Bromelaina

Bromelaina to mieszanina enzymów proteolitycznych pozyskiwana z ananasa jadalnego (Ananas comosus), przede wszystkim z jego łodygi. Nie jest pojedynczym związkiem, tylko surowym wyciągiem zawierającym kilka spokrewnionych proteinaz cysteinowych oraz składniki niebiałkowe, których skład scharakteryzowano dotąd tylko częściowo¹. W suplementach diety jest sprzedawana jako środek przeciwzapalny, przeciwobrzękowy i wspomagający trawienie białka. Odrębnym zastosowaniem, prowadzonym w reżimie produktu leczniczego, a nie suplementu, jest miejscowe enzymatyczne oczyszczanie ran oparzeniowych.

Synonimy i nazewnictwo bromelainy

• Bromelaina (bromelain, bromelains) – nazwa zwyczajowa mieszaniny enzymów proteolitycznych z ananasa.
• Bromelaina z łodygi (stem bromelain) – frakcja pozyskiwana z łodygi, najczęstszy surowiec preparatów².
• Bromelaina z owocu (fruit bromelain) – frakcja z miąższu owocu, o innym składzie enzymatycznym.
• Roślina źródłowa: Ananas comosus, dawniej opisywany też jako Ananas sativus, z rodziny Bromeliaceae.
• Nazwa produktu leczniczego: koncentrat enzymów proteolitycznych wzbogacony w bromelainę (concentrate of proteolytic enzymes enriched in bromelain), kod ATC D03BA03³.
• W rejestrze oświadczeń zdrowotnych Unii Europejskiej figuruje jako „Bromelain” oraz jako „Ananas comosus – common name: Bromelain, Pineapple”.

Działanie bromelainy

Bromelaina rozkłada wiązania peptydowe w białkach, i to jest jedyne jej działanie w pełni ustalone. Wszystkie pozostałe efekty przypisywane suplementacji opierają się na modelach komórkowych i zwierzęcych. W przeglądzie badań na liniach komórkowych bromelaina zmniejszała wydzielanie interleukiny 1beta, interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów alfa, ale wyłącznie w komórkach wcześniej pobudzonych do nadprodukcji cytokin, a proponowany mechanizm obejmuje ograniczenie wytwarzania prostaglandyn². Przeglądy farmakologiczne wymieniają dodatkowo działanie przeciwobrzękowe, fibrynolityczne i odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi, przy czym część tych właściwości nie zależy od samej aktywności proteolitycznej, co wskazuje na udział nieokreślonych składników niebiałkowych wyciągu¹.

Dla oceny wszystkich danych o skuteczności rozstrzyga pytanie, czy enzym w ogóle dociera do krwi. Dociera, ale w ilościach znikomych. W badaniu u 19 zdrowych mężczyzn bromelainę wykrywano w osoczu w postaci nierozłożonej, z częściowo zachowaną aktywnością enzymatyczną, a jej okres półtrwania wynosił od 6 do 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu 3 g na dobę stężenie w osoczu sięgało 5000 pg/ml po 48 godzinach, a łączna ilość obecna w osoczu w przedziale od 3. do 51. godziny wynosiła średnio 10,8 mikrograma. Krążąca bromelaina była przy tym związana z alfa-2-makroglobuliną i alfa-1-antychymotrypsyną, czyli inhibitorami proteaz osocza⁴. Oznacza to, że popularny zarzut „bromelaina to białko, więc strawi się jak każde inne” jest nieprawdziwy, ale też że przy typowych dawkach suplementacyjnych, kilkukrotnie niższych niż 3 g na dobę, ekspozycja układowa jest mikrogramowa i w większości związana z inhibitorami. Stężeń stosowanych w hodowlach komórkowych nie da się do niej odnieść.

Skuteczność kliniczna bromelainy

Czy stosowanie bromelainy zmniejsza ból i obrzęk po usunięciu zęba trzonowego?

