Buprenorfina

Opioidowy lek przeciwbólowy z grupy pochodnych orypawiny (kod ATC N02AE01), dostępny w postaci tabletek podjęzykowych, roztworu do wstrzykiwań oraz systemów transdermalnych (plastrów). Wszystkie preparaty wydawane są wyłącznie na receptę. Kategorię Rpw, przewidzianą dla środków odurzających i substancji psychotropowych, mają w rejestrze wszystkie tabletki podjęzykowe oraz plastry Melodyn, natomiast roztwór do wstrzykiwań Bunondol, plastry Melodyn Long i plastry Transtec są oznaczone jako Rp.

Buprenorfina występuje w dwóch zupełnie różnych zastosowaniach i nie wolno ich mylić. Tabletki podjęzykowe 0,2 i 0,4 mg, roztwór do wstrzykiwań oraz plastry służą do leczenia bólu, natomiast tabletki podjęzykowe 2 mg (Bunorfin) są zarejestrowane wyłącznie do leczenia substytucyjnego uzależnienia od opioidów i mają odrębny kod ATC N07BC01. Plastry są wprost przeciwwskazane u pacjentów uzależnionych od opioidów oraz w leczeniu zespołu abstynencyjnego, więc preparaty z obu grup nie są wobec siebie zamienne.

Hasło opisuje wyłącznie preparaty jednoskładnikowe.

Działanie buprenorfiny

Buprenorfina jest silnym opioidem, który silnie wiąże się z receptorami opioidowymi i bardzo powoli od nich dysocjuje^1,2. Stąd bierze się jej silne i długotrwałe działanie przeciwbólowe po podaniu podjęzykowym³ oraz utrzymywanie się efektu jeszcze przez pewien czas po zdjęciu plastra, gdy stężenie leku w surowicy zmniejsza się stopniowo przez ponad 30 godzin⁴.

Postacie różnią się szybkością działania w sposób, który decyduje o ich zastosowaniu. Tabletki podjęzykowe i roztwór do wstrzykiwań działają szybko i nadają się do bólu wymagającego doraźnej kontroli, natomiast plastry uwalniają lek powoli i nie są odpowiednie do leczenia bólu ostrego^2,5. Po pierwszym przyklejeniu plastra stężenie leku w surowicy narasta stopniowo, dlatego pierwszej oceny działania przeciwbólowego dokonuje się dopiero po 24 godzinach⁴.

Farmakologia

Charakterystyki preparatów przeciwbólowych opisują buprenorfinę jako silny lek przeciwbólowy z grupy egzogennych opioidów o bardzo silnej komponencie antagonistycznej, działający agonistycznie na receptor μ i antagonistycznie na receptor κ^3,6. Charakterystyki plastrów dodają, że buprenorfina wykazuje zasadniczo cechy charakterystyczne dla morfiny, ma jednak szczególne właściwości farmakologiczne i kliniczne^2,5.

Inaczej opisuje ją charakterystyka preparatu stosowanego w leczeniu uzależnienia. Bunorfin przedstawia buprenorfinę jako częściowego agonistę i antagonistę receptorów opioidowych, którego skuteczność w leczeniu podtrzymującym wynika z wolno odwracalnego wiązania z receptorami, zmniejszającego w dłuższym okresie potrzebę przyjmowania narkotyków. Ta sama charakterystyka przypisuje właściwościom częściowego agonisty szeroki zakres bezpieczeństwa i ograniczony wpływ hamujący na czynność serca i układu oddechowego¹.

W porównaniu z morfiną buprenorfina słabiej kurczy mięśnie gładkie i może powodować zwężenie źrenic³. W zawale mięśnia sercowego wpływa w mniejszym stopniu na parametry układu krążenia, nie zmienia oporu obwodowego, a ciśnienie tętnicze, wskaźnik sercowy i ciśnienie w tętnicy płucnej obniża nieznacznie i tylko w dużych dawkach⁶. Preparaty przeciwbólowe określają jej potencjał uzależniający jako niewielki, a zespół abstynencyjny, jeżeli wystąpi, jako łagodny⁷, natomiast charakterystyki plastrów podają, że buprenorfina ma mniejsze właściwości uzależniające niż morfina².

Charakterystyki plastrów przytaczają za piśmiennictwem ranking względnej siły działania opioidów, zaznaczając jednocześnie, że jest to uproszczenie, a na działanie przeciwbólowe wpływają wskazanie, sposób stosowania i zmienność międzyosobnicza. Podane w nich proporcje to morfina doustnie do buprenorfiny domięśniowo jak 1 do 67–150 (dawka pojedyncza, ból ostry), morfina doustnie do buprenorfiny podjęzykowo jak 1 do 60–100 oraz morfina doustnie do buprenorfiny w systemie transdermalnym jak 1 do 75–115 (dawka wielokrotna, ból przewlekły)^2,4.

Farmakokinetyka

Buprenorfina dobrze wchłania się z błony śluzowej jamy ustnej oraz z przewodu pokarmowego, jednak po podaniu doustnym ulega inaktywacji w jelitach i wątrobie, dlatego droga doustna nie jest zalecana i lek podaje się podjęzykowo^3,1. Po podaniu podjęzykowym stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po 90 minutach, a zależność między stężeniem maksymalnym a dawką jest liniowa w zakresie od 2 mg do 16 mg¹.

