Edurant

Produkt leczniczy EDURANT w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do stosowania u zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych, dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg, bez znanych mutacji związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), oraz z wiremią ≤100 000 kopii/ml RNA HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Stosując EDURANT należy kierować się badaniami oporności genotypowej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy EDURANT w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do stosowania u zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg, bez znanych mutacji związanych z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) oraz z wiremią ≤100 000 kopii/ml RNA HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Stosując EDURANT należy kierować się badaniami oporności genotypowej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 2,5 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5,51 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 6,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „TMC” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

Biała lub prawie biała, okrągła tabletka o średnicy 6,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „TMC” po jednej stronie i „PED” po drugiej stronie.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu leczniczego EDURANT u dorosłych, dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg jest jedna tabletka 25 mg podawana raz na dobę. EDURANT należy podawać razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

EDURANT jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 2,5 mg dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie produktu EDURANT u tych pacjentów jest oparte na masie ciała. Zaobserwowano różnicę w biodostępności 1 tabletki powlekanej o mocy 25 mg i 10 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 2,5 mg, dlatego nie należy ich stosować zamiennie.

Dostosowanie dawki

U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfabutynę należy zwiększyć dawkę produktu EDURANT do 50 mg (dwie tabletki po 25 mg) przyjmowanych raz na dobę. Jeśli jednoczesne podawanie ryfabutyny zostanie przerywane, należy zmniejszyć dawkę produktu EDURANT do 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Pominięcie przyjęcia dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć produkt wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe i następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć wraz z posiłkiem jeszcze jedną tabletkę leku EDURANT. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia leku, nie musi przyjmować dodatkowej dawki leku EDURANT, aż do następnej dawki przyjmowanej zgodnie z dotychczasowym schematem.

Grupy szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). W tej grupie pacjentów EDURANT należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności nerek

EDURANT badano głównie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie jest konieczna modyfikacja dawki rylpiwiryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, skojarzenie rylpiwiryny z silnym inhibitorem CYP3A (np. wzmacnianym rytonawirem inhibitorem proteazy wirusa HIV) można zastosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 5.2).

Leczenie rylpiwiryną powodowało na początku niewielkie zwiększenie średnich stężeń kreatyniny w surowicy, które z czasem utrzymywało się na stałym poziomie i nie uważa się tego za istotne klinicznie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego ENDURANT u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh), dlatego u pacjentów tych nie ma konieczności modyfikacji dawki. Produkt leczniczy EDURANT należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego EDURANT u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Brak dostępnych danych.

Ciąża

W czasie ciąży stwierdzano mniejsze ekspozycje na rylpiwirynę, dlatego należy dokładnie monitorować wiremię. Alternatywnie, należy rozważyć przestawienie na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

EDURANT należy podawać doustnie, raz dziennie wraz z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby tabletki powlekane połykać w całości, popijając wodą. Tabletek nie należy żuć ani kruszyć.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego EDURANT u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat do mniej niż 18 lat zależy od masy ciała (tabela 1). EDURANT 2,5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać wyłącznie pacjentom o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg.

EDURANT należy rozpuścić w wodzie i podawać razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Tabela 1: Zalecana dawka produktu EDURANT dla dzieci i młodzieży Masa ciała Dawka (raz dziennie z posiłkiem)

Tabletki powlekane

EDURANT jest również dostępny w postaci tabletek o mocy 25 mg. Tabletki powlekane EDURANT 25 mg powinny być podawane dzieciom, młodzieży i dorosłym o masie ciała co najmniej 25 kg.

Zaobserwowano różnicę w biodostępności 1 tabletki powlekanej o mocy 25 mg i 10 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 2,5 mg, dlatego nie należy ich stosować zamiennie.

Pominięcie przyjęcia dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło nie więcej niż 12 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania, pacjent powinien przyjąć produkt wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe i następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć wraz z posiłkiem jeszcze jedną dawkę leku EDURANT. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia leku, nie musi przyjmować dodatkowej dawki leku EDURANT, aż do następnej dawki przyjmowanej zgodnie z dotychczasowym schematem.

Grupy szczególne

Zaburzenia czynności nerek

EDURANT badano głównie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie jest konieczna modyfikacja dawki rylpiwiryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, skojarzenie rylpiwiryny z silnym inhibitorem CYP3A (np. wzmacnionym rytonawirem inhibitorem proteazy wirusa HIV) można zastosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 5.2).

Leczenie rylpiwiryną powodowało niewielkie zwiększenie średnich stężeń kreatyniny w surowicy, które z czasem utrzymywało się na stałym poziomie i nie uważa się tego za istotne klinicznie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego ENDURANT u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh), dlatego u pacjentów tych nie ma konieczności modyfikacji dawki. Produkt leczniczy EDURANT należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego EDURANT u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Brak dostępnych danych.

Ciąża

W czasie ciąży stwierdzano mniejsze ekspozycje na rylpiwirynę, dlatego należy ściśle monitorować wiremię. Alternatywnie, należy rozważyć przestawienie na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

EDURANT tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpuścić w wodzie i przyjmować wraz z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie należy żuć ani połykać w całości tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Aby ułatwić podawanie, rozproszoną mieszaninę można dodatkowo rozcieńczyć następującymi napojami lub miękkim pokarmem: wodą, mlekiem, sokiem pomarańczowym lub musem jabłkowym. Należy przestrzegać następujących instrukcji:

• Umieścić tabletki w kubku, dodać 5 ml (1 łyżeczkę) wody o temperaturze pokojowej. Nie kruszyć tabletek.
• Ostrożnie zamieszać kubkiem, aby rozproszyć tabletki. Mieszanina zacznie wyglądać na mętną.
• Należy natychmiast przyjąć całą przygotowaną dawkę leku lub dodać kolejne 5 ml (1 łyżeczkę) wody lub dowolnego z poniższych składników w celu ułatwienia podania: mleka, soku pomarańczowego lub musu jabłkowego, które przed użyciem osiągnęły temperaturę pokojową.

Zamieszać i natychmiast przyjąć cały lek. W razie potrzeby można użyć łyżeczki.

• Należy upewnić się, że cała dawka została przyjęta, a lek nie pozostał w kubku; w razie potrzeby dodać kolejne 5 ml (1 łyżeczka) wody lub tego samego napoju (mleko, sok pomarańczowy) lub musu jabłkowego, zamieszać i natychmiast wypić.

Pacjent musi natychmiast przyjąć dawkę leku. Jeśli lek nie zostanie przyjęty natychmiast, mieszaninę należy wyrzucić i przygotować nową dawkę leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego EDURANT nie należy stosować w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi, gdyż może dojść do istotnego zmniejszenia stężeń rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymu CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może powodować utratę skuteczności produktu leczniczego EDURANT(patrz punkt 4.5):

• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;
• leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna, ryfapentyna;
• inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• glikokortykosteroid deksametazon podawany ogólnie, z wyjątkiem dawki jednorazowej;
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego EDURANT nie należy stosować w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi, gdyż może dojść do istotnego zmniejszenia stężeń rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymu CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może powodować utratę skuteczności produktu leczniczego EDURANT(patrz punkt 4.5):

• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina
• leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna, ryfapentyna
• inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
• glikokortykosteroid deksametazon podawany ogólnie, z wyjątkiem dawki jednorazowej
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Niepowodzenie wirusologiczne i rozwój oporności

Nie badano produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej poddawanych bez powodzenia jakiemukolwiek innemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Przedstawiona w punkcie 5.1 lista mutacji związanych z opornością na rylpiwirynę może być jedynie wskazówką do stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej nieleczonych.

W zbiorczej analizie skuteczności badań fazy 3 TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE) po 96 tygodniach, u leczonych rylpiwiryną dorosłych pacjentów z początkową wiremią >100 000 kopii/ml RNA HIV-1 występowało większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego (18,2% rylpiwiryna vs. 7,9% efawirenz) niż u pacjentów z początkową wiremią ≤100 000 kopii/ml RNA HIV-1 (5,7% rylpiwiryna vs. 3,6% efawirenz). Większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów otrzymujących rylpiwirynę zaobserwowano podczas pierwszych 48 tygodni tych badań (patrz punkt 5.1). U pacjentów z początkową wiremią >100 000 kopii/ml RNA HIV-1, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe, częściej występowała oporność związana z leczeniem nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Oporność na lamiwudynę lub emtrycytabinę wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wśród leczonych rylpiwiryną niż wśród leczonych efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wyniki uzyskane u młodzieży i dzieci w badaniu TMC278-C213 były ogólnie zgodne z tymi danymi.

W badaniu TMC278HTX2002 nie zaobserwowano niepowodzeń wirusologicznych (szczegóły patrz punkt 5.1).