Jest to wskazanie najlepiej przebadane i jednocześnie takie, w którym trzy niezależne zespoły analizujące tę samą pulę badań doszły do trzech różnych wniosków. Metaanaliza 6 badań z randomizacją porównujących bromelainę z placebo wykazała zmniejszenie obrzęku twarzy zarówno w fazie wczesnej, po 2–3 dniach (standaryzowana różnica średnich -0,24, efekt niewielki), jak i późnej, po 7 dniach (standaryzowana różnica średnich -0,54, efekt umiarkowany), złagodzenie bólu dopiero po 7 dniach (standaryzowana różnica średnich -0,54) oraz brak wpływu na szczękościsk⁵. Metaanaliza 4 badań, dopuszczająca także prace bez randomizacji, znalazła efekt na wszystkie trzy punkty końcowe, w tym na szczękościsk (różnica średnich -2,01), a autorzy sami zastrzegli konieczność dalszych badań wysokiej jakości⁶.

Trzecia metaanaliza, obejmująca 6 badań z randomizacją, dała układ wyników wart uwagi klinicysty. Największe efekty dotyczyły punktów końcowych subiektywnych i niemożliwych do zaślepienia przed pacjentem, czyli oceny własnego wyglądu (standaryzowana różnica średnich -0,77), izolacji społecznej (-0,97) i jakości snu (-1,19). Ból złagodniał umiarkowanie w pierwszej dobie (-0,49) i po tygodniu (-0,52), natomiast dla mierzalnego obiektywnie szczękościsku i obrzęku twarzy skuteczności nie wykazano⁷. Rozbieżność trzech syntez tego samego, niewielkiego materiału jest sama w sobie miarą kruchości dowodu.

Metaanaliza obejmująca wszystkie wskazania bromelainy doustnej (39 prac w analizie ilościowej) oszacowała jej wpływ na ból jako zmniejszenie o niecałe trzy dziesiąte punktu w skali bólu (różnica średnich -0,27, 9 badań), przy jakości włączonych badań ocenionej jako umiarkowana⁸. To efekt poniżej progu, przy którym pacjent zauważa różnicę.

Czy stosowanie bromelainy łagodzi dolegliwości w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego?

Dla samej bromelainy w tym wskazaniu nie ma ani jednego badania z randomizacją, zaślepieniem i grupą placebo, więc dowodu skuteczności brakuje. Dostępne prace mają jedno z dwóch ograniczeń, a często oba naraz: badają preparat wieloskładnikowy albo nie mają ramienia placebo.

W pilotażowym badaniu z randomizacją u 40 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową kolana o nasileniu łagodnym do umiarkowanego bromelaina w dawce 500 mg na dobę nie różniła się po 4 tygodniach od diklofenaku w dawce 100 mg na dobę, przy czym autorzy sami określili to porównanie jako nierozstrzygające. Po 16 tygodniach odnotowano poprawę w skali WOMAC wobec wartości wyjściowych (wynik ogółem 12,2 wobec 25,5, podskala bólu 2,4 wobec 5,6), ale badanie było pojedynczo zaślepione i pozbawione ramienia placebo, więc nie oddziela działania preparatu od naturalnego przebiegu choroby⁹. Podobnie skonstruowane jest najczęściej powoływane w reklamach badanie u 77 osób z łagodnym bólem kolana, w którym po miesiącu suma objawów WOMAC zmniejszyła się o 41% przy dawce 200 mg na dobę i o 59% przy 400 mg na dobę. Było ono jednak otwarte, korespondencyjne, oparte na samodzielnym zgłoszeniu ochotników po ogłoszeniu prasowym i bez jakiejkolwiek grupy kontrolnej, a autorzy zakończyli wnioskiem o konieczności badań z placebo¹⁰.