Po podaniu pozajelitowym stężenie maksymalne jest osiągane w ciągu kilku minut, a względna biodostępność leku podanego domięśniowo w stosunku do podanego dożylnie wynosiła 1,07. Po 10 minutach od wstrzyknięcia domięśniowego stężenia w osoczu nie różniły się znacząco od stwierdzanych po podaniu dożylnym takich samych dawek⁶.

Po przyklejeniu systemu transdermalnego buprenorfina jest wchłaniana przez skórę i przenika do krążenia w sposób ciągły, dzięki kontrolowanemu uwalnianiu z matrycy adhezyjnej. Profil stężeń różni się jednak między plastrami. W przypadku plastrów Melodyn, noszonych przez 3 doby, minimalne stężenie skuteczne 100 pg/ml jest osiągane po 4 do 12 godzin, a dla mocy 35 μg/h średnie stężenie maksymalne (C_max) wynosiło 273 pg/ml przy średnim t_max 34 godziny⁵. Dla mocy 70 μg/h średnie stężenie maksymalne wynosiło 425 pg/ml, a średni czas jego osiągnięcia 29 godzin⁸. W przypadku plastrów noszonych przez 4 doby minimalne stężenie skuteczne 100 pg/ml występuje po 12 do 24 godzin, a dla mocy 35 μg/h średnie stężenie maksymalne wynosiło od 200 do 300 pg/ml przy średnim czasie jego osiągnięcia od 60 do 80 godzin^2,4.

Buprenorfina wiąże się z białkami osocza w około 96%². Po wchłonięciu następuje szybka faza dystrybucji, której okres półtrwania wynosi od 2 do 5 godzin¹.

Metabolizm przebiega w wątrobie i polega na N-dealkilacji oraz sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Powstająca norbuprenorfina (N-dealkilobuprenorfina) jest agonistą receptora μ o słabej aktywności wewnętrznej^3,5. W przemianach uczestniczy izoenzym CYP3A4, co jest źródłem interakcji z jego inhibitorami i induktorami⁷.

Okres półtrwania (t_½) zależy od postaci. Po podaniu podjęzykowym i pozajelitowym eliminacja ma długą fazę końcową trwającą od 20 do 25 godzin, co wynika z częściowej reabsorpcji buprenorfiny po hydrolizie jej sprzężonych metabolitów oraz z lipofilności cząsteczki^3,6. Charakterystyka Bunorfinu opisuje eliminację jako dwu- lub trójwykładniczą, z końcową fazą wynoszącą 32 godziny¹. Po zdjęciu plastra stężenie zmniejsza się w sposób ciągły, a średni okres półtrwania wynosi około 30 godzin (od 22 do 36) dla plastrów czterodobowych^9,4 oraz około 25 godzin (od 24 do 27) dla plastrów Melodyn¹⁰. Wydalanie po zdjęciu plastra jest wolniejsze niż po podaniu dożylnym, ponieważ buprenorfina nadal wchłania się ze skóry⁵.

Wydalanie odbywa się głównie z kałem. Charakterystyki Bunondolu podają, że tą drogą usuwane jest 80% dawki, a pozostała część z moczem³. Charakterystyki plastrów mówią o dwóch trzecich wydalanych w postaci niezmienionej w kale i jednej trzeciej w postaci sprzężonej lub zdealkilowanej w moczu, z udokumentowanym krążeniem jelitowo-wątrobowym², a charakterystyka Bunorfinu o 70% wydalanych z żółcią i kałem oraz 30% z moczem¹.

Farmakokinetyka buprenorfiny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym dializowanych, dlatego plastry można u nich stosować^5,2. Ponieważ lek jest metabolizowany w wątrobie, u pacjentów z jej niewydolnością siła i czas działania mogą ulec zmianie⁴.

Wskazania leków z buprenorfiną

Tabletki podjęzykowe 0,2 i 0,4 mg oraz roztwór do wstrzykiwań są wskazane w bólach różnego pochodzenia o nasileniu umiarkowanym do silnego, wymagających zastosowania opioidowego leku przeciwbólowego^3,6. Charakterystyki obu tych postaci opisują ponadto dawkowanie w premedykacji przed zabiegiem, a w przypadku roztworu także zastosowanie jako uzupełniającego leku przeciwbólowego^7,6.

Systemy transdermalne są wskazane w bólu o średnim i dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych oraz w bólu o dużym nasileniu w przebiegu innych chorób, jeżeli nie ustępuje on po zastosowaniu nieopioidowych leków przeciwbólowych. Żaden z plastrów nie jest odpowiedni do leczenia bólu ostrego^2,5,4.

Odrębne wskazanie ma Bunorfin 2 mg. Tabletki podjęzykowe tego preparatu stosuje się w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od narkotyków opioidowych, obejmującym leczenie farmakologiczne, społeczne i psychologiczne. Leczenie jest przeznaczone dla osób dorosłych, które wyraziły na nie zgodę, i musi odbywać się pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu uzależnienia od opioidów¹.

Rozdział wskazań jest wiążący w obie strony. Charakterystyki plastrów wymieniają leczenie pacjentów uzależnionych od opioidów oraz leczenie zespołu abstynencyjnego wśród przeciwwskazań^2,5, a charakterystyka Bunorfinu zaznacza, że preparat jest przeznaczony wyłącznie do leczenia uzależnienia od narkotyków opioidowych¹.

