Byetta

Jedna dawka zawiera 5 mikrogramów (μg) eksenatydu w 20 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr).

Jedna dawka zawiera 10 mikrogramów (μg) eksenatydu w 40 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Byetta 5 μg: Jedna dawka zawiera 44 µg metakrezolu.

Byetta 10 μg: Jedna dawka zawiera 88 µg metakrezolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Przezroczysty, bezbarwny, roztwór.

Produkt leczniczy Byetta przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z:

• - metforminą
• - pochodnymi sulfonylomocznika
• - tiazolidynodionami
• - metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika
• - metforminą i tiazolidynodionami

u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Produkt leczniczy Byetta jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową (ang. basal) w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy i (lub) z pioglitazonem u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania tych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) należy rozpocząć od podawania 5 μg eksenatydu na dawkę dwa razy na dobę przez co najmniej jeden miesiąc, aby poprawić tolerancję leku. Następnie można zwiększyć dawkę eksenatydu do 10 μg dwa razy na dobę w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii. Nie zaleca się stosowania produktu w dawkach większych niż 10 µg dwa razy na dobę.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dostępny jest w postaci wstrzykiwaczy zawierających 5 µg na dawkę lub 10 µg na dawkę.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu można stosować w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub dwoma głównymi posiłkami w ciągu dnia, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnej przerwy między nimi). Eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie należy stosować po posiłku. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia , leczenie należy kontynuować podając kolejną dawkę w wyznaczonym czasie.

Zaleca się stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazon i (lub) insulinę bazową. Można kontynuować podawanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jeżeli do aktualnie stosowanego leczenia dodano insulinę bazową. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) pioglitazonu w dotychczasowych dawkach, ponieważ ryzyko wystąpienia hipoglikemii nie jest większe niż w przypadku stosowania samej metforminy lub pioglitazonu.

W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny bazowej, należy przeanalizować stosowaną dawkę insuliny bazowej. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej (patrz punkt 4.8).

Nie jest konieczne codzienne dostosowanie dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w zależności od pomiaru glikemii. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Byetta i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z 5 µg do 10 µg u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.

Osoby z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 50 – 80 ml/min).

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), (patrz punkt 4.4).

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie wykazano skuteczności eksenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Każdą dawkę należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i insulinę bazową należy podawać w dwóch oddzielnych iniekcjach.

Instrukcje dotyczące użytkowania wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania zawarta w ulotce.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nie należy stosować eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1. ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Eksenatyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2).

Nie wolno podawać eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych.

Zaburzenia czynności nerek

Podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w jednorazowej dawce 5 μg pacjentom ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie powodowało zwiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.2).

Odnotowano niezbyt częste spontaniczne zgłoszenia o zmianach czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, nasileniu przewlekłej niewydolnosci nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy.

Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwosci mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) dotyczących pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne. Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu środków będących potencjalną przyczyną zaburzeń czynności nerek, w tym eksenatydu, obserwowano powrót czynności nerek do stanu wcześniejszego.

Ostre zapalenie trzustki

Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania eksenatydu. Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha.

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Ciężkie choroby układu pokarmowego

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania

niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Z tego powodu nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego.

Hipoglikemia

Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika częstość występowania hipoglikemii była większa niż w przypadku jednoczesnego podawania placebo z pochodną sulfonylomocznika. W badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Szybka utrata masy ciała

U około 5 % pacjentów otrzymujacych eksenatyd w badaniach klinicznych, obserwowano utratę masy ciała o więcej niż 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo utraty masy ciała może mieć niekorzystne konsekwencje. Pacjentów z szybką utratą masy ciała należy monitorować czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących doustnie produkty lecznicze, które wymagają szybkiego wchłaniania z przewodu pokarmowego lub leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym. Szczególne zalecenia dotyczące przyjmowania takich produktów leczniczych podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu podane są w punkcie 4.5.

Jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 lub innymi agonistami receptora GLP-1 nie było badane i nie może być zalecane.

Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywołać reakcje alergiczne.

W jednej dawce produktu leczniczego jest mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.

Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o wąskim wskaźniku terapeutycznym lub produkty lecznicze, których stosowanie wymaga ścisłej obserwacji klinicznej.

Wymienione produkty lecznicze należy przyjmować w sposób znormalizowany w stosunku do wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku produktów leczniczych, które powinny być przyjmowane razem z pokarmem, należy zalecić pacjentom, aby w miarę możliwości przyjmowali je podczas posiłków, przed którymi nie wstrzykują eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku leków doustnych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, np. antybiotyki, należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali je co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

Produkty o modyfikowanym uwalnianiu zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, należy przyjmować co najmniej godzinę przed wstrzyknięciem lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

Digoksyna, lizynopryl i warfaryna

W przypadku podania digoksyny, lizynoprylu i warfaryny 30 minut po podaniu eksenatydu obserwowano opóźnienie t max o około 2 godziny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na C max czy AUC. Jednak od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia INR (ang. International Normalized Ratio, Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu. Należy uważnie kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkt 4.8).

Metformina i pochodne sulfonylomocznika

Nie jest spodziewane istotne klinicznie oddziaływanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na farmakokinetykę merforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Z tego powodu nie są konieczne ograniczenia dotyczące pory przyjmowania tych produktów leczniczych w stosunku do czasu wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

Paracetamol

Paracetamol został użyty jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu eksenatydu na opróżnianie żołądka. W przypadku jednoczesnego podania paracetamolu w dawce 1000 mg i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10 µg (godzina 0) oraz z zachowaniem przerwy 1 godzinę, 2 godziny i 4 godziny od wstrzyknięcia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) paracetamolu było mniejsze odpowiednio o 21%, 23%, 24% i 14%. Stężenie maksymalne paracetamolu C max było mniejsze odpowiednio o 37%, 56%, 54% i 41% a a t max wzrósł z 0,6 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio: 0,9 godziny, 4,2 godziny, 3,3 godziny oraz 1,6 godziny. Pole pod krzywą (AUC), C max i t max dla paracetamolu nie uległy istotnej zmianie gdy paracetamol podawany był jedną godzinę przed wstrzyknięciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Na podstawie powyższych wyników badania nie jest konieczne dostosowywanie dawki paracetamolu.

Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA)

W przypadku podawania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 μg dwa razy na dobę) jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz C max dla lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast t max był opóźniony o około 4 godziny w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny. W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało istotnej zmiany profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Zmiany stężenia frakcji LDL-C lub cholesterolu całkowitego są możliwe, jednak, nie jest wymagane dostosowanie ustalonej wcześniej dawki. Należy regularnie monitorować profil lipidów.

Etynyloestradiol i lewonorgestrel

Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 µg dwa razy na dobę) nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, C max lub C min etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych 30 minut po podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmiejszenie wartości C max etynyloestradiolu o 45% i C max lewonorgestrelu o 27-41%, oraz opóźnienie t max o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka. Zmniejszenie C max nie jest istotne klinicznie i nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji lekowych były prowadzone tylko u osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie eksenatydu.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży. Zalecane jest wtedy stosowanie insuliny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eksenatyd jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Nie należy stosować eksenatydu w okresie karmienia piersią.

Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu i pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny bazowej należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania mogą być: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące (w miarę możliwości leki podawać pozajelitowo) w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych.

Mechanizm działania

Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości antyhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1.

Wykazano w warunkach in vitro, że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go;

w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.

Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się wydzielanie insuliny jest hamowane. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy. Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4).

Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę.

Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię.

Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu.

metakrezol

mannitol

kwas octowy lodowaty

sodu octan trójwodny

woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Wstrzykiwacz po pierwszym użyciu:

30 dni

Należy przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Używany wstrzykiwacz

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą.

Aby chronić wstrzykiwacz przed działaniem światła zawsze po użyciu należy nakładać nasadkę.

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stornie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu