Kisqali

Każda tabletka powlekana zawiera bursztynian rybocyklibu, odpowiadający 200 mg rybocyklibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 0,344 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Jasnoszarawo-fioletowe, bez rowka dzielącego, okrągłe, tabletki z obłymi, ściętymi krawędziami (przybliżona średnica: 11,1 mm), z wytłoczonym napisem „RIC” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

Rak piersi we wczesnym stadium

Produkt Kisqali w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym pacjentów z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor positive, HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), o wysokim ryzyku nawrotu (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym lub u mężczyzn inhibitor aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi

Produkt Kisqali jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego, przerzutowego raka piersi z obecnością HR, bez nadekspresji HER2 w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne.

U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami LHRH.

Leczenie produktem Kisqali powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

HR-dodatni, HER2-ujemny - badanie

Dobór pacjentów do leczenia produktem Kisqali na podstawie ekspresji HR i HER2 w guzie powinien być oceniany za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) posiadającego oznakowanie CE i zgodnego z przeznaczeniem. Jeśli wyrób medyczny IVD ze znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test.

Dawkowanie

Rak piersi we wczesnym stadium

Zalecana dawka wynosi 400 mg (dwie tabletki powlekane po 200 mg) rybocyklibu raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. U pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium produkt leczniczy Kisqali należy przyjmować do ukończenia 3 lat leczenia bądź do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Gdy produkt leczniczy Kisqali jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (ang. aromatase inhibitor, AI), AI należy przyjmować doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl.

Więcej informacji o AI, patrz jego Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym lub u mężczyzn inhibitor aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi

Zalecana dawka wynosi 600 mg (trzy tabletki powlekane po 200 mg) rybocyklibu raz dziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. U pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Gdy produkt leczniczy Kisqali jest stosowany w skojarzeniu z AI, AI należy przyjmować doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl. Więcej informacji o AI, patrz jego Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

Gdy produkt leczniczy Kisqali jest stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem, fulwestrant jest podawany domięśniowo w dniu 1., 15. i 29., a następnie raz na miesiąc. Więcej informacji o fulwestrancie, patrz jego Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

Leczenie kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym zatwierdzoną terapią skojarzoną z produktem Kisqali powinno również obejmować podawanie agonisty LHRH zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką kliniczną.

Modyfikacje dawkowania

Postępowanie z ciężkimi lub niemożliwymi do tolerowania działaniami niepożądanymi (AR) może wymagać czasowego wstrzymania podawania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania produktu Kisqali. Jeżeli wymagane jest zmniejszenie dawki, w Tabeli 1 podano wytyczne dotyczące zalecanego zmniejszenia dawki.

Tabela 1 Wytyczne dotyczące zalecanej modyfikacji dawkowania

• Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie

należy trwale przerwać.

Tabele 2, 3, 4, 5 i 6 podsumowują zalecenia wstrzymania stosowania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania podawania produktu Kisqali w przypadku wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych. Plan leczenia dla każdego pacjenta powinien opierać się na ocenie klinicznej lekarza prowadzącego i uwzględniać indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać badanie morfologii krwi.

Po rozpoczęciu leczenia morfologię krwi należy badać co 2 tygodnie w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.

Tabela 2 Modyfikacja dawki i postępowanie – Neutropenia

• Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) ** Neutropenia stopnia 3. z jednorazowym wystąpieniem gorączki wyższej niż 38,3°C (lub 38°C i wyższej przez ponad jedną godzinę i (lub) współwystępujące zakażenie) ANC = bezwzględna liczba neutrofilów; DGN = dolna granica normy

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać testy czynnościowe wątroby.

Po rozpoczęciu leczenia testy czynnościowe wątroby powinny być wykonywane co 2 tygodnie w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Częstszą kontrolę zaleca się w przypadku wystąpienia nieprawidłowości w stopniu 2. lub wyższym.

Tabela 3 Modyfikacja dawki i postępowanie – Toksyczne działania na wątrobę i drogi żółciowe

• Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) ** Stan wyjściowy = przed rozpoczęciem leczenia

GGN = górna granica normy

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali.