Rylpiwiryną powinni być leczeni tylko pacjenci, którzy prawdopodobnie będą dobrze przestrzegać zaleceń terapii przeciwretrowirusowej, gdyż nieprzestrzeganie zaleceń może skutkować rozwojem oporności i utratą przyszłych opcji leczenia.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, stosując rylpiwirynę należy kierować się badaniami oporności (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania rylpiwiryny w dawkach większych od terapeutycznych (75 mg i 300 mg raz na dobę) stwierdzano wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z istotnym klinicznie wpływem na odstęp QTc. EDURANT należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci.

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Ciąża

EDURANT może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W czasie ciąży stwierdzano mniejsze ekspozycje na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg. W badaniach fazy 3. mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę, podobna do tej stwierdzonej w czasie ciąży, wiązała się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego, dlatego należy dokładnie monitorować wiremię (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Alternatywnie, należy rozważyć przestawienie na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego EDURANT

EDURANT zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Niepowodzenie wirusologiczne i rozwój oporności

Nie badano produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej poddawanych bez powodzenia jakiemukolwiek innemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Przedstawiona w punkcie 5.1 lista mutacji związanych z opornością na rylpiwirynę może być jedynie wskazówką do stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej nieleczonych.

W zbiorczej analizie skuteczności badań fazy 3. TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE) po 96 tygodniach, u leczonych rylpiwiryną dorosłych pacjentów z początkową wiremią >100 000 kopii/ml RNA HIV-1 występowało większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego (18,2% rylpiwiryna vs. 7,9% efawirenz) niż u pacjentów z początkową wiremią ≤100 000 kopii/ml RNA HIV-1 (5,7% rylpiwiryna vs. 3,6% efawirenz). Większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów otrzymujących rylpiwirynę zaobserwowano podczas pierwszych 48 tygodni tych badań (patrz punkt 5.1). U pacjentów z początkową wiremią >100 000 kopii/ml RNA HIV-1, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe, częściej występowała oporność związana z leczeniem nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Oporność na lamiwudynę lub emtrycytabinę wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wśród leczonych rylpiwiryną niż wśród leczonych efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wyniki uzyskane u młodzieży i dzieci w badaniu TMC278-C213 były ogólnie zgodne z tymi danymi.

W badaniu TMC278HTX2002 nie zaobserwowano niepowodzeń wirusologicznych (szczegóły patrz punkt 5.1).

Rylpiwiryną powinni być leczeni tylko pacjenci, którzy prawdopodobnie będą dobrze przestrzegać zaleceń terapii przeciwretrowirusowej, gdyż nieprzestrzeganie zaleceń może skutkować rozwojem oporności i utratą przyszłych opcji leczenia.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, stosując rylpiwirynę należy kierować się badaniami oporności (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania rylpiwiryny w dawkach większych od terapeutycznych (75 mg i 300 mg raz na dobę) stwierdzano wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z istotnym klinicznie wpływem na odstęp QTc. EDURANT należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Ciąża

EDURANT może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W czasie ciąży stwierdzano mniejsze ekspozycje na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg. W badaniach fazy 3. mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę, podobna do tej stwierdzonej w czasie ciąży, wiązała się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego, dlatego należy monitorować wiremię (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Alternatywnie, należy rozważyć przestawienie na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego EDURANT

EDURANT zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na rylpiwirynę

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przy udziale cytochromu P450 (CYP)3A.

Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które indukują CYP3A stwierdzano zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne rylpiwiryny.

Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które hamują CYP3A stwierdzano zwiększenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.

Jednoczesne podawanie rylpiwiryny i produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego może powodować zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego EDURANT.

Produkty lecznicze, na które wpływa zastosowanie rylpiwiryny

Jest mało prawdopodobne, aby rylpiwiryna w zalecanej dawce miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP.

Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne leki transportowane przez glikoproteinę-P, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej glikoproteiny-P, np.: eteksylanu dabigatranu.

Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem transportera MATE-2K z IC 50 < 2,7 nM.

Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane.

W tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretyczne interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi.

Tabela interakcji

Badania interakcji przeprowadzano tylko u osób dorosłych.

Interakcje między rylpiwiryną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi przedstawiono w tabeli 1 (zwiększenie przedstawia symbol “↑”, zmniejszenie “↓”, bez zmian “↔”, nie dotyczy “NA”, przedział ufności “CI”).

