Inrebic

Każda kapsułka twarda zawiera fedratynibu dwuchlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg fedratynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

Czerwonawo-brązowe nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 21,4–22,0 mm (rozmiar 0), z białym nadrukiem „FEDR” na wieczku i „100 mg” na korpusie.

Produkt leczniczy Inrebic jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy janusowej (ang. Janus Associated Kinase, JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.

Leczenie produktem leczniczym Inrebic powinno być rozpoczęte, a następnie monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic, u pacjentów leczonych dotychczas ruksolitynibem, należy stopniowo zmniejszyć dawkę ruksolitynibu, a następnie zakończyć podawanie ruksolitynibu, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego ruksolitynibu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy oznaczyć początkowe stężenie tiaminy (witamina B1), wykonać morfologię krwi, badania czynności wątroby, oznaczyć stężenie amylazy i lipazy, azot mocznika (ang. blood urea nitrogen, BUN) i stężenie kreatyniny we krwi.

Następnie badania należy powtarzać okresowo podczas leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów z niedoborem tiaminy, dopóki jej stężenie nie zostanie wyrównane (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 10 9 /l oraz bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) jest mniejsza niż 1,0 x 10 9 /l.

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych zgodnie z lokalną praktyką przez pierwsze 8 tygodni leczenia i kontynuowanie ich stosowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Przyjmowanie produktu leczniczego Inrebic z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów.

Zalecana dawka produktu leczniczego Inrebic wynosi 400 mg raz na dobę.

Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo pacjenci odnoszą korzyści kliniczne.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej należy rozważyć zmianę dawkowania (Tabela 1). Leczenie produktem leczniczym Inrebic należy zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 200 mg na dobę.

W przypadku pominięcia dawki, następna zaplanowana dawka powinna zostać przyjęta następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiany dawkowania

W Tabeli 1 przedstawiono schemat zmiany dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i w przypadku leczenia encefalopatii Wernickego.

Zwiększanie stężenia tiaminy

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wyrównać niedobór tiaminy, jeżeli jej stężenie jest zbyt małe. Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni profilaktycznie otrzymywać doustnie tiaminę w dawce 100 mg na dobę i powinni mieć oznaczone stężenie tiaminy.

Zmiany dawkowania podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Inrebic do 200 mg. Należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów (np. co najmniej raz w tygodniu) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

W przypadku przerwania jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu leczniczego Inrebic należy zwiększyć do 300 mg raz na dobę w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przerwaniu leczenia inhibitorem CYP3A4, a następnie do 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. W razie potrzeby należy dokonać dodatkowych zmian dawkowania w oparciu o wyniki monitorowania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inrebic.

Ponowne zwiększanie dawki

Jeżeli działanie niepożądane spowodowane przez produkt leczniczy Inrebic, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie kontrolowane i objawy toksyczności ustąpią na co najmniej 28 dni, dawka może zostać ponownie zwiększona o jeden poziom dawkowania na miesiąc, do osiągnięcia dawki początkowej. Ponowne zwiększanie dawki nie jest zalecane, jeżeli zmniejszenie dawki było spowodowane objawami toksyczności niehematologicznej stopnia 4., zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≥ 3. albo nawrotem objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4.

Tabela 1: Zmniejszenie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i leczenia encefalopatii Wernickego Toksyczność hematologiczna Zmniejszenie dawki

• zakres normalny stężeń tiaminy może różnić się w zależności od metody oznaczenia stosowanej przez dane laboratorium

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLcr] od 15 ml/min do 29 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta [C-G]), dawka powinna zostać zmniejszona do 200 mg. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr od 30 ml/min do 89 ml/min według C-G). Ze względu na potencjalny wzrost ekspozycji, pacjenci z wcześniej występującym umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, mogą wymagać co najmniej cotygodniowego monitorowania bezpieczeństwa i w razie konieczności zmian dawkowania w oparciu o działania niepożądane.

Zaburzenia czynności wątroby

Zmiana dawki początkowej nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha.

Pacjenci w podeszłym wieku:

U pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inrebic u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Inrebic jest przeznaczony do podawania doustnego.

Nie należy otwierać, łamać ani żuć kapsułek. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej z wodą.

