Copiktra

en

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

cz

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). sz

pu

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

do Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego).

na Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

a i en

ol Kapsułka twarda

zw

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

po

Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” go

naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

ne

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

aż

Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z w

oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica). z

be

cz

Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych le z:

t

uk • nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);

od

• chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi Pr

terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu

leczenia przeciwnowotworowego.

tu

Dawkowanie

ro Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie ob należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego.

do

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki

Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 ie godzin, należy

natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od en pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o cz zwykłej porze.

sz Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4

pu W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

do W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem na potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu.

a Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych i

Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano en w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie

dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra.

ol

Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego zw Copiktra i postępowanie w przypadku

działań toksycznych

po

śluzem lub z krwią, zmiana ol • Włączyć leczenie wspomagające steroidami

schematu wypróżnień, zw oddziałującymi na przewód pokarmowy (np.

t

uk

od

Pr

Skróty: AlAT — aminotransferaza aż alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza

asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica w normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc

wywołane przez Pneumocystis jirovecii, SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze

z

oddzielanie się naskórka

be

Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje

całkowitym przerwaniem leczenia.

y

cz

Szczególne grupy pacjentów

ni

Osoby w podeszłym wieku

cz

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego le (patrz punkt 5.2).

t

Zaburzenia uk czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane od

dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej

niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2).

Pr

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest

wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat.

Dane nie są dostępne.

U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania.

tu

Sposób podawania

ro Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub ob niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

do

ie en Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

cz

pu

Ogólne

do Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu. na

Zakażenia

a i en U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem.

Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie ol płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, zw

a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8).

po

Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych go

ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się ne zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1).

aż

U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem. W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów w

przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne z stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w be

tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1).

y

Zalecana profilaktyka

cz

Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować ni pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony cz dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1).

le

W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia t

duwelisybem uk profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.

od

Pr Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP.

W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV.

Biegunka lub zapalenie jelita grubego

U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić tu zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8). ro

ob

Odczyny skórne

do U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem. Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka ie (TEN).

Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła en 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8).

cz Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie sz jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, pu erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób do postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.

na

Zapalenie płuc

a i U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało en poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia ol tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zw zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1).

po

Hepatotoksyczność

go

U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4.

ne

U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana aż czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie w

leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby. Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie z

podwyższenie aktywności be AlAT i AspAT.

Neutropenia y

cz

U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do ni

pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu cz

4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować le liczbę neutrofili.

Induktory t CYP3A4

uk

od Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie Pr

skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP3A

Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z tu inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie ro CYP3A4.

ob

do

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu

ie Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 en Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, cz podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 66% i AUC o 82%. sz Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz pu punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, do mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca).

na Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 a mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 16% i AUC o 35%. Jednoczesne podawanie i duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje en mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych ol induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, zw należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon.

po

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem go CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej ne

dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost C max duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję aż CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym. Zgodnie z modelowaniem i symulacją w

farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z z

silnymi inhibitorami CYP3A4, be takimi jak ketokonazol i itrakonazol.

Dawkę duwelisybu y należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z cz silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, ni

worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy).

cz

W modelowaniu le ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu t nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami uk

CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, od diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

Pr

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A4

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg

midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost C max . Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że C max i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5- krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu.

tu Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, ro zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy ob monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A. Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, do daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, ie lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady en umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, cz rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń sz dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

pu

Antykoncepcja hormonalna

do Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe na stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

a

Inhibitory pompy protonowej

i Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, en że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z ol duwelisybem.

zw

po

Ciąża

go

Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach ne

nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu aż (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży.

w

Karmienie piersią

z

be

Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci y karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc cz od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

ni

od

Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia Pr

pojazdów i obsługiwania maszyn.

ob W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować do występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

ie en

Mechanizm działania

na

Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ.

a Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii i limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy en inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających ol zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by zw spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony.

po

z

be

Zawartość kapsułki

Krzemionka koloidalna y bezwodna

Krospowidon cz

Magnezu stearynian

ni

Celuloza mikrokrystaliczna

cz

Osłonka le kapsułki

Żelatyna

Tytanu t dwutlenek (E 171)

uk

Żelaza tlenek, czerwony (E 172)

od

Czarny tusz drukarski

Pr

Szelak

Żelaza tlenek, czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Amonu wodorotlenek

Nie dotyczy.

tu Copiktra 15 mg kapsułki twarde ro

ob 5 lata

do

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

5 lata ie en

cz Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. sz

pu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

do

tu ro ob Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

do

ie en cz sz pu do

na

a i en ol zw

po

go

ne

aż

w

z

be

y

cz

ni

cz

le

t

uk

od

Pr

tu ro ob

do

ie en cz sz pu do