu ze słabymi inhibitorami nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki.

Leki, które mogą zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu.

Induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 92% i AUC o 93% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 48% i AUC o 44% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem leczniczym BRUKINSA można stosować łagodne induktory CYP3A, zachowując ostrożność.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2).

Leki, na których stężenie w osoczu może wpływać zanubrutynib

Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP3A i CYP2C19. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu może zmniejszać stężenie w osoczu tych produktów leczniczych, które są substratami.

Substraty CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max midazolamu (substratu CYP3A) o 30% i AUC o 47%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu.

Substraty CYP2C19

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max omeprazolu (substratu CYP2C19) o 20% i AUC o 36%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np. S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu.

Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie stężenia C max digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doustnych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny), ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia.

Ciąża

Produktu leczniczego BRUKINSA nie stosować w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania zanubrutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Kobiety w wieku rozrodczym/Metody antykoncepcji u kobiet

Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że produkt leczniczy BRUKINSA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania go kobietom ciężarnym (patrz punkt 5.3).

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego BRUKINSA i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą więc stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego BRUKINSA i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy zanubrutynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; w związku z tym kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny stosować dodatkowo metodę barierową. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciażowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego i nie przeprowadzono badań nieklinicznych w tym zakresie. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym BRUKINSA należy przerwać karmienie piersią.

Produkt leczniczy BRUKINSA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących produkt leczniczy BRUKINSA zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię; należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów albo obsługiwania maszyn.

Nie ma swoistego antidotum na produkt leczniczy BRUKINSA. Pacjentów, którzy przedawkują lek, należy uważnie monitorować i zapewnić im odpowiednie leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Zanubrutynib to inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK).

Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania aktywności BTK. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokinowego.

W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B.

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan (E487)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Tusz użyty do wykonania nadruku

Szelak (E904)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Glikol propylenowy (E1520)

Zawartość tabletki

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan (E487)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna

Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

Błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy (E133)

Indygokarmin, lak aluminiowy (E132)

Nie dotyczy.

3 lata

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.