Można je przyjmować z posiłkiem lub bez. Przyjmowanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie z posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego

Zgłaszano przypadki ciężkich i śmiertelnych encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. Encefalopatia Wernickego jest nagłym stanem neurologicznym spowodowanym niedoborem tiaminy (witamina B1). Objawy przedmiotowe i podmiotowe encefalopatii Wernickego mogą obejmować ataksję, zmiany stanu psychicznego i oftalmoplegię (np. oczopląs, podwójne widzenie). Wszelkie zmiany stanu psychicznego, dezorientacja lub upośledzenie pamięci powinny budzić obawy dotyczące potencjalnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego i wskazywać konieczność szybkiego przeprowadzenia pełnej oceny, w tym przeprowadzenia badania neurologicznego, oceny stężenia tiaminy i obrazowania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Stężenia tiaminy i stan odżywienia pacjentów należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów z niedoborem tiaminy. Przed rozpoczęciem leczenia należy uzupełniać niedobór tiaminy. Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni profilaktycznie otrzymywać doustnie tiaminę i powinni mieć oznaczone stężenie tiaminy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia encefalopatii, należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Inrebic i rozpocząć podanie parenteralne tiaminy podczas oceny pod kątem wszystkich możliwych przyczyn. Należy monitorować pacjenta do momentu ustąpienia lub poprawy objawów i uzupełnienia niedoboru tiaminy (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia

Leczenie produktem leczniczym Inrebic może powodować niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. Morfologię krwi należy wykonywać w punkcie początkowym, okresowo podczas leczenia i zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie badano działania produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z początkową liczbą płytek krwi < 50 x 10 9 /l oraz ANC < 1,0 x 10 9 /l.

Niedokrwistość

Niedokrwistość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. U pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub wyższego podczas leczenia jest większe i powinno być uważnie monitorowane (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia stężenia hemoglobiny). U pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, może być konieczna transfuzja krwi.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, szczególnie w przypadku osób, które będą wymagać transfuzji krwinek czerwonych (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Małopłytkowość

Małopłytkowość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. U pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 100 x 10 9 /l) na początku leczenia bardziej prawdopodobne jest wystąpienie małopłytkowości stopnia 3. lub wyższego w trakcie leczenia i należy ich uważnie monitorować (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia liczby płytek krwi) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Małopłytkowość jest zazwyczaj odwracalna i można ją wyrównać poprzez leczenie wspomagające, takie jak przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki i (lub) transfuzje płytek krwi w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawienia związanego z małopłytkowością.

Neutropenia

Neutropenia była zazwyczaj odwracalna i była wyrównywana przez tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Inrebic (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zdarzenia ze strony układu pokarmowego

Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. Większość działań niepożądanych była zdarzeniami stopnia 1. lub 2. i zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia. Podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic należy rozważyć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne (np. za pomocą antagonistów receptora 5-HT3). Należy niezwłocznie włączyć leczenie biegunki lekami przeciwbiegunkowymi w momencie wystąpienia pierwszych objawów. W przypadku nudności, wymiotów i biegunki stopnia 3. lub wyższego, które nie reagują na leczenie wspomagające w ciągu 48 godzin, stosowanie produktu leczniczego Inrebic należy przerwać do ustąpienia do stopnia 1. lub poziomu niższego lub wyjściowego. Ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej o 100 mg niższej od ostatniej stosowanej dawki. Stężenie tiaminy należy monitorować i uzupełniać zgodnie z potrzebami (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz zgłoszono jeden przypadek niewydolności wątroby. Czynność wątroby powinna być monitorowana u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tygodnie aż do ustąpienia objawów. Wzrost aktywności AlAT i AspAT był zasadniczo odwracalny po wprowadzeniu zmian dawkowania lub zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy

Odnotowano zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i zgłoszono jeden przypadek zapalenia trzustki. Aktywność amylazy i lipazy powinna być monitorowa u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tygodnie aż do ustąpienia objawów. W przypadku zwiększenia aktywności amylazy i (lub) lipazy stopnia 3. lub wyższego zaleca się wprowadzenie zmiany dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Podwyższone stężenie kreatyniny

Odnotowano zwiększenie stężenia kreatyniny podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic (patrz punkt 4.8). Stężenie kreatyniny powinno być monitorowane u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CLcr od 15 ml/min do 29 ml/min według C-G) zaleca się zmianę dawki (patrz punkt 4.2).

Zapalenie błony naczyniowej oka

Zapalenie błony naczyniowej oka obserwowano w porejestracyjnych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Zapalenie błony naczyniowej oka związane z fedratynibem jest zdarzeniem niepożądanym o późnym początku, z medianą wystąpienia pierwszego epizodu wynoszącą 14 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, z zakresem od 8 do 22 miesięcy.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia (nawracających epizodach) zapalenia błony naczyniowej oka. Typowe objawy zapalenia błony naczyniowej oka obejmują ból oka, zaczerwienienie, światłowstręt, męty w ciele szklistym i pogorszenie widzenia. W razie wystąpienia objawów zaleca się szybką kompleksową ocenę

okulistyczną. W większości przypadków dochodzi do zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka nie jest wymagana modyfikacja dawki, o ile skuteczne leczenie kortykosteroidami miejscowymi pozwala kontrolować stan zapalny oka. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na leczenie miejscowe, wskazane może być leczenie ogólnoustrojowe, a produkt leczniczy Inrebic należy odstawić do czasu ustąpienia stanu zapalnego oka.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Inrebic z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic. Zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy Inrebic może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie wywołują silnego działania hamującego aktywności CYP3A4. Jeżeli nie można zastosować zamienników silnych inhibitorów CYP3A4, dawkę produktu leczniczego Inrebic należy zmniejszyć podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). Należy uważnie monitorować pacjentów (np. co najmniej raz w tygodniu) pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może wymagać ścisłego monitorowania bezpieczeństwa pacjentów, oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania w oparciu o występujące działania niepożądane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic.

Dlatego pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki produktu leczniczego Inrebic (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic (patrz punkt 4.5).

Jeśli produkt leczniczy Inrebic ma być stosowany razem z substratem CYP3A4 (np. midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. omeprazol, S-mefenytoina) lub CYP2D6 (np. metoprolol, dekstrometorfan), należy w razie potrzeby modyfikować dawki leków stosowanych w skojarzeniu oraz ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkt 4.5).

Jeśli produkt leczniczy Inrebic ma być stosowany razem z lekami, które są wydalane przy udziale transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) OCT2 oraz transportera wielolekowego i wypływu toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion, MATE) (MATE)1/2 K (np. metformina), należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.5).

Nie badano jednoczesnego stosowania krwiotwórczych czynników wzrostu oraz produktu leczniczego Inrebic. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność takiego połączenia nie są znane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular event, MACE)

W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

Zgłaszano przypadki wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zakrzepica

W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek (zależny od dawki) żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 „Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular event, MACE)”).

U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego, produkt leczniczy Inrebic należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka VTE inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego obejmują przebyte VTE, poważną operację, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia.

W trakcie leczenia produktem leczniczym Inrebic pacjentów należy poddawać regularnej ocenie pod kątem zmian w ryzyku wystąpienia VTE.

Pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE należy bezzwłocznie poddać ocenie i zaprzestać podawania produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od stosowanej dawki.

Nowotwory wtórne

W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów wtórnych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

Zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących inhibitory kinazy (JAK) w tym produkt leczniczy Inrebic. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. W badaniach klinicznych, 13,8% (28/203) pacjentów leczonych produktem leczniczym Inrebic było w wieku 75 lat

i powyżej, w tej grupie ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały częściej.

Substancje pomocnicze

Kapsułki produktu leczniczego Inrebic zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na fedratynib

Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę (ang. flavin containing monooxygenase, FMO).

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4: 200 mg dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (300 mg) zwiększało pole pod krzywą stężenia fedratynibu w osoczu w czasie od zera do nieskończoności (AUC inf ) o około 3-krotnie (patrz punkt 4.2).

W oparciu o fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne (ang. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling, PBPK), przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) lub diltiazemu (120 mg dwa razy na dobę) z fedratynibem 400 mg na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,1-krotnie.

Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych po przedłużonym, jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4.

Jednoczesne hamowanie CYP3A4 i CYP2C19

Jednoczesne podawanie flukonazolu (podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C19, 200 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (100 mg) zwiększało AUC inf fedratynibu 1,7-krotnie.

Na podstawie PBPK przewiduje się, że jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg raz na dobę) z fedratynibem w dawce 400 mg raz na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,5-krotnie.

Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji na fedratynib pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki produktu leczniczego Inrebic (patrz punkt 4.2).

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) lub efawirenzu (umiarkowany induktor CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) powodowało zmniejszenie AUC inf fedratynibu o odpowiednio około 80% i 50%.

Inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne stosowanie pantoprazolu (inhibitora pompy protonowej: 40 mg dziennie) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zwiększało AUC inf fedratynibu w zakresie istotnym klinicznie (1,15-krotnie). W związku z tym, nie przewiduje się, aby wzrost pH w żołądku miał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na fedratynib i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania fedratynibu z lekami zwiększającymi pH w żołądku.

Wpływ fedratynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ na enzymy: CYP3A4, CYP2C19 lub substraty CYP2D6

Jednoczesne stosowanie fedratynibu z substratem CYP3A4, midazolamem (2 mg), substratem CYP2C19, omeprazolem (20 mg) i substratem CYP2D6, metoprololem (100 mg), zwiększa AUC inf midazolamu, omeprazolu i metoprololu odpowiednio 3,8-, 2,8-, 1,8-krotnie i stężenie maksymalne

(C max. ) odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. W związku z tym, zmiany dawkowania produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6, powinny być dokonywane w razie potrzeby ze ścisłym monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Wpływ na transportery leków

W badaniach in vitro, fedratynib hamuje aktywność glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transport polypeptide, OATP) OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki fedratynibu (600 mg) z pojedynczą dawką digoksyny (substrat P-gp: 0,25 mg), rozuwastatyny (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP: 10 mg) i metforminy (substrat OCT2 i MATE1/2-K: 1000 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC inf digoksyny, rozuwastatyny i metforminy. W obecności fedratynibu, klirens nerkowy metforminy zmniejszył się o 36%. Działanie farmakodynamiczne metforminy obniżające stężenie glukozy wydaje się być zmniejszone w obecności fedratynibu, przy czym AUC 0–3h dla glukozy jest wyższe o 17%. Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie leków, które są wydalane przez nerki przy udziale OCT2 i MATE1/2-K.

Hematopoetyczne czynniki wzrostu

Nie badano jednoczesnego stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu i fedratynibu. Nie wiadomo, czy hamowanie JAK przez fedratynib zmniejsza skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu lub czy hematopoetyczne czynniki wzrostu wpływają na skuteczność fedratynibu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Inrebic i stosowały skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Inrebic u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3); narażenie w tych badaniach było niższe, niż narażenie u ludzi, gdy stosuje się zalecaną dawkę. Ze względu na swój mechanizm działania produkt leczniczy Inrebic może uszkadzać płód. Produkt leczniczy Inrebic należy do klasy leków, inhibitorów kinazy JAK, w przypadku których u ciężarnych samic szczurów i królików wykazano śmiertelność zarodkową i działanie teratogennego przy ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Inrebic jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przynajmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania produktu leczniczego Inrebic w ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fedratynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią niemowląt.

Kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Inrebic.

Produkt leczniczy Inrebic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Inrebic występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Inrebic jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z włóknieniem szpiku dawki były zwiększane do 600 mg na dobę, w tym obejmowały 1 przypadkowe przedawkowanie w dawce 800 mg. W dawkach powyżej 400 mg, objawy toksyczność ze strony układu pokarmowego, zmęczenie i zawroty głowy, a także niedokrwistość i małopłytkowość, występowały częściej. W zbiorczych danych klinicznych, encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego, była związana z przyjmowaniem dawek 500 mg. W przypadku przedawkowania nie należy podawać dalszych dawek produktu leczniczego Inrebic; należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie wspomagające, jeśli jest wskazane klinicznie.

Mechanizm działania

Fedratynib jest inhibitorem kinazy z aktywnością przeciwko odmianie dzikiej oraz odmianie z mutacją aktywującą kinazy janusowej 2 (JAK2) oraz kinazie tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3).

Fedratynib jest inhibitorem selektywnym wobec JAK2 z większą aktywnością hamującą wobec JAK2 niż wobec pochodzących z tej samej rodziny JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratynib zmniejszał zależną od JAK-2 fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5) białek, hamował proliferację złośliwych komórek in vitro oraz in vivo.

Zawartość kapsułki

Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna (zawiera celulozę mikrokrystaliczną (E460) i krzemionkę koloidalną bezwodną (E551)).

Sodu fumaran stearylowy

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E441)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tusz do nadruku

Szelak (E904)

Tytanu dwutlenek (E171)

Glikol propylenowy (E1520)

Nie dotyczy.

4 lata

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.