Leczenie produktem Kisqali należy rozpoczynać wyłącznie u pacjentów z wartościami QTcF

mniejszymi niż 450 ms. Po rozpoczęciu leczenia EKG należy powtórzyć w około 14. dniu pierwszego cyklu, a następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych.

W przypadku wydłużenia odstępu QTcF w okresie leczenia zaleca się częstsze wykonywanie badania EKG u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium oraz u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi.

Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie – wydłużenie odstępu QT

Wznowić leczenie tą samą dawką. Zmniejszyć dawkę o jeden poziom.

Jeśli wartość QTcF ≥481 ms wystąpi ponownie, przerwać leczenie produktem Kisqali do czasu, gdy QTcF powróci do wartości <481 ms, a następnie wznowić leczenie od kolejnego niższego poziomu dawki.

Jeżeli nastąpi wydłużenie QTcF do wielkości powyżej 500 ms lub zmiana o więcej niż 60 ms względem zapisu wyjściowego, w połączeniu z częstoskurczem typu torsade de pointes lub wielokształtnym częstoskurczem komorowym lub przedmiotowymi/podmiotowymi objawami poważnej arytmii, należy na stałe zaprzestać stosowania produktu Kisqali.

Uwaga: Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki na poziomie dawki 200 mg, produkt Kisqali należy odstawić.

*QTcF = odstęp QT skorygowany metodą Fridericia.

Tabela 5 Modyfikacja dawki i postępowanie – Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

• Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) **Rozważając wznowienie leczenia produktem Kisqali należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 6 Modyfikacja dawki i postępowanie – Inne działania toksyczne*

• Poza neutropenią, toksycznością dla wątroby, wydłużeniem odstępu QT oraz śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc.

** Stopniowanie według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych)

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i inne istotne informacje o bezpieczeństwie w przypadku wystąpienia toksyczności, patrz ChPL jednocześnie stosowanego AI, fulwestrantu lub agonisty LHRH.

Modyfikacja dawki w związku ze stosowaniem produktu Kisqali z silnymi inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz rozważyć równoczesne stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4.

Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem, dawkę produktu Kisqali należy zmniejszyć (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących rybocyklib w dawce 600 mg na dobę, u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg.

U pacjentów przyjmujących dawkę 400 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg.

U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie produktem Kisqali należy przerwać.

Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Gdy stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę produktu Kisqali należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności okresu półtrwania silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka

początkowa wynosi 200 mg. Nie badano produktu leczniczego Kisqali u pacjentów z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh); u pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona (mniej niż dwukrotnie) ekspozycja na rybocyklib i zaleca się podawanie produktu Kisqali w dawce początkowej 400 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kisqali u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. roku życia. Aktualne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kisqali w skojarzeniu z topotekanem i temozolomidem (TOTEM) u dzieci i młodzieży przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt Kisqali należy przyjmować doustnie raz na dobę z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy zachęcać do przyjmowania dawki leku o tej samej porze każdego dnia, najlepiej rano. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty lub pacjent pominie dawkę, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Należy przyjąć następną przepisaną dawkę o zwykłej porze.

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich ssać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletki, która jest połamana, pęknięta lub naruszona w inny sposób.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rybocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych.

Neutropenia

W zależności od stopnia nasilenia neutropenii, może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem Kisqali, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Toksyczność dla wątroby i dróg żółciowych

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać testy czynnościowe wątroby.

Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować parametry czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.8).

W zależności od stopnia nasilenia wzrostu aktywności aminotransferaz, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami

zawartymi w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2 i 4.8). Nie opracowano zaleceń dla pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AspAT/AlAT stopnia 3. lub wyższego.

Wydłużenie odstępu QT

Należy unikać stosowania produktu Kisqali u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Dotyczy to pacjentów:

• z zespołem długiego QT;
• z niekontrolowaną lub poważną chorobą serca, w tym przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub bradyarytmią;
• z zaburzeniami stężenia elektrolitów.

Należy unikać stosowania produktu Kisqali z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i (lub) z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.1). Jeżeli nie można uniknąć leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, dawkę produktu Kisqali należy zmienić zgodnie z informacjami podanymi w punkcie 4.2.

Na podstawie wyników badania E2301 (MONALEESA-7) stwierdzono, że produkt Kisqali nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Rak piersi we wczesnym stadium

W badaniu O12301C (NATALEE) wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 19 (0,8%) pacjentów otrzymujących produkt Kisqali w skojarzeniu z AI.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Leczenie produktem Kisqali należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. EKG należy powtórzyć w około

• 14. dniu pierwszego cyklu, a następnie wykonywać EKG w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8).

U pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinna mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.

Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali i podczas leczenia produktem Kisqali.

Na podstawie obserwowanego wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia, może być konieczne wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2).

Zaawansowany lub uogólniony, przerzutowy rak piersi

W badaniu E2301 (MONALEESA-7), wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 14/87 (16,1%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kisqali w skojarzeniu z tamoksyfenem oraz u 18/245 (7,3%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kisqali w skojarzeniu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy (NSAI).

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Leczenie produktem Kisqali należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. EKG należy powtórzyć w około

• 14. dniu pierwszego cyklu, a następnie wykonywać EKG w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8).

U pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinno mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali i podczas leczenia produktem Kisqali.

Na podstawie obserwowanego wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia, może być konieczne wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano występowanie toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) podczas leczenia produktem Kisqali. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne (np. postępująca rozległa wysypka skórna często z obecnością pęcherzy lub zmian na błonie śluzowej), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Kisqali.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

Po zastosowaniu produktu leczniczego Kisqali zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc. Należy sprawdzać czy u pacjentów występują objawy płucne wskazujące na ILD/zapalenie płuc, do których może należeć niedotlenienie narządów i tkanek, kaszel oraz duszność i należy dokonać modyfikacji dawki zgodnie z informacjami podanymi w Tabeli 5 (patrz punkt 4.2).

Biorąc pod uwagę nasilenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które mogą prowadzić do zgonu, może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Kisqali, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacją podaną w Tabeli 5 (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Jako inhibitor białek transportowych w nerkach, transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 1 (MATE1), które uczestniczą w aktywnym wydzielaniu kreatyniny z proksymalnych kanalików nerkowych, rybocyklib może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkt 4.5). W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia zaleca się wykonanie dalszej oceny czynności nerek, aby wykluczyć zaburzenia czynności nerek.

Substraty CYP3A4

Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w dawce 400 mg. Dlatego rybocyklib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem CYP3A4, co może skutkować zwiększeniem stężenia substratów CYP3A4 w surowicy (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz zapoznanie się z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 podanymi w ChPL drugiego produktu.

Zaburzenia czynności nerek

Szacuje się, że zalecana dawka początkowa 200 mg u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powoduje około 45% mniejszą ekspozycję w porównaniu ze standardową dawką początkową 600 mg u pacjentów z zaawansowanym lub uogólnionym, przerzutowym rakiem piersi i prawidłową czynnością nerek. Nie badano skuteczności tej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, prowadząc bardzo dokładną kontrolę stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Kisqali i przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Lecytyna sojowa

Produkt Kisqali zawiera lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować produktu Kisqali (patrz punkt 4.3).

Substancje, które mogą zwiększać stężenie rybocyklibu w osoczu

Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze, które mogą wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu. Równoczesne podanie rytonawiru (w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu zwiększało ekspozycję na rybocyklib (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ) u osób zdrowych odpowiednio 3,2-krotnie i 1,7-krotnie, w porównaniu z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu podaną w monoterapii. Wartości C max i AUC last dla LEQ803 (główny metabolit rybocyklibu odpowiadający za mniej niż 10% ekspozycji na produkt macierzysty) zmniejszyły się odpowiednio o 96% i 98%.

Na podstawie symulacji farmakokinetycznych opartych na danych fizjologicznych (ang. physiologically-based pharmacokinetic , PBPK) uwzględniających jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 100 mg dwa razy na dobę) oszacowano, że C max i AUC 0-24h rybocyklibu (w dawce 400 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym zwiększyły się odpowiednio 1,5-krotnie i 1,8- krotnie.

Należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym m.in. z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które mają mniejszy potencjał hamowania CYP3A4 i należy monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z rybocyklibem (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.2).

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Kisqali i silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Kisqali należy zmienić jak opisano w punkcie 4.2. Brakuje jednak danych klinicznych dotyczących takich modyfikacji dawkowania. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem. Jeżeli wystąpi działanie toksyczne związane ze stosowaniem rybocyklibu, dawkę należy zmodyfikować lub wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności (patrz punkt 4.2 i 5.2). Jeżeli stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 zostanie zakończone i po upływie czasu równego przynajmniej 5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4 (patrz ChPL danego inhibitora CYP3A4), podawanie produktu Kisqali powinno zostać wznowione od takiej samej dawki, która była stosowana przed podaniem silnego inhibitora CYP3A4.

Symulacje PBPK wskazują, że przy dawce 600 mg rybocyklibu umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna) mogą zwiększać C max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,1-krotnie. Symulacje PBPK wskazują, że umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać C max i AUC rybocyklibu w dawce 400 mg w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Przewidywano, że dawka 200 mg podawana raz na dobę spowoduje odpowiednio 1,3- i 1,5-krotne zwiększenie C max i AUC w stanie stacjonarnym. Dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane w chwili rozpoczynania leczenia łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

Jednak zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z rybocyklibem.

Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania spożywania grejpfrutów i soku z grejpfrutów. Wiadomo, że wymienione produkty hamują działania enzymów cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na rybocyklib.

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie rybocyklibu w osoczu

Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni) z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu prowadziło do zmniejszenia AUC inf i C max rybocyklibu odpowiednio o 89% i 81%, w porównaniu z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu podaną w monoterapii osobom zdrowym. C max LEQ803 zwiększyło się 1,7-krotnie, a AUC inf, zmniejszyło się o 27%. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a w konsekwencji do ryzyka braku skuteczności stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

Nie badano wpływu umiarkowanego induktora CYP3A4 na ekspozycję na rybocyklib. Symulacje PBPK wskazują, że umiarkowany induktor CYP3A4 (efawirenz) może zmniejszać C max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 55% i 74% w przypadku stosowania rybocyklibu w dawce 400 mg oraz odpowiednio o 52% i 71% w przypadku stosowania rybocyklibu w dawce 600 mg. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszonej ekspozycji i w konsekwencji do ryzyka zmniejszonej skuteczności, zwłaszcza u pacjentek leczonych rybocyklibem w dawce 400 mg lub 200 mg raz na dobę.

Substancje, których stężenie w osoczu może zmieniać się pod wpływem produktu Kisqali

Rybocyklib jest inhibitorem CYP3A4 o sile działania od umiarkowanej do dużej i może wchodzić w interakcje z substratami leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.

Jednoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami produktu Kisqali (400 mg) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280% (3,8-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samego midazolamu. Symulacje PBPK wskazują, że produkt Kisqali podawany w dawce 600 mg może zwiększać AUC midazolamu 5,2-krotnie. W związku z tym, gdy rybocyklib jest podawany z innymi produktami leczniczymi, generalnie należy zapoznać się z ChPL produktu podawanego z rybocyklibem, aby sprawdzić zalecenia związane z równoczesnym podawaniem inhibitorów CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania produktu Kisqali i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.4). Może zajść konieczność zmniejszenia dawki wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu, ponieważ rybocyklib może zwiększać ich ekspozycję.

Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu z następującymi substratami CYP3A4:

alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam.

Jednoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami produktu Kisqali (400 mg) zwiększało ekspozycję na kofeinę o 20% (1,2-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samej kofeiny. W przypadku stosowania klinicznie istotnej dawki 600 mg symulacje farmakokinetyczne oparte o modele fizjologiczne przewidywały jedynie słaby wpływ hamujący rybocyklibu na substraty CYP1A2 (<2-krotny wzrost AUC).

Substancje, które są substratami transporterów

Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami tych transporterów, wykazującymi wąski indeks terapeutyczny, w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą.

