Lorviqua

Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością rearanżacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase), wcześniej nieleczonych inhibitorem ALK.

Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, u których doszło do progresji choroby:

• po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako pierwszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor); lub
• po leczeniu kryzotynibem oraz przynajmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.

Lorviqua 25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg lorlatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 1,58 mg laktozy jednowodnej.

Lorviqua 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lorlatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 4,20 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Lorviqua 25 mg tabletki powlekane

Okrągłe (8 mm), jasnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie oraz „25” i „LLN” po drugiej.

Lorviqua 100 mg tabletki powlekane

Owalne (8,5 × 17 mm), ciemnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „LLN 100” po drugiej.

Leczenie lorlatynibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Rozpoznanie NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK jest koniecznym warunkiem podczas doboru pacjentów do leczenia lorlatynibem, ponieważ wyłącznie u tych pacjentów wykazano korzyści z leczenia. Ocena pod kątem występowania NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK powinna być przeprowadzana przez laboratoria, które wykazały się biegłością w stosowaniu określonej technologii.

Nieprawidłowe wykonanie testu może prowadzić do nierzetelnych wyników.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 100 mg lorlatynibu przyjmowanego doustnie raz na dobę.

Czas trwania leczenia

Leczenie lorlatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Opóźnione lub pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki Lorviqua dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, chyba że do kolejnej dawki pozostały mniej niż 4 godziny. Wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki.

Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki

Może zaistnieć konieczność przerwania przyjmowania lorlatynibu lub zmniejszenia jego dawki u danego pacjenta ze względów bezpieczeństwa lub z powodu nietolerancji. Schemat stopniowego zmniejszania dawki lorlatynibu przedstawiono poniżej:

• pierwsze zmniejszenie dawki: 75 mg doustnie raz na dobę
• drugie zmniejszenie dawki: 50 mg doustnie raz na dobę.

Jeśli pacjent nie będzie tolerować dawki 50 mg doustnie raz na dobę, należy zakończyć leczenie lorlatynibem.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpieniu objawów toksyczności oraz u pacjentów, u których wystąpił blok przedsionkowo-komorowy, podano w tabeli 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (obejmuje zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy)

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc

Skróty: OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events;

DBP = rozkurczowe ciśnienie tętnicze (ang. diastolic blood pressure); EKG = elektrokardiografia;

HMG CoA = 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A; NCI = National Cancer Institute; SBP = skurczowe ciśnienie tętnicze (ang. systolic blood pressure); GGN = górna granica normy.

a Kategorie stopni nasilenia oparte są na klasyfikacji CTCAE opracowanej przez NCI.

b Leczenie hipolipemizujące może obejmować: inhibitor reduktazy HMG CoA, kwas nikotynowy, pochodne kwasu fibrynowego lub estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3.

Silne inhibitory cytochromu P-450 (CYP) 3A4/5

Jednoczesne stosowanie lorlatynibu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 oraz z produktami zawierającymi sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. Podczas leczenia lorlatynibem należy rozważyć jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o mniejszym potencjale inhibicji CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, początkową dawkę lorlatynibu 100 mg raz na dobę należy zmniejszyć do dawki 75 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2). Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5, należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania z organizmu, wynoszącego od 3 do 5 okresów półtrwania silnego inhibitora CYP3A4/5.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji nie można zalecić schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [bezwzględna wartość szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR): ≥ 30 ml/min]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględna wartość eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej lorlatynibu ze 100 mg do 50 mg podawanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lorlatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Lorviqua jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki lorlatynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości (nie należy ich rozgryzać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem). Tabletek nie należy przyjmować, jeśli są uszkodzone, popękane lub w inny sposób naruszone.

Nadwrażliwość na lorlatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Hiperlipidemia

Stosowanie lorlatynibu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiego zwiększenia stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy wynosi odpowiednio 201 dni (zakres: od 29 do 729 dni) i 127 dni (zakres:

od 15 do 1367 dni). Stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, 2, 4 i 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie regularnie.

Jeśli będzie wskazane, to należy rozpocząć podawanie hipolipemizujących produktów leczniczych lub zwiększyć ich dawki (patrz punkt 4.2).

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano wpływ produktu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2).

Blok przedsionkowo-komorowy

Stosowanie lorlatynibu badano w populacji pacjentów, z której wykluczono osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia (chyba że wszczepiono u nich rozrusznik serca) lub osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym dowolnego stopnia z odstępem PR > 220 ms.

U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu PR oraz bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu należy przeprowadzić badanie elektrokardiograficzne (EKG), szczególnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych a następnie wykonywać je co miesiąc. U pacjentów, u których wystąpi blok przedsionkowo-komorowy, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory

Zmniejszenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) opisywano u pacjentów, którzy otrzymywali lorlatynib i u których LVEF oceniano przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w ramach oceny kontrolnej. Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego. U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca i pacjentów z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w czasie leczenia pojawią się istotne objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF.

Zwiększenie aktywności lipazy i amylazy

U pacjentów leczonych lorlatynibem występowały przypadki zwiększenia aktywności lipazy i (lub) amylazy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w surowicy wynosi odpowiednio 169 dni (zakres: od 1 do 1755 dni) i 158 dni (zakres: od 1 do 1932 dni). U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i (lub) możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów leczonych lorlatynibem dochodziło do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, wskazujących na ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Każdy pacjent zgłaszający zaostrzenie objawów ze strony układu oddechowego sugerujących ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel i gorączkę) powinien być niezwłocznie przebadany pod kątem wystąpienia tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i (lub) zakończyć (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu u pacjentów należy monitorować ciśnienie krwi. Pomiar ciśnienia krwi należy przeprowadzić po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie kontrolować je co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia lorlatynibem. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2).