Tabela 1. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI

według grup Średnia geometryczna zmiana (%) stosowania terapeutycznych LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe

NRTI/N[t]RTI (nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru

Inhibitory proteazy HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru

Antagoniści CCR5

Inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV

Inne leki przeciwwirusowe

INNE LEKI

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

AZOLOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE

LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM

ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE

LEKI PRZECIWBÓLOWE

DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

• Interakcje z rylpiwiryną oceniano w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje lekowe są prognostyczne.

# Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę rylpiwiryny i oceniając maksymalny wpływ na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dawkowania odnoszą się do zalecanej dawki 25 mg rylpiwiryny podawanej raz na dobę.

† Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę rylpiwiryny.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1). EDURANT należy stosować

z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes.

Produkty lecznicz, które wpływają na ekspozycję na rylpiwirynę

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przy udziale cytochromu P450 (CYP)3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które indukują CYP3A stwierdzano zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne rylpiwiryny.

Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które hamują CYP3A stwierdzano zwiększenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.

Jednoczesne podawanie rylpiwiryny i produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego może powodować zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego EDURANT.

Produkty lecznicze, na które wpływa zastosowanie rylpiwiryny

Jest mało prawdopodobne, aby rylpiwiryna w zalecanej dawce miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP.

Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne leki transportowane przez glikoproteinę-P, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej glikoproteiny-P, np. eteksylanu dabigatranu.

Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM.

Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane.

W tabeli 2 przedstawiono potwierdzone i teoretyczne interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi.

Tabela interakcji

Badania interakcji przeprowadzano tylko u osób dorosłych.

Interakcje między rylpiwiryną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi przedstawiono w tabeli 2 (zwiększenie przedstawia symbol “↑”, zmniejszenie “↓”, bez zmian “↔”, nie dotyczy “NA”, przedział ufności “CI”).

Tabela 2. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI

według grup Średnia geometryczna zmiana (%) stosowania terapeutycznych LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe

NRTI/N[t]RTI (nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru

Inhibitory proteazy HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru

Antagoniści CCR5

Inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV

Inne leki przeciwwirusowe

INNE LEKI

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

AZOLOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE

LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM

ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE

LEKI PRZECIWBÓLOWE

DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

• Interakcje z rylpiwiryną oceniano w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje lekowe są prognostyczne.

# Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecane dawki rylpiwiryny i oceniając maksymalny wpływ na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dawkowania odnoszą się do zalecanej dawki mg rylpiwiryny podawanej raz na dobę.

† Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecane dawki rylpiwiryny.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1). EDURANT należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes.

Ciąża

Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 wyników ciąż) nie wskazuje na toksyczne działanie rylpiwiryny na płód lub noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży stwierdzano mniejsze ekspozycje na rylpiwirynę, dlatego należy dokładnie monitorować wiremię.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Jeśli to konieczne, można rozważyć zastosowanie rylpiwiryny podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka u szczurów. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy pouczyć matkę, aby nie karmiła piersią podczas stosowania rylpiwiryny.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią.

EDURANT nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów stosujących EDURANT stwierdzano jednak zmęczenie, zawroty głowy i senność, co należy wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego EDURANT.

Doświadczenia dotyczące przedawkowania rylpiwiryny u ludzi są ograniczone.

Objawy przedawkowania mogą obejmować ból głowy, nudności, zawroty głowy i (lub) nietypowe sny. Leczenie przedawkowania rylpiwiryny polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego czynności życiowe, w tym monitorowania objawów czynności życiowych i EKG (odstęp QT), oraz na obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego.

Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego EDURANT.

Doświadczenia dotyczące przedawkowania rylpiwiryny u ludzi są ograniczone. Objawy przedawkowania mogą obejmować ból głowy, nudności, zawroty głowy i (lub) nietypowe sny.

Leczenie przedawkowania rylpiwiryny polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego czynności życiowe, w tym monitorowania objawów czynności życiowych i EKG (odstęp QT), oraz na obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego. Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

Mechanizm działania

Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wirusa HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Powidon K30 (E1201)

Polisorbat 20

Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Laktoza jednowodna

Hypromeloza 2910 6 mPa·s (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3000

Triacetyna (E1518)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Laktoza jednowodna

Mannitol (E421)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Polisorbat 20

Powidon K30 (E1201)

Sodu laurylosiarczan (E487)

Sodu stearylofumaran

Nie dotyczy.

3 lata

2 lata

Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https:/www.ema.europa.eu.