Interakcje z pokarmem

Produkt Kisqali może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Produkty lecznicze zwiększające pH żołądka

Rybocyklib wykazuje wysoką rozpuszczalność w pH 4,5 lub niższym oraz bio-odpowiednich środowiskach (przy pH 5,0 i 6,5). Jednoczesne podawanie rybocyklibu z produktami leczniczymi, które podnoszą pH w żołądku nie było oceniane w badaniu klinicznym; nie obserwowano jednak zmian we wchłanianiu rybocyklibu w analizie farmakokinetyki populacyjnej ani w analizach farmakokinetyki niekompartmentowej.

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a letrozolem

Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi i z analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak interakcji pomiędzy rybocyklibem a letrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych.

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem

Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych.

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a fulwestrantem

Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu fulwestrantu na ekspozycję na rybocyklib po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych.

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a tamoksyfenem

Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się około 2-krotnie po jednoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu.

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6).

Przewidywane interakcje

Antyarytmiczne produkty lecznicze i inne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Kisqali z produktami leczniczymi o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak antyarytmiczne produkty lecznicze (w tym m.in. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m.in. chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, cyprofloksacyną, lewofloksacyną, azytromycyną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, beprydylem, pimozydem i ondansetronem podawanym dożylnie) (patrz punkt 4.4). Produkt Kisqali nie jest również zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 4.1, 4.4 i 5.1).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące produkt leczniczy Kisqali powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia produktem Kisqali.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Wyniki uzyskane u zwierząt wskazują, że rybocyklib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany podczas ciąży (patrz punkt 5.3). Produkt Kisqali nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy rybocyklib przenika do mleka ludzkiego. Nie ma danych dotyczących wpływu rybocyklibu na niemowlę karmione piersią lub wpływu rybocyklibu na wytwarzanie mleka.

Rybocyklib i jego metabolity bez trudności przenikały do mleka karmiących szczurów. Pacjentki przyjmujące produkt Kisqali nie mogą karmić piersią przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt Kisqali może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby zachowali ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli odczuwają zmęczenie, zawroty głowy lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego w trakcie leczenia produktem Kisqali (patrz punkt 4.8).

Istnieje tylko ograniczone doświadczenie dotyczące zgłoszonych przypadków przedawkowania produktu Kisqali. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić takie objawy, jak nudności i wymioty. Ponadto mogą wystąpić toksyczne działania hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość) i możliwe wydłużenie odstępu QT. W każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące w zależności od potrzeb.

Mechanizm działania

Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (ang. cyclin-dependent kinase, CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC 50 ) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 μM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein, pRb).

W warunkach in vitro rybocyklib zmniejszał fosforylację białka pRb skutkując zatrzymaniem fazy G1 cyklu komórkowego, zmniejszoną proliferacją i fenotypem starzenia się w modelach pochodzących od raka piersi. W warunkach in vivo monoterapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza, co korelowało z zahamowaniem fosforylacji białka pRb.

Badania in vivo wykorzystujące model heteroprzeszczepu raka piersi z receptorami estrogenowymi pochodzącego od pacjentów, z leczeniem skojarzonym rybocyklibem i lekami antyestrogenowymi (tj. letrozolem) prowadziły do większego zahamowania wzrostu guza z podtrzymaniem regresji guza i opóźnieniem jego ponownego wzrostu po zaprzestaniu podawania leków w porównaniu ze stosowaniem każdej z tych substancji osobno. Po podaniu pacjentom rybocyklib może mieć także działanie immunomodulujące, zmniejszając liczbę limfocytów T regulatorowych i względne stężenia limfocytów T CD3+. Ponadto, w warunkach in vivo przeciwnowotworowe działanie rybocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem było oceniane u myszy z niedoborem odporności, które otrzymały heteroprzeszczep ludzkiego raka piersi ZR751 ER+ i leczenie skojarzone z fulwestrantem spowodowało całkowite zahamowanie wzrostu guza.

W przypadku badań panelu linii komórkowych raka piersi o znanym statusie receptorów estrogenowych, rybocyklib okazał się bardziej skuteczny w liniach komórek raka piersi z receptorami estrogenowymi niż w liniach bez receptorów estrogenowych. W przedklinicznych modelach testowanych dotychczas, nienaruszone białko pRb było wymagane do aktywności rybocyklibu.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typu A

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Lecytyna sojowa (E322)

Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany)

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Guma ksantanowa

Nie dotyczy

2 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.