Hiperglikemia

U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Pomiar stężenia glukozy w surowicy na czczo należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie należy je monitorować okresowo, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2).

Interakcje międzylekowe

W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, wiązało się ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności fosfatazy alkalicznej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnego induktora CYP3A4/5 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Po podaniu zdrowym osobom lorlatynibu w skojarzeniu z modafinilem, umiarkowanym induktorem CYP3A4/5,

nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Wpływ na płodność i ciążę

Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży muszą stosować prezerwatywy (patrz punkt 4.6). W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w czasie przyjmowania lorlatynibu unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet.

Nietolerancja laktozy

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Dieta niskosodowa

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 25 mg lub 100 mg. Pacjenci będący na diecie niskosodowej powinni być poinformowani, że produkt ten uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakokinetyczne

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 1A4 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Wpływ produktów leczniczych na lorlatynib

Induktory CYP3A4/5

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana doustnie w dawce 600 mg raz na dobę przez 12 dni, zmniejszała średnią wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC inf ) lorlatynibu o 85% i C max o 76% po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników; obserwowano również zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Jednoczesne podawanie lorlatynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i preparatami ziela dziurawca) może zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 z lorlatynibem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki doustnej 100 mg

lorlatynibu w skojarzeniu z umiarkowanym induktorem CYP3A4/5, modafinilem (400 mg raz na dobę przez 19 dni), nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby.

Jednoczesne stosowanie modafinilu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu.

Inhibitory CYP3A4/5

Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany doustnie w dawce 200 mg raz na dobę przez 5 dni, zwiększał średnią wartość AUC inf lorlatynibu o 42% i C max o 24% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników. Stosowanie lorlatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. boceprewirem, kobicystatem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, parytaprewirem w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i (lub) dazabuwirem oraz rytonawirem w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. Produkty zawierające grejpfrut również mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu i dlatego należy ich unikać. Powinno się rozważyć jednoczesne stosowanie innego produktu leczniczego o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5.

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu (patrz punkt 4.2).

Wpływ lorlatynibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4/5

Badania in vitro wykazały, że lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem enzymu CYP3A4/5. Lorlatynib podawany doustnie w dawce 150 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max midazolamu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg tego produktu (wrażliwy substrat CYP3A) odpowiednio o 61% i 50%, co oznacza, że lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Substraty CYP2B6

Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max bupropionu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tego produktu (substrat zarówno CYP2B6, jak i CYP3A4) odpowiednio o 49,5% i 53%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP2B6.

Substraty CYP2C9

Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max tolbutamidu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (wrażliwego substratu CYP2C9) odpowiednio o 43% i 15%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn).

Substraty UGT

Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max acetaminofenu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (substratu UGT, SULT oraz CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) odpowiednio o 45% i 28%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych,

które są metabolizowane głównie przez enzymy UGT. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez enzymy UGT.

Substraty glikoproteiny P

Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max feksofenadyny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 60 mg tego produktu [wrażliwego substratu glikoproteiny P (P-gp)] odpowiednio o 67% i 63%. W związku z tym lorlatynib jest umiarkowanym induktorem P-gp. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o wąskich indeksach terapeutycznych, które są substratami P-gp (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z lorlatynibem z powodu możliwego zmniejszenia stężenia tych substratów w osoczu.

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji innych enzymów CYP

W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2.

Badania in vitro dotyczące transporterów leków innych niż P-gp

W badaniach in vitro wykazano, że lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, w klinicznie istotnych stężeniach. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z substratami BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji tych substratów w osoczu.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania lorlatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lorlatynib może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży.

Nie jest zalecane stosowanie lorlatynibu w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia lorlatynibem unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem wymagane jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji niehormonalnej przez pacjentki, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia.

Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.

Nie należy stosować lorlatynibu w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8).

Leczenie przedawkowania tego produktu leczniczego polega na podtrzymywaniu podstawowych czynności życiowych. Biorąc pod uwagę zależny od dawki wpływ na odstęp PR, zaleca się monitorowanie pracy serca za pomocą EKG. Nie ma antidotum na lorlatynib.

Mechanizm działania

Lorlatynib jest selektywnym, kompetencyjnym względem ATP inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i inhibitorem kinazy tyrozynowej onkogenu ROS1 (c-ros onkogenu 1).

W badaniach nieklinicznych lorlatynib wykazywał inhibicję aktywności katalitycznej produktu niezmienionego molekularnie genu ALK i klinicznie istotnych kinaz będących produktami zmienionego molekularnie genu ALK w testach wykorzystujących rekombinowane enzymy i hodowle komórkowe. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 (ang. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK, G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib. Lorlatynib wykazywał również zdolność przenikania przez barierę krew–mózg. Lorlatynib wykazywał aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALK L1196M .

Rdzeń tabletki

celuloza mikrokrystaliczna

wapnia wodorofosforan

skrobi sodowy glikolan

magnezu stearynian

Otoczka tabletki

hypromeloza

laktoza jednowodna

makrogol

triacetyna

tytanu dwutlenek (E171)

żelaza tlenek czarny (E172)

żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.