Dane dla preparatu złożonego z bromelainy, trypsyny i rutozydu są mocniejsze metodologicznie, ale dotyczą całego preparatu, nie bromelainy. W podwójnie zaślepionym badaniu u 103 pacjentów przez 6 tygodni preparat nie ustępował diklofenakowi (wskaźnik Lequesne’a spadł z 13,0 do 9,4 wobec spadku z 12,5 do 9,4 przy diklofenaku), przy czym również tu zabrakło ramienia placebo, co autorzy wskazali jako warunek dalszego wnioskowania¹¹. Najnowsze badanie krzyżowe z kontrolą placebo u 45 pacjentów miało charakter eksploracyjny (proof-of-mechanism) i wykazało wzrost stężenia interleukiny 10 oraz spadek wydalania z moczem C-końcowego telopeptydu kolagenu typu II, a także poprawę w podskalach bólu i objawów kwestionariusza KOOS, przy braku poprawy wyniku globalnego. Autorzy nie korygowali wyników dla wielokrotnych porównań, a czworo z nich jest pracownikami firmy finansującej badanie¹².

Czy stosowanie bromelainy skraca ostre zapalenie zatok?

Dane sugerują korzyść z dodania bromelainy do leczenia standardowego w ostrym zapaleniu zatok, ale opierają się na dwóch małych badaniach sprzed dwóch dekad. W przeglądzie systematycznym leków roślinnych stosowanych w zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok znaleziono 3 badania z randomizacją z bromelainą, a metaanaliza dwóch z nich, przeprowadzonych w postaci ostrej, wskazała na poprawę części objawów przy stosowaniu bromelainy jako leczenia dodanego. Mediana jakości metodologicznej włączonych prac wyniosła 3 na 5 punktów, a autorzy określili całość dowodów jako ograniczoną i wymagającą niezależnego potwierdzenia¹³. Nowszej metaanalizy tego wskazania nie opublikowano, a przegląd obejmujący całość piśmiennictwa o bromelainie powtarza ten sam wniosek, nie dokładając nowych badań z randomizacją⁸.

Często przywoływane badanie u 116 dzieci poniżej 11. roku życia, w którym objawy ustępowały najszybciej przy bromelainie stosowanej samodzielnie (6,66 dnia wobec 7,95 dnia przy leczeniu standardowym), nie było badaniem z randomizacją, tylko obserwacją przydziału dokonanego przez lekarzy prowadzących. Grupa leczona najintensywniej, czyli bromelainą łącznie z leczeniem standardowym, zdrowiała najdłużej (9,06 dnia), co jest typowym obrazem doboru chorych według ciężkości przebiegu, a nie dowodem szkodliwości skojarzenia¹⁴.

Czy bromelaina usuwa strup po głębokim oparzeniu?

Tak, i jest to jedyne wskazanie bromelainy z dowodem z badań rejestracyjnych III fazy. Dotyczy jednak produktu leczniczego stosowanego miejscowo na ranę, dopuszczonego do obrotu w Unii Europejskiej 18.12.2012 pod kodem ATC D03BA03, a nie doustnego suplementu diety³.

W wieloośrodkowym badaniu III fazy u dorosłych z głębokimi oparzeniami obejmującymi od 3% do 30% powierzchni ciała (75 osób w ramieniu z preparatem bromelainowym, 75 w ramieniu standardu postępowania, 25 w ramieniu z samym podłożem żelowym) pełne usunięcie strupa uzyskano u 93% pacjentów wobec 4% przy podłożu żelowym, wycięcia chirurgicznego wymagało 4% wobec 72% przy standardzie postępowania, mediana czasu do usunięcia strupa wyniosła 1,0 wobec 3,8 dnia, a utrata krwi 14 ± 512 ml wobec 814 ± 1020 ml. Ocena blizny po 12 i 24 miesiącach nie była gorsza niż po leczeniu standardowym¹⁵. Bliźniacze badanie u 145 dzieci z oparzeniami obejmującymi od 1% do 30% powierzchni ciała dało zgodny wynik: mediana czasu do usunięcia strupa 1 wobec 6 dni, odsetek powierzchni rany wyciętej chirurgicznie 1,5% wobec 48,1%, a ocena blizny po roku, dokonywana w zaślepieniu, nie była gorsza niż po leczeniu standardowym¹⁶.

