Dutasteryd

Podwójny inhibitor 5-alfa-reduktazy testosteronu, hamujący oba typy izoenzymu (typ 1 i typ 2), przez co silniej niż finasteryd obniża stężenie dihydrotestosteronu (DHT). Dostępny wyłącznie na receptę, w kapsułkach miękkich 0,5 mg. Stosowany w łagodnym rozroście gruczołu krokowego – w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (tamsulozyną). Nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, dzieci ani młodzieży.

Działanie dutasterydu

Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy, hamując enzym 5-alfa-reduktazę odpowiedzialną za przemianę testosteronu w DHT. W odróżnieniu od finasterydu, który blokuje wyłącznie izoenzym typu 2, dutasteryd hamuje oba typy izoenzymów (typ 1 i typ 2), co przekłada się na głębszą supresję DHT.

W gruczole krokowym powiększenie stercza zależy od miejscowej przemiany testosteronu w DHT, dlatego obniżenie stężenia tego androgenu prowadzi do zmniejszenia objętości gruczołu, złagodzenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych oraz zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego.

Pierwsze efekty leczenia mogą pojawić się wcześnie, jednak pełna odpowiedź terapeutyczna może wystąpić dopiero po okresie do 6 miesięcy stosowania.

Farmakologia

Dutasteryd hamuje oba typy izoenzymów 5-alfa-reduktazy (1 i 2), uczestniczących w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu. Zmniejszenie stężenia DHT jest zależne od dawki i widoczne już w ciągu 1–2 tygodni. U mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wyniosło 94% w pierwszym roku i 93% w drugim, przy jednoczesnym około 19% zwiększeniu stężenia testosteronu¹.

Skuteczność oceniono w trzech dwuletnich, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 4325 mężczyzn z umiarkowanymi i ciężkimi objawami rozrostu stercza. Po 12 miesiącach objętość gruczołu krokowego zmniejszyła się o 23,6% w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% w grupie placebo, a maksymalny przepływ cewkowy i punktacja nasilenia objawów uległy istotnej poprawie. Po 2 latach leczenia częstość ostrego zatrzymania moczu wyniosła 1,8% wobec 4,2% w grupie placebo (57% zmniejszenie ryzyka), a prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego 2,2% wobec 4,1% (48% zmniejszenie ryzyka)¹.

Farmakokinetyka

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg stężenie maksymalne w surowicy osiągane jest po 1–3 godzinach, a całkowita biodostępność wynosi około 60% i nie zależy od spożycia posiłku¹.

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300–500 litrów) i w ponad 99,5% wiąże się z białkami osocza. Stężenie w stanie stacjonarnym (około 40 ng/ml) osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania, a stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy¹.

Metabolizm przebiega głównie z udziałem cytochromu P450 3A4 i 3A5, z wytworzeniem metabolitów mono- i dihydroksylowych. Lek jest wydalany przede wszystkim z kałem, w postaci metabolitów oraz w niewielkim odsetku (średnio 5,4%) w postaci niezmienionej, natomiast w moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Przy stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni¹.

Wskazania leków z dutasterydem

Preparaty z dutasterydem dostępne są wyłącznie na receptę i wskazane w leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, a także w zmniejszaniu ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z tymi objawami¹.

Dutasteryd można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulozyną (0,4 mg), lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne. Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka i rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym monoterapii¹.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, dzieci i młodzieży.

Dawkowanie dutasterydu

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Uwagi
Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)	0,5 mg	kapsułkę połykać w całości, nie rozgryzać ani nie otwierać, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku
Zaburzenia czynności nerek	bez zmian dawkowania	nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki
Lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby	zachować ostrożność	brak badań farmakokinetycznych
Ciężka niewydolność wątroby	nie stosować	przeciwwskazane
Kobiety, dzieci i młodzież	nie stosować	–

Pierwsze efekty leczenia mogą wystąpić wcześnie, jednak odpowiedź terapeutyczną można ocenić po okresie do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania dutasterydu

Ciężka niewydolność wątroby

Dutasteryd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów i w takim przypadku można oczekiwać zwiększenia jego stężenia w osoczu oraz wydłużenia okresu półtrwania¹.

Kobiety, dzieci i młodzież

Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet oraz u dzieci i młodzieży. Jako inhibitor 5-alfa-reduktazy hamujący przemianę testosteronu w dihydrotestosteron może zaburzać rozwój zewnętrznych narządów płciowych płodu męskiego, a jego skuteczności i bezpieczeństwa nie ustalono w populacji pediatrycznej¹.

Nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne

Kapsułki zawierają lecytynę, która może zawierać olej sojowy, dlatego dutasteryd jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na soję lub orzeszki ziemne, a także na inne inhibitory 5-alfa-reduktazy¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu dutasterydu

Wpływ na stężenie PSA i wykrywanie raka gruczołu krokowego

Dutasteryd zmniejsza średnie stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia, co należy uwzględniać przy interpretacji wyników – u pacjenta leczonego od co najmniej 6 miesięcy nowe wyjściowe stężenie PSA powinno zostać ponownie oznaczone i było regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia PSA w stosunku do jego najniższej wartości w trakcie leczenia może świadczyć o raku gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się do zaleceń i wymaga dokładnej oceny, nawet gdy wartości mieszczą się w zakresie prawidłowym dla mężczyzn nieprzyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy¹.

Rak gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości

W czteroletnim badaniu REDUCE u mężczyzn z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego odnotowano większą częstość raka o stopniu zaawansowania 8–10 punktów w skali Gleasona w grupie przyjmującej dutasteryd (0,9%) niż w grupie placebo (0,6%). Związek między stosowaniem dutasterydu a występowaniem tych nowotworów nie jest jasny, dlatego mężczyzn przyjmujących lek należy regularnie monitorować pod kątem raka gruczołu krokowego, w tym wykonywać badanie per rectum¹.

Terapia skojarzona z lekiem alfa-adrenolitycznym a niewydolność serca

W badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca była nieznacznie większa u pacjentów przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z lekiem o działaniu alfa-adrenergicznym (głównie tamsulozyną) niż u pacjentów bez leczenia skojarzonego, dlatego terapię skojarzoną należy zalecać dopiero po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka¹.

Nowotwory gruczołu sutkowego u mężczyzn

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Pacjenta należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszał wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak guzki czy wydzielina z brodawki¹.

Kontakt z uszkodzonymi kapsułkami

Dutasteryd wchłania się przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W razie kontaktu z zawartością uszkodzonej kapsułki powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem¹.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność, ponieważ nie badano wpływu chorób wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, a lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Na podstawie właściwości farmakodynamicznych dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje dutasterydu

Inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P + dutasteryd

Dutasteryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, dlatego umiarkowane inhibitory tego enzymu i glikoproteiny P (werapamil, diltiazem) zwiększały jego stężenie w surowicy około 1,6 do 1,8 raza, a długotrwałe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol doustnie) może dodatkowo zwiększać stężenie dutasterydu. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie nie nasila blokady 5-alfa-reduktazy, jednak w razie działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie częstości podawania leku¹.

Cholestyramina + dutasteryd

Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na jego farmakokinetykę¹.

Tamsulozyna i terazosyna + dutasteryd

Dutasteryd stosowany w dawce 0,5 mg na dobę nie wpływał na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny, nie stwierdzono też oznak interakcji farmakodynamicznych, co potwierdza zasadność stosowania obu leków w terapii skojarzonej¹.

Warfaryna i digoksyna + dutasteryd

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny ani digoksyny, co wskazuje, że nie hamuje ani nie aktywuje CYP2C9 oraz glikoproteiny P¹.

Działania niepożądane dutasterydu

Zaburzenia funkcji seksualnych

Najczęstsze działania niepożądane dutasterydu dotyczą układu rozrodczego i mają zwykle lekkie lub umiarkowane nasilenie. W pierwszym roku leczenia impotencja, zmniejszenie libido oraz zaburzenia wytrysku nasienia (w tym zmniejszenie objętości nasienia) występują często (), przy czym częstość tych objawów maleje w kolejnych latach terapii. Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia, a znaczenie dutasterydu dla ich przetrwania nie jest znane¹.

Zaburzenia piersi i nowotwory gruczołu sutkowego

Zaburzenia piersi, w tym tkliwość i powiększenie gruczołów sutkowych, występują często ()¹. Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również przypadki raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, bez określonej częstości, a związek przyczynowy z długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został ustalony¹.

Reakcje alergiczne

Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk oraz obrzęk naczynioruchowy, mają nieznaną częstość () i pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu¹.

Depresja

Depresję zgłaszano u pacjentów przyjmujących dutasteryd z nieznaną częstością ()¹.

Bolesność i obrzęk jąder

Bolesność i obrzęk jąder to działania o nieznanej częstości ()¹.

Łysienie i nadmierne owłosienie

Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała) oraz nadmierne owłosienie występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a dutasteryd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy hamuje przekształcanie testosteronu w dihydrotestosteron, przez co podawany kobiecie w ciąży mógłby hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych płodu płci męskiej. W nasieniu mężczyzn leczonych dawką 0,5 mg na dobę stwierdzano niewielkie stężenia dutasterydu, a ponieważ nie wiadomo, czy kontakt kobiety w ciąży z takim nasieniem jest szkodliwy dla płodu męskiego (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży), zaleca się stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Zgłaszano również wpływ dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników), dlatego nie można wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn¹.

Karmienie piersią a dutasteryd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet, a nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego¹.

Produkty handlowe z dutasterydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Avodart	kapsułki miękkie 0,5 mg	Rp