Dawkowanie buprenorfiny

Dawkę zawsze ustala się indywidualnie i stosuje najmniejszą, która zapewnia skuteczne działanie przeciwbólowe⁵. Przy zmianie leczenia z opioidów III stopnia drabiny analgetycznej charakterystyki nakazują uwzględnić rodzaj dotychczasowego leku, drogę podania i średnią dawkę dobową oraz rozpocząć od najmniejszej mocy plastra i zwiększać dawkę stopniowo^2,4.

Postać i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Tabletki podjęzykowe 0,2 i 0,4 mg, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	0,2–0,4 mg co 6 do 8 godzin	nie podano w charakterystyce
Tabletki podjęzykowe 0,2 i 0,4 mg, premedykacja u dorosłych	0,4 mg podjęzykowo na 2 godziny przed zabiegiem	nie podano w charakterystyce
Tabletki podjęzykowe, dzieci od 6 do 12 lat	16–25 kg: 0,1 mg, 25–37,5 kg: 0,1–0,2 mg, 37,5–50 kg: 0,2–0,3 mg, co 6 do 8 godzin	nie podano w charakterystyce
Tabletki podjęzykowe, dzieci poniżej 6 lat	nie stosować	–
Roztwór do wstrzykiwań, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	1–2 ml (0,3–0,6 mg) co 6 do 8 godzin domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym	nie podano w charakterystyce
Roztwór do wstrzykiwań, dzieci poniżej 12 lat	3–6 μg/kg mc. co 6 do 8 godzin, nie przekraczać 9 μg/kg mc.	–
Roztwór do wstrzykiwań, premedykacja u dorosłych	1 ml (0,3 mg) domięśniowo na godzinę przed zabiegiem, jako lek uzupełniający 0,3–0,45 mg dożylnie	nie podano w charakterystyce
Plastry Melodyn, dorośli powyżej 18 lat	rozpoczęcie od mocy 35 μg/h, plaster zmieniany najpóźniej co 72 godziny (3 doby)	jednocześnie nie więcej niż dwa plastry
Plastry Melodyn Long i Transtec, dorośli powyżej 18 lat	rozpoczęcie od mocy 35 μg/h, plaster zmieniany najpóźniej co 96 godzin (4 doby), dwa razy w tygodniu w te same dni	jednocześnie nie więcej niż dwa plastry
Plastry, dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zaleca się	–
Tabletki podjęzykowe 2 mg (leczenie uzależnienia), dorośli	początkowo 0,8–4 mg raz na dobę, dawka podtrzymująca zwykle 16 mg na dobę	24 mg
Tabletki podjęzykowe 2 mg, osoby poniżej 18 lat	nie stosować	–

Tabletkę podjęzykową trzyma się pod językiem do całkowitego rozpuszczenia i nie wolno jej rozgryzać ani połykać. Przy suchości w jamie ustnej przed włożeniem tabletki warto przepłukać usta wodą³. Rozpuszczanie tabletki Bunorfin trwa zwykle od 5 do 10 minut, a podanie podjęzykowe jest jedyną skuteczną i bezpieczną drogą stosowania tego preparatu¹.

Plaster nakleja się na płaską, nieowłosioną i niepodrażnioną skórę górnej części ciała, najlepiej na górną część pleców lub okolicę podobojczykową, i dociska dłonią przez około 30 sekund. Owłosienie usuwa się nożyczkami, nie goli, skórę myje wyłącznie wodą, bez mydła i preparatów pielęgnacyjnych. Kolejny plaster nakleja się w innym miejscu, a to samo miejsce można wykorzystać ponownie najwcześniej po tygodniu^2,10.

Przy zmianie leczenia z opioidów III stopnia drabiny analgetycznej charakterystyki plastrów zalecają uwzględnienie rodzaju dotychczasowego leku, drogi podania i średniej dawki dobowej oraz stopniowe zwiększanie dawki od najmniejszej mocy. U pacjentów leczonych uprzednio dużymi dawkami silnie działających opioidów, odpowiadających około 120 mg morfiny doustnie na dobę, można rozpocząć leczenie od większej mocy plastra^2,4.

Pacjenci wymagający dodatkowego leczenia bólu przebijającego w trakcie terapii plastrem mogą przyjmować jedną lub dwie dawki 0,2 mg buprenorfiny podjęzykowo co 24 godziny. Jeżeli do wystarczającego działania przeciwbólowego konieczne jest regularne dodawanie 0,4–0,6 mg buprenorfiny podjęzykowo, należy zastosować plaster o większej mocy^9,5.

Po zdjęciu plastra stężenie buprenorfiny zmniejsza się stopniowo i działanie przeciwbólowe utrzymuje się jeszcze przez pewien czas, dlatego przez 24 godziny po jego usunięciu nie należy stosować innego leku opioidowego^4,2.

W leczeniu uzależnienia pierwszą dawkę podaje się co najmniej 6 godzin po ostatnim przyjęciu opioidu albo po wystąpieniu pierwszych objawów odstawiennych, a u pacjentów przyjmujących metadon dawkę tego leku należy wcześniej zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę. Buprenorfinę, zwłaszcza na początku leczenia, zaleca się wydawać pacjentowi codziennie¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania buprenorfiny

Zakres przeciwwskazań zależy od preparatu. Charakterystyki tabletek podjęzykowych i roztworu do wstrzykiwań Bunondol wymieniają wyłącznie nadwrażliwość, a pozostałe stany opisują jako środki ostrożności^3,6. Plastry i Bunorfin mają natomiast rozbudowaną listę przeciwwskazań bezwzględnych.

Leczenie uzależnienia od opioidów i zespołu abstynencyjnego

Plastry są przeciwwskazane u pacjentów uzależnionych od opioidów oraz w leczeniu narkotykowego zespołu odstawiennego^2,5,4. To wskazanie zarezerwowane jest dla preparatu Bunorfin, przeznaczonego wyłącznie do leczenia substytucyjnego¹.

Niewydolność oddechowa

Istniejąca lub zagrażająca niewydolność ośrodka oddechowego jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania plastrów^10,9, a ciężka niewydolność oddechowa wyklucza także leczenie preparatem Bunorfin¹.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Plastrów nie wolno stosować u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO ani u tych, którzy przyjmowali je w ciągu ostatnich 2 tygodni^2,4.

Miastenia

Męczliwość mięśni (myasthenia gravis) jest przeciwwskazaniem do stosowania wszystkich plastrów^8,2.

Majaczenie alkoholowe i ostre upojenie alkoholowe

Majaczenie alkoholowe (delirium tremens) wyklucza stosowanie plastrów^4,9. Charakterystyka Bunorfinu wymienia jako przeciwwskazanie zarówno ostre upojenie alkoholowe, jak i majaczenie alkoholowe¹.

Ciężka niewydolność wątroby

Ciężka niewydolność wątroby jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia preparatem Bunorfin¹. Charakterystyki pozostałych preparatów traktują zaburzenia czynności wątroby jako stan wymagający ostrożności i obserwacji, a nie przeciwwskazanie^3,5.

Ciąża

Stosowanie plastrów Transtec i Melodyn w okresie ciąży jest przeciwwskazane^2,5. Charakterystyka plastrów Melodyn Long nie wymienia ciąży wśród przeciwwskazań i określa stosowanie w tym okresie jako niezalecane⁴.

Uczulenie na soję i orzeszki ziemne

Plastry Melodyn zawierają olej sojowy, dlatego są przeciwwskazane u osób z nadwrażliwością na soję lub orzeszki ziemne⁵. Charakterystyka plastrów Melodyn Long nie wymienia oleju sojowego ani tego przeciwwskazania⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu buprenorfiny

Depresja oddechowa

Po podaniu zalecanych dawek buprenorfiny mogą wystąpić zaburzenia oddychania, dlatego szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z astmą, niewydolnością oddechową, obniżoną rezerwą oddechową, niedotlenieniem narządów, hiperkapnią oraz z wcześniej występującym zahamowaniem oddychania^3,6. Charakterystyki plastrów zalecają ostrożność u pacjentów z zaburzeniami oddychania oraz przyjmujących leki mogące hamować ośrodek oddechowy⁵. Charakterystyka Bunorfinu odnotowuje przypadki zgonów związanych z depresją ośrodka oddechowego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin i gabapentynoidów lub przy stosowaniu leku niezgodnie z przeznaczeniem¹.

Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i leków uspokajających

Połączenie buprenorfiny z benzodiazepinami lub lekami pochodnymi może prowadzić do nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu. Takie leczenie skojarzone należy zarezerwować dla pacjentów, u których nie ma alternatywnych metod leczenia, stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas oraz uważnie obserwować chorego. Zaleca się poinformowanie pacjenta i jego opiekunów o objawach zapowiadających te powikłania^7,2,10.

Tolerancja, uzależnienie i zaburzenia związane z używaniem opioidów

Wielokrotne podawanie buprenorfiny może prowadzić do tolerancji, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz zaburzeń związanych z używaniem opioidów (OUD), a nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie leku może zakończyć się przedawkowaniem lub zgonem. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia oraz u osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, palących tytoń i z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. Pacjenta trzeba obserwować pod kątem zachowań związanych z poszukiwaniem leku, na przykład zbyt wczesnych próśb o kolejne opakowanie^3,9,1.

Niewystarczająca kontrola bólu i hiperalgezja

Brak wystarczającej kontroli bólu nie oznacza automatycznie zbyt małej dawki. Charakterystyki nakazują rozważyć w takiej sytuacji hiperalgezję, tolerancję oraz progresję choroby podstawowej^3,5,2.

Objawy odstawienne i zakończenie leczenia

Leczenia nie należy przerywać nagle. Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, wskazane bywa stopniowe zmniejszanie dawki, aby zapobiec objawom odstawienia^6,5. Po długotrwałym stosowaniu nie można wykluczyć zespołu abstynencyjnego z pobudzeniem, niepokojem, nerwowością, bezsennością, nadmierną ruchliwością, drżeniem i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi². W leczeniu substytucyjnym przerwanie leczenia może wywołać zespół abstynencyjny, którego objawy pojawiają się z opóźnieniem, a po zakończeniu terapii pacjenta trzeba obserwować ze względu na ryzyko nawrotu uzależnienia¹.

Wywołanie zespołu abstynencyjnego u osób uzależnionych

Buprenorfina podana pacjentowi uzależnionemu od opioidów może sama wywołać objawy odstawienne, zwłaszcza gdy zostanie podana wcześniej niż 6 godzin po ostatniej dawce heroiny lub innego krótko działającego opioidu albo wcześniej niż 24 godziny po ostatniej dawce metadonu¹¹. Odwrotnie, objawy odstawienne mogą też wynikać ze zbyt małej dawki podtrzymującej¹. Także w leczeniu bólu buprenorfinę należy podawać ostrożnie pacjentom uzależnionym lub podejrzanym o uzależnienie od opioidów⁷.

Ograniczona odpowiedź na nalokson

Postępowanie w przedawkowaniu różni się od typowego dla innych opioidów, a charakterystyki poszczególnych preparatów oceniają rolę naloksonu odmiennie. Charakterystyki Bunondolu podają, że mimo badań u zdrowych ochotników wskazujących na niepełne odwracanie działania buprenorfiny przez antagonistów receptora opioidowego, w praktyce klinicznej podanie naloksonu jest korzystne, a skuteczne są także leki pobudzające ośrodek oddechowy, na przykład doksapram w dawce 0,5–2,0 mg/kg mc. we wlewie dożylnym^3,6. Charakterystyki plastrów określają przydatność naloksonu jako ograniczoną i wymagającą dużych dawek podawanych w powtarzanych bolusach lub wlewie, na przykład z początkowym bolusem dożylnym 1–2 mg^2,4. Charakterystyka Bunorfinu zaleca podanie naloksonu w dawce 2–8 mg, powtarzanej z odpowiednią częstością, mimo niewielkiego wpływu na odwrócenie objawów oddechowych wynikającego z silnego wiązania buprenorfiny z receptorami, i nakazuje uwzględnić długi czas jej działania¹. Podstawą postępowania pozostaje zapewnienie drożności dróg oddechowych i wentylacji⁸.

Sposób przyjmowania tabletek podjęzykowych

Tabletek podjęzykowych nie wolno rozgryzać ani połykać, ponieważ po podaniu doustnym buprenorfina ulega inaktywacji w jelitach i wątrobie³. W przypadku Bunorfinu charakterystyka wprost zakazuje połykania, gryzienia i żucia tabletki oraz wskazuje podanie podjęzykowe jako jedyną skuteczną i bezpieczną drogę stosowania¹.

Gorączka i zewnętrzne źródła ciepła przy plastrach

Gorączka i wysoka temperatura otoczenia mogą zwiększać przenikanie buprenorfiny przez skórę i teoretycznie zwiększać jej stężenie w surowicy, dlatego u pacjentów gorączkujących lub z podwyższoną z innych powodów temperaturą skóry trzeba liczyć się z nasileniem działania leku^5,2. Podczas noszenia plastra można się kąpać, brać prysznic i pływać, nie wolno go natomiast wystawiać na nadmierne działanie gorąca, na przykład w saunie lub pod promiennikiem podczerwieni⁸.

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie buprenorfiny i leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, leki z grupy SSRI i SNRI oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu. Objawy obejmują zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe oraz objawy ze strony układu pokarmowego, a przy ich podejrzeniu trzeba rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia^3,10,1.

Zaburzenia oddychania podczas snu

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania podczas snu, w tym centralny bezdech senny i hipoksemię, a ryzyko zależy od dawki. U pacjentów, u których taki bezdech występuje, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów^6,4.

Stany wymagające szczególnej ostrożności

Buprenorfina zwiększa ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego trzeba zachować ostrożność u pacjentów z urazami głowy i zmianami wewnątrzczaszkowymi, a powodowane przez nią zwężenie źrenic i zaburzenia świadomości mogą utrudnić ocenę stanu chorego³. Ostrożności wymagają także osoby w podeszłym wieku i osłabione, pacjenci z niedoczynnością tarczycy, niewydolnością kory nadnerczy, psychozami, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej oraz chorzy z chorobami utrudniającymi odpływ żółci, ponieważ buprenorfina zwiększa ciśnienie w drogach żółciowych⁶. Charakterystyki plastrów dodają ostrożność u pacjentów z ostrym zatruciem alkoholem, napadami drgawek, we wstrząsie, z zaburzeniami świadomości o nieznanej etiologii i ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym^2,5.

Uszkodzenie wątroby przy stosowaniu niezgodnym z przeznaczeniem

Po zastosowaniu niezgodnym z przeznaczeniem, zwłaszcza po podaniu dożylnym tabletek, opisywano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, głównie po dużych dawkach. Ryzyko zwiększają wcześniejsze uszkodzenia mitochondriów, zakażenia wirusowe (szczególnie przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C), nadużywanie alkoholu, anoreksja oraz leki uszkadzające wątrobę. Przy podejrzeniu uszkodzenia wątroby konieczna jest diagnostyka i ścisła kontrola jej czynności¹.

Substancje pomocnicze

Tabletki podjęzykowe zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^7,1. Plastry Melodyn zawierają olej sojowy¹⁰.

Testy antydopingowe

Sportowcy powinni wiedzieć, że stosowanie buprenorfiny może dać dodatni wynik kontrolnych testów antydopingowych^2,8.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Plastry wywierają znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, także wtedy, gdy są stosowane zgodnie z zaleceniami. Dotyczy to zwłaszcza początku leczenia, zmiany dawki oraz jednoczesnego stosowania alkoholu, leków uspokajających i nasennych. Pacjenci, u których występują zawroty głowy, senność albo nieostre lub podwójne widzenie, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn podczas leczenia i przez co najmniej 24 godziny po zdjęciu plastra^2,4. Pacjentów leczonych ambulatoryjnie tabletkami podjęzykowymi lub roztworem do wstrzykiwań należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane^3,6. W leczeniu substytucyjnym znaczny wpływ na te zdolności dotyczy okresu przed osiągnięciem stanu równowagi i tolerancji na opioidy¹.