Niezależny przegląd systematyczny 59 prac, z których 46 dotyczyło preparatu z ananasa, ocenia jednak, że dostępne dowody nie uzasadniają zastąpienia chirurgicznego standardu postępowania oczyszczaniem enzymatycznym, choć uznaje je za metodę bardzo korzystną¹⁷. Metaanaliza obejmująca całość piśmiennictwa potwierdza skrócenie czasu do pełnego oczyszczenia rany przez bromelainę stosowaną miejscowo o blisko 7 dni (różnica średnich -6,89 dnia, 4 badania)⁸.

Czy stosowanie bromelainy zmniejsza wykładniki zapalenia?

Wyniki są niespójne i nie pozwalają na wniosek o działaniu przeciwzapalnym u ludzi. W przeglądzie systematycznym 7 badań z randomizacją u dorosłych zmniejszenie wykładników zapalenia stwierdzono w części prac, a w części nie, przy czym w ramieniu z bromelainą stosowaną samodzielnie korzyść wykazano w dwóch badaniach i w dwóch przy preparatach złożonych. Oceniano przy tym kilkanaście różnych parametrów, od interleukin przez PGE-2 po białko C-reaktywne i fibrynogen. Autorzy podsumowują, że obserwowane efekty są punktowe i odosobnione, a różnorodność populacji, dawek (od 200 do 1050 mg na dobę dla bromelainy samej) i czasu stosowania (od 1 tygodnia do 16 tygodni) uniemożliwia sformułowanie wniosku¹⁸. Wobec danych z badań komórkowych, gdzie efekt przeciwzapalny jest wyraźny², jest to typowa rozbieżność między modelem a organizmem człowieka, dająca się wytłumaczyć mikrogramową ekspozycją układową po podaniu doustnym⁴.

Czy stosowanie bromelainy zapobiega siniakom i obrzękom po zabiegach estetycznych?

Dowodu brak. W przeglądzie systematycznym poprawę po zabiegu zgłoszono w 5 z 7 badań z bromelainą doustną, ale autorzy uznali dane za niewystarczające, by zalecać jej stosowanie, wskazując na niejednorodność wyników badań z randomizacją. Badań z bromelainą stosowaną miejscowo w tym wskazaniu nie znaleziono w ogóle¹⁹. Zliczenie badań z wynikiem dodatnim nie jest oszacowaniem wielkości efektu i nie zastępuje metaanalizy.

Czy stosowanie bromelainy pomaga w cukrzycy lub w chorobach wątroby?

W obu wskazaniach dowodu klinicznego nie ma, mimo publikacji sugerujących inaczej. Przegląd systematyczny poświęcony cukrzycy kończy się wnioskiem o skuteczności bromelainy wobec wskaźników glikemii i lipidów, ale nie podaje ani liczby włączonych badań u ludzi, ani żadnego zbiorczego oszacowania efektu, a znaczna część opisu dotyczy proponowanych mechanizmów, w tym pobudzenia kinazy AMPK w komórkach mięśniowych. Autorzy sami przyznają, że bezpośrednich dowodów na wpływ bromelainy na układ inkretynowy brakuje²⁰. Podobnie przegląd dotyczący wątroby, opisujący obniżenie aktywności enzymów wątrobowych, poprawę obrazu histologicznego i zmniejszenie wykładników stresu oksydacyjnego, obejmuje 7 badań, wszystkie na zwierzętach, a jego autorzy wprost stwierdzają, że wpływ bromelainy na czynność wątroby u ludzi pozostaje niezbadany²¹.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla bromelainy

