Rubraca

Rubraca 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kamsylan rukaparybu w ilości odpowiadającej 200 mg rukaparybu.

Rubraca 250 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kamsylan rukaparybu w ilości odpowiadającej 250 mg rukaparybu.

Rubraca 300 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kamsylan rukaparybu w ilości odpowiadającej 300 mg rukaparybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Rubraca 200 mg tabletka powlekana

Niebieska, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „C2”.

Rubraca 250 mg tabletka powlekana

Biała tabletka powlekana w kształcie rombu o wymiarach 11 × 15 mm, z wytłoczonym napisem „C25”.

Rubraca 300 mg tabletka powlekana

Żółta, owalna tabletka powlekana o wymiarach 8 × 16 mm, z wytłoczonym napisem „C3”.

Produkt leczniczy Rubraca jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień zaawansowania FIGO III i IV) i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Produkt leczniczy Rubraca jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

Leczenie produktem leczniczym Rubraca powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Rubraca wynosi 600 mg dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1 200 mg.

Pacjentki powinny rozpoczynać przyjmowanie produktu Rubraca nie później niż 8 tygodni od zakończenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Czas trwania leczenia

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu złośliwego jajnika:

Pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnych działań toksycznych lub zakończenia dwuletniego okresu leczenia.

Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego nowotworu złośliwego jajnika:

Pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych.

Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego Rubraca, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Rubraca od kolejnej zaplanowanej dawki.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych

Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.

We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] i (lub) aminotransferaza alaninowa [AlAT]) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT stopnia 1. do 3. można opanować bez zmiany dawki rukaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia (patrz Tabela 2).

Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki Zmniejszenie dawki Dawka

Tabela 2. Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AspAT/AlAT w trakcie stosowania niniejszego produktu leczniczego Stopień podwyższenia Postępowanie aktywności AspAT/AlAT

Szczególne populacje

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Pacjentki z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją pod kątem zaburzeń czynności wątroby i działań niepożądanych. Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (tzn. ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 3-krotność GGN), dlatego stosowanie produktu leczniczego Rubraca u tych pacjentek nie jest zalecane.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr poniżej 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rukaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rukaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rubraca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Rubraca jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek. Patrz punkt 5.2.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Toksyczność hematologiczna

W trakcie leczenia rukaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8 do 10 tygodni leczenia rukaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rubraca, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Rubraca do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤ 1. wg CTCAE). Należy zastosować leczenie wspomagające i postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji w celu leczenia niedokrwistości i neutropenii. Należy odstawić produkt leczniczy Rubraca lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.2) oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tygodniach liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań.

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

U pacjentek, które przyjmowały rukaparyb, zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem. Czas trwania leczenia rukaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od < 2 miesięcy do około 6 lat.

W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt leczniczy Rubraca.

Nadwrażliwość na światło

U pacjentek leczonych rukaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rukaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

W związku ze stosowaniem rukaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki (patrz Tabela 1) lub odstawienie leczenia.W celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Ważne, aby w sposób proaktywny postępować w przypadku tych zdarzeń, aby nie dopuścić do bardziej nasilonych nudności lub wymiotów mogących powodować powikłania, jak odwodnienie i hospitalizacja.

Niedrożność jelit

U pacjentek z rakiem jajnika leczonych rukaparybem w badaniach klinicznych występowały przypadki niedrożności jelit; u 3,5% pacjentek leczonych rukaparybem wystąpiła poważna niedrożność jelit, zakończona zgonem u 1 pacjentki leczonej rukaparybem (w mniej niż 0,1% przypadków). Rolę w rozwoju niedrożności jelit u pacjentek z rakiem jajnika może odgrywać choroba przewlekła. W razie podejrzenia niedrożności jelit należy szybko przeprowadzić badanie diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Produkt leczniczy Rubraca może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rukaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

Ciąża lub antykoncepcja

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu leczniczego Rubraca (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Substancje pomocnicze

Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy, produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na rukaparyb

Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rukaparybu. Na podstawie danych in vitro, w metabolizmie rukaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rukaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność.

In vitro, wykazano, że rukaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rukaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rukaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

Wpływ rukaparybu na inne produkty lecznicze

W ramach badań interakcji produktu leczniczego z udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rukaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam, rosuwastatyna i digoksyna). Badano też wpływ rukaparybu na farmakokinetykę dwuskładnikowego doustnego leku antykoncepcyjnego (etynyloestradiol + lewonorgestrel). Z danych wynika, że rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Ponadto rukaparyb w minimalnym stopniu hamuje glikoproteinę P i w niskim stopniu BCRP w jelicie.

Substraty CYP1A2

Rukaparyb nie wykazał wpływu na C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUC inf kofeiny (2,55- krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego.

Substraty CYP2C9

Rukaparyb odpowiednio zwiększał C max S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC 0-96 h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rukaparybem.

Substraty CYP2C19

Rukaparyb zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUC inf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C19.

Substraty CYP3A

Rukaparyb zwiększał C max midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUC inf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych.

Doustne leki antykoncepcyjne

Rukaparyb zwiększał C max etynyloestradiolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,94 do 1,27) i AUC last 1,43-krotnie (90% CI: 1,15 do 1,77). Rukaparyb zwiększał C max lewonorgestrelu 1,19-krotnie (90% CI: 1,00 do 1,42) i AUC last 1,56-krotnie (90% CI: 1,33 do 1,83). W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych nie zaleca się modyfikowania dawki.

Substraty BCRP

Rukaparyb zwiększał C max rosuwastatyny 1,29-krotnie (90% CI: 1,07 do 1,55) i AUC inf 1,35-krotnie (90% CI: 1,17 do 1,57). W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami BCRP nie zaleca się modyfikowania dawki.

Substraty glikoproteiny P

Rukaparyb nie wykazał wpływu na C max digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC 0-72 h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29). Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P.

Interakcje rukaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro. Rukaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rukaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2- K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zmniejszyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rukaparybem.

Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rukaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rukaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np. irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.

Ciąża

Brak jest danych lub istnieją bardzo nieliczne dane na temat stosowania rukaparybu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Rukaparyb, ze względu na swój mechanizm działania i na podstawie danych przedklinicznych, może uszkadzać płód w przypadku przyjmowania go przez kobietę w ciąży. Produktu leczniczego Rubraca nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rukaparybu.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Karmienie piersią

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania rukaparybu do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rukaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Rubraca nie wolno stosować w okresie karmienia piersią.

Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rukaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej jego dawki (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Rubraca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Nie ma żadnego swoistego leczenia, które należałoby zastosować po przedawkowaniu produktu leczniczego Rubraca, a objawy przedawkowania nie zostały określone. Przy podejrzeniu przedawkowania lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić leczenie objawowe.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Rukaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA.

Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rukaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki.

Rukaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA. Zwiększoną cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworową pod wpływem rukaparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych z niedoborami w zakresie genów BRCA1/2 i innych genów naprawy DNA. Na mysich modelach nowotworów ludzkich (przeszczepy ksenogeniczne) z niedoborem i bez niedoboru w zakresie genów BRCA wykazano, że rukaparyb hamuje wzrost tych nowotworów.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Rubraca 200 mg tabletki powlekane

Powłoka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Talk (E 553b)

Błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy (E 133)

Indygokarmin, lak aluminiowy (E 132)

Rubraca 250 mg tabletki powlekane

Powłoka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Talk (E 533b)

Rubraca 300 mg tabletki powlekane

Powłoka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Talk (E 533b)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Nie dotyczy.

5 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.