Interakcje buprenorfiny

Inhibitory MAO + buprenorfina

Stosowanie inhibitorów MAO w ciągu 14 dni poprzedzających podanie opioidu wiązało się z zagrażającymi życiu reakcjami ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz zaburzeniami czynności ośrodka oddechowego i układu krążenia, a takich samych reakcji nie można wykluczyć w przypadku buprenorfiny. Dla plastrów jest to przeciwwskazanie bezwzględne^2,5. Charakterystyka Bunorfinu wskazuje na prawdopodobieństwo nasilenia działania opioidów, wnioskowane z doświadczeń z morfiną¹.

Benzodiazepiny i leki uspokajające + buprenorfina

Jednoczesne stosowanie opioidów i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki pokrewne, zwiększa ryzyko nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu na skutek addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawkę i czas takiego leczenia trzeba ograniczyć^3,9. Charakterystyka Bunorfinu wskazuje wprost, że takie skojarzenie może doprowadzić do zgonu w wyniku zahamowania czynności oddechowej pochodzenia ośrodkowego, dlatego dawki trzeba ustalać indywidualnie, a pacjenta dokładnie kontrolować¹.

Alkohol + buprenorfina

Alkohol nasila hamujące działanie buprenorfiny na ośrodkowy układ nerwowy⁶. Charakterystyka Bunorfinu nie zaleca łączenia leku z napojami alkoholowymi ani z lekami zawierającymi alkohol, ponieważ nasilone działanie uspokajające bywa niebezpieczne podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych¹.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + buprenorfina

Buprenorfina nasila działanie leków uspokajających, nasennych i innych środków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, w tym stosowanych w znieczuleniu ogólnym, przeciwhistaminowych i pochodnych fenotiazyny. Przy leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki jednego lub obu leków³. Charakterystyki plastrów wymieniają w tym kontekście inne opioidy, środki znieczulające, leki nasenne, uspokajające, przeciwdepresyjne i neuroleptyki⁵, a charakterystyka Bunorfinu dodaje pochodne opioidowe stosowane przeciwkaszlowo (kodeina, dekstrometorfan, noskapina), barbiturany, leki przeciwlękowe inne niż benzodiazepiny oraz klonidynę¹.

Gabapentyna i pregabalina + buprenorfina

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny z gabapentynoidami może prowadzić do depresji ośrodka oddechowego, niedociśnienia, głębokiej sedacji, śpiączki lub zgonu^7,10,1.

Leki serotoninergiczne + buprenorfina

Leki z grupy SSRI i SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz inhibitory MAO zwiększają ryzyko zespołu serotoninowego, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki^6,2.

Leki przeciwcholinergiczne + buprenorfina

Podawanie buprenorfiny razem z lekami przeciwcholinergicznymi lub o działaniu przeciwcholinergicznym, na przykład trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami antyhistaminowymi, przeciwpsychotycznymi, zwiotczającymi mięśnie i stosowanymi w chorobie Parkinsona, może nasilać przeciwcholinergiczne działania niepożądane^3,4.

Pochodne fenotiazyny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne + buprenorfina

Jednoczesne stosowanie pochodnych fenotiazyny i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zwiększa ryzyko zahamowania czynności oddechowej^7,6.

Inhibitory CYP3A4 + buprenorfina

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, więc leki hamujące ten izoenzym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir, gestoden, troleandomycyna i norfluoksetyna, mogą zwiększać jej stężenie³. W badaniu interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, stężenie maksymalne buprenorfiny zwiększyło się o około 70%, a pole pod krzywą o około 50%, dlatego pacjenci przyjmujący silne inhibitory tego izoenzymu wymagają dokładnej kontroli i mogą potrzebować mniejszej dawki¹. Charakterystyki plastrów podają, że inhibitory CYP3A4 mogą nasilać ich działanie⁹.

Induktory CYP3A4 + buprenorfina

Fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ryfampicyna mogą indukować CYP3A4 i zmniejszać stężenie buprenorfiny, a charakterystyki Bunondolu nie zalecają stosowania buprenorfiny z lekami wpływającymi na aktywność tego izoenzymu, ponieważ znaczenie kliniczne tych interakcji nie zostało wyjaśnione⁷. Pacjenci przyjmujący induktory enzymatyczne wymagają ścisłej kontroli¹, a w przypadku plastrów induktory mogą osłabiać działanie leku⁵.

Substraty CYP2D6 i CYP3A4 + buprenorfina

W badaniach in vitro buprenorfina hamowała CYP2D6 i CYP3A4. Ryzyko takiego hamowania w dawkach terapeutycznych wydaje się niewielkie, ale nie można go wykluczyć, a przy dużych dawkach stężenie leków będących substratami tych izoenzymów może się zwiększyć wraz z ryzykiem działań niepożądanych¹.

Opioidowe leki przeciwbólowe + buprenorfina

Wykazano, że terapeutyczne dawki buprenorfiny nie zmniejszają skuteczności przeciwbólowej standardowych dawek agonistycznych opioidowych leków przeciwbólowych, a standardowe dawki tych leków można podawać pod koniec działania buprenorfiny bez wpływu na analgezję^3,6.

Metadon + buprenorfina

Przed rozpoczęciem leczenia substytucyjnego buprenorfiną dawkę metadonu trzeba zmniejszyć do maksymalnie 30 mg na dobę, ponieważ buprenorfina może przyspieszyć wystąpienie zespołu abstynencyjnego u pacjentów leczonych metadonem¹.

Leki cholinolityczne + buprenorfina

Leki cholinolityczne zmniejszają ilość śliny i przez to utrudniają przyjmowanie preparatów podjęzykowych⁷.

Działania niepożądane buprenorfiny

Nudności, wymioty i zaparcia

Nudności są po zastosowaniu plastrów działaniem bardzo częstym (), a wymioty i zaparcia częstym ()^2,5,4. Suchość w jamie ustnej występuje niezbyt często (), zgaga rzadko (), a odruchy wymiotne bardzo rzadko ()¹⁰. W leczeniu substytucyjnym zaparcia, nudności i wymioty są działaniem częstym ()¹. Charakterystyki Bunondolu wymieniają nudności i wymioty bez przypisania kategorii częstości, zaznaczając, że występowały częściej u pacjentów leczonych ambulatoryjnie^3,6.

Odczyny skórne w miejscu przyklejenia plastra

Rumień i świąd w miejscu naklejenia są działaniem bardzo częstym () i najczęściej zgłaszanym działaniem miejscowym^2,5. Dalsze odczyny są w charakterystykach przypisane odmiennie. Charakterystyka Transtecu podaje często () wysypkę i obfite pocenie, niezbyt często () osutkę, a rzadko () miejscowe reakcje alergiczne z zaznaczonymi cechami zapalenia⁹, natomiast charakterystyki Melodynu i Melodynu Long wymieniają często () osutkę i obfite pocenie się, niezbyt często () wysypkę oraz rzadko () pokrzywkę^8,4. Krosty i pęcherzyki występują bardzo rzadko (), a kontaktowe zapalenie skóry i przebarwienie skóry w miejscu podania mają nieznaną częstość ()⁵. Opóźnione odczyny alergiczne z widocznymi cechami zapalenia wymagają odstawienia plastra².

⚠ Zahamowanie czynności ośrodka oddechowego

Zahamowanie czynności oddechowej jest po zastosowaniu plastrów działaniem rzadkim ()^5,2. W leczeniu substytucyjnym depresja oddechowa i skurcz oskrzeli są działaniami rzadkimi ()¹. Charakterystyki Bunondolu opisują zahamowanie oddychania jako występujące sporadycznie, bez przypisania kategorii częstości^3,6. Duszność jest po plastrach działaniem częstym (), a hiperwentylacja i czkawka bardzo rzadkim ()¹⁰.

⚠ Ciężkie reakcje alergiczne i anafilaksja

Ciężkie reakcje alergiczne są po zastosowaniu plastrów działaniem bardzo rzadkim ()^4,2. Charakterystyki Bunondolu określają ciężkie reakcje alergiczne jako rzadkie () i odnotowują ich występowanie także po jednorazowej dawce oraz przypadki skurczu oskrzeli, obrzęku naczynioruchowego i wstrząsu anafilaktycznego^7,6. W charakterystyce Bunorfinu obrzęk naczynioruchowy i wstrząs anafilaktyczny są działaniami rzadkimi ()¹.

⚠ Martwica i zapalenie wątroby

Martwica wątroby oraz zapalenie wątroby są w leczeniu substytucyjnym działaniami rzadkimi () i wiążą się przede wszystkim ze stosowaniem leku niezgodnie z przeznaczeniem, zwłaszcza dożylnie¹.

Senność, zawroty i bóle głowy

Zawroty głowy i ból głowy są po zastosowaniu plastrów działaniem częstym (), a uspokojenie polekowe i senność niezbyt częstym ()^2,5. Rzadko () występują zaburzenia koncentracji, zaburzenia mowy, uczucie zdrętwienia, zaburzenia równowagi i parestezje, a bardzo rzadko () drżenia pęczkowe mięśni i nieprawidłowe odczuwanie smaku⁴. W leczeniu substytucyjnym bóle głowy, omdlenia i zawroty głowy oraz bezsenność, senność, osłabienie i potliwość są działaniami częstymi ()¹. Charakterystyki Bunondolu wymieniają zawroty głowy, ból głowy i senność bez kategorii częstości, częściej u pacjentów leczonych ambulatoryjnie³.

Zaburzenia psychiczne

Po zastosowaniu plastrów niezbyt często () występują splątanie, zaburzenia snu i niepokój ruchowy, rzadko () objawy psychotyczne (omamy, uczucie lęku, koszmary senne) oraz zmniejszenie popędu płciowego, a bardzo rzadko () uzależnienie i zmiany nastroju^2,5. W leczeniu substytucyjnym omamy są działaniem rzadkim ()¹. Charakterystyki Bunondolu podają, że omamy i inne działania o charakterze psychomimetycznym stwierdzano po buprenorfinie rzadziej niż po innych agonistach i antagonistach oraz częściej u osób w podeszłym wieku, bez przypisania kategorii częstości⁷.

Zaburzenia krążenia i niedociśnienie

Zaburzenia krążenia, takie jak niedociśnienie tętnicze, a rzadko nawet zapaść krążeniowa, są po zastosowaniu plastrów działaniem niezbyt częstym (), natomiast uderzenia gorąca rzadkim ()^10,9. W leczeniu substytucyjnym niedociśnienie ortostatyczne jest działaniem częstym ()¹. Charakterystyki Bunondolu wymieniają niedociśnienie tętnicze prowadzące do omdleń, bez kategorii częstości⁶.

Zaburzenia oddawania moczu

Zatrzymanie moczu i zaburzenia mikcji są po zastosowaniu plastrów działaniem niezbyt częstym ()^5,2, w leczeniu substytucyjnym zatrzymanie moczu jest działaniem rzadkim ()¹, a charakterystyki Bunondolu opisują zaburzenia oddawania moczu jako występujące sporadycznie, bez kategorii częstości³.

Zaburzenia widzenia i zwężenie źrenic

Zaburzenia widzenia, nieostre widzenie i obrzęk powiek są po zastosowaniu plastrów działaniem rzadkim (), a zwężenie źrenic bardzo rzadkim ()^4,2. Charakterystyki Bunondolu wymieniają zaburzenia widzenia jako występujące sporadycznie, bez kategorii częstości⁷.

Próchnica zębów

Próchnica zębów jest działaniem o nieznanej częstości () zarówno w charakterystykach tabletek podjęzykowych stosowanych przeciwbólowo³, jak i w leczeniu substytucyjnym¹.

Uzależnienie i objawy odstawienne

Wielokrotne stosowanie buprenorfiny, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia, a ryzyko zależy od indywidualnych czynników, dawki i czasu leczenia opioidami^6,5. Objawy odstawienne po zdjęciu plastra są działaniem rzadkim () i mało prawdopodobnym, co charakterystyki tłumaczą bardzo powolną dysocjacją buprenorfiny od receptora opioidowego i stopniowym zmniejszaniem się jej stężenia w surowicy, zwykle przez ponad 30 godzin od usunięcia ostatniego plastra^4,2. U pacjentów w znacznym stopniu uzależnionych początkowe dawki buprenorfiny mogą wywołać objawy odstawienne podobne do występujących po podaniu naloksonu¹.

Pozostałe działania niepożądane

Obrzęki i uczucie zmęczenia są po zastosowaniu plastrów działaniem częstym (), znużenie niezbyt częstym (), utrata łaknienia i osłabiona erekcja rzadkim (), a ból w klatce piersiowej i ból uszu bardzo rzadkim ()². Charakterystyki plastrów Melodyn i Melodyn Long opisują te działania jako utratę apetytu, zaburzenia erekcji i ból ucha, z tymi samymi kategoriami częstości^8,4. Charakterystyki Bunondolu wymieniają ponadto wysypki występujące sporadycznie, bez przypisania kategorii częstości³. Przy niewłaściwym stosowaniu dożylnym opisywano miejscowe reakcje, niekiedy septyczne¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a buprenorfina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie buprenorfiny w ciąży nie jest zalecane, a dla części preparatów jest wprost przeciwwskazane. Badania na zwierzętach wskazują na zagrożenie dla płodu, a odpowiednich badań u kobiet ciężarnych nie przeprowadzono^3,6.

Stosowanie plastrów Transtec i Melodyn w okresie ciąży jest przeciwwskazane^2,5, a charakterystyka plastrów Melodyn Long określa stosowanie w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji jako niezalecane⁴. Duże dawki buprenorfiny stosowane pod koniec ciąży mogą powodować zahamowanie czynności ośrodka oddechowego u noworodka nawet po krótkim okresie stosowania, a długotrwałe stosowanie w ostatnich trzech miesiącach ciąży może wywołać u noworodka zespół abstynencyjny^9,10.

W leczeniu substytucyjnym buprenorfiny nie należy stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeżeli pod koniec ciąży konieczne jest podawanie dużych dawek lub stosowanie ciągłe, noworodka trzeba monitorować ze względu na ryzyko depresji oddechowej i objawów odstawiennych. Zespół abstynencyjny u noworodków matek otrzymujących buprenorfinę może mieć łagodniejszy i dłuższy przebieg niż po krótko działających pełnych agonistach receptora μ. Po zastosowaniu buprenorfiny obserwowano również samoistne poronienia, przy czym nie było możliwe ustalenie związku przyczynowego¹.

Karmienie piersią a buprenorfina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych buprenorfina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, a w badaniach na zwierzętach, którym podawano dawki znacznie przewyższające stosowane u ludzi, zmniejszała wydzielanie mleka. Trzeba o tym pamiętać, zalecając lek pacjentkom karmiącym piersią^3,6.

Plastrów nie należy stosować w okresie karmienia piersią^2,5,4. W leczeniu substytucyjnym buprenorfiny nie powinny stosować kobiety karmiące piersią z uzależnieniem od opioidów¹.

Produkty handlowe z buprenorfiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Bunondol	tabletki podjęzykowe 0,2 mg	Rp / Rpw
Bunondol	roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/ml	Rp
Bunondol	tabletki podjęzykowe 0,4 mg	Rp / Rpw
Bunorfin	tabletki podjęzykowe 2 mg	Rpw
Melodyn	system transdermalny 35 μg/h	Rp / Rpw
Melodyn	system transdermalny 52,5 μg/h	Rp / Rpw
Melodyn	system transdermalny 70 μg/h	Rp / Rpw
Melodyn Long	system transdermalny, plaster 35 μg/h	Rp
Transtec	system transdermalny, plaster 35 μg/h (20 mg)	Rp
Transtec	system transdermalny, plaster 52,5 μg/h (30 mg)	Rp