Bromelaina nie ma w Unii Europejskiej żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a jej sytuacja różni się od typowej dla składników roślinnych. Nie jest to bowiem zawieszenie oceny (status on hold), lecz odmowa po ocenie naukowej. W rejestrze oświadczeń Unii Europejskiej figuruje siedem wniosków dotyczących bromelainy lub preparatów z ananasa i wszystkie mają status niedopuszczonych, każdy z odesłaniem do opinii naukowej Europejskiego Urzędu do spraw Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA) z 2011 roku. Odmowy objęły dokładnie te zastosowania, którymi bromelaina jest sprzedawana:

• prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego i wspieranie naturalnej odporności organizmu (wniosek POL-HC-6828, składnik „Bromelain”, opinia EFSA Journal 2011, tom 9(4), poz. 2061),
• wspomaganie trawienia białka (POL-HC-6829, „Bromelain”, oraz POL-HC-6602 dla „Ananas comosus – common name: Bromelain, Pineapple”),
• utrzymanie prawidłowej płynności krwi i drożności naczyń (POL-HC-6830, „Bromelain”),
• prawidłowe krążenie w naczyniach włosowatych i uczucie ciężkich nóg (POL-HC-6601),
• wspomaganie odchudzania oraz drenaż tkanek przy cellulicie (POL-HC-6600 dla proszku i wyciągu z ananasa standaryzowanego na 2% bromelainy oraz POL-HC-7758 dla ananasa).

Status wszystkich tych wniosków oraz opinie, na podstawie których je rozpatrzono, podaje rejestr²². Praktyczny wniosek dla osoby wydającej produkt w aptece jest jednoznaczny: producent nie może umieścić na opakowaniu żadnej z powyższych obietnic, a jeśli w materiałach promocyjnych one padają, jest to komunikat wprost sprzeczny z rozstrzygnięciem regulatora. Bromelaina nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustala się dla niej ani wartości referencyjnych spożycia, ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie występuje też w polskich normach żywienia ani na liście maksymalnych dawek składników w suplementach diety.

Odrębnym reżimem prawnym objęte jest miejscowe oczyszczanie ran oparzeniowych, prowadzone produktem leczniczym dopuszczonym centralnie w Unii Europejskiej³. Dopuszczenie leku do obrotu nie jest oświadczeniem zdrowotnym dla żywności i nie przenosi się na kapsułki z bromelainą.

Bezpieczeństwo stosowania bromelainy

Bromelaina doustna jest dobrze tolerowana, a najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego. W metaanalizie obejmującej całość piśmiennictwa wymieniono wzdęcia, nudności i bóle głowy, bez poważnych zagrożeń zdrowotnych w trakcie leczenia⁸. W przeglądzie 7 badań z randomizacją działania niepożądane wystąpiły u 11 uczestników, a dwie osoby przerwały z tego powodu leczenie¹⁸. Przy stosowaniu miejscowym na ranę oparzeniową opisywano pieczenie, ból i gorączkę⁸.

Istotnym problemem bezpieczeństwa jest natomiast alergia. Bromelaina jest silnym alergenem uczulającym, a uczulenie następuje przede wszystkim drogą wziewną, nie pokarmową. W serii przypadków u pracowników pracowni serologicznej opisano cztery przypadki alergii zawodowej z przewagą objawów ze strony układu oddechowego, w mechanizmie IgE-zależnym, obejmującym zarówno reakcje natychmiastowe, jak i późnej fazy. Autorzy odnotowali też, że testy skórne z wyizolowaną bromelainą mogą wywołać reakcję układową nawet przy bardzo dużym rozcieńczeniu²³. W badaniu kliniczno-kontrolnym u pracowników wytwórni farmaceutycznej narażonych na sproszkowane enzymy bromelaina dawała dodatni wynik testu skórnego u 7 z 10 osób uczulonych, obok papainy, trypsyny i chymotrypsyny, przy czym ryzyko było wyższe u osób atopowych, ale uczulenie występowało także u części osób bez atopii²⁴.

Bromelainy nie należy wydawać osobom z alergią na ananasa. W badaniu kohortowym u dzieci z zapaleniem zatok jedyne odnotowane działanie niepożądane wystąpiło u 10-latka ze znaną alergią na ananasa i była to łagodna, samoograniczająca się reakcja alergiczna¹⁴.

Danych o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania brakuje, ponieważ najdłuższe badania trwały 16 tygodni¹⁸. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa w ciąży i w okresie karmienia piersią, a wobec braku takich danych i braku udowodnionej korzyści bromelainy w tych grupach nie należy stosować.

Interakcje bromelainy

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + bromelaina

Bromelainie przypisuje się odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi oraz działanie fibrynolityczne, opisane w badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych¹. Badań interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi ani przeciwpłytkowymi u ludzi nie przeprowadzono, więc nie ma danych o wielkości ryzyka ani o częstości krwawień. Jest to interakcja przewidywana mechanistycznie, nie udokumentowana klinicznie. U pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K, doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K, kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwpłytkowe zasadne jest zachowanie ostrożności i odradzenie bromelainy, dopóki takich danych nie ma.

Zabieg operacyjny + bromelaina

Bromelaina znalazła się w przeglądzie suplementów o potencjalnym znaczeniu dla przebiegu zabiegu operacyjnego, ze względu na opisywany wpływ na przyleganie i agregację płytek krwi. Autor zaleca, by przed zabiegiem inwazyjnym pytać pacjenta wprost o przyjmowane suplementy²⁵.

Przy wydawaniu bromelainy zapytaj o planowany zabieg, także stomatologiczny, i o leki wpływające na krzepnięcie. Przy planowanym zabiegu bezpieczniej jest odstawić preparat, bo potencjalna korzyść jest niepewna, a mechanizm hamowania agregacji płytek opisany²⁵.

Antybiotyki + bromelaina

Przeglądy farmakologiczne wymieniają zwiększanie wchłaniania leków, w tym antybiotyków, wśród właściwości przypisywanych bromelainie¹. Jest to obserwacja z piśmiennictwa przeglądowego sprzed dwóch dekad, bez badań interakcji spełniających współczesne wymagania metodologiczne, więc nie da się na jej podstawie ani przewidzieć kierunku zmiany stężenia konkretnego antybiotyku, ani zalecić rozdzielenia dawek w czasie.

Dawkowanie bromelainy

Bromelaina nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ma dla niej wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie figuruje też w polskich normach żywienia ani na liście maksymalnych dawek składników dopuszczonych w suplementach diety. Dawki podawane poniżej pochodzą wyłącznie z badań i nie są zaleceniami, bo w żadnym ze wskazań nie ustalono dawki skutecznej.

Preparaty rynkowe zawierają najczęściej od 200 do 500 mg bromelainy w porcji dziennej. Porównywanie dawek między preparatami jest jednak zawodne, bo bromelaina to surowy wyciąg o częściowo tylko określonym składzie¹, a autorzy przeglądu badań klinicznych wskazują ujednolicenie dawkowania i charakterystyki preparatów jako warunek dalszych badań¹⁸. Masa w miligramach nie mówi o aktywności enzymatycznej, dlatego dwa preparaty o tej samej deklarowanej zawartości mogą się różnić siłą działania.

Postacie bromelainy

Bromelaina doustna jest dostępna jako kapsułki i tabletki, często w postaci dojelitowej, oraz jako składnik preparatów wieloskładnikowych, najczęściej łączonych z trypsyną i rutozydem. Preparaty złożone bywają przedstawiane jako „bromelaina”, choć badania kliniczne dotyczą w ich przypadku całej kompozycji i nie pozwalają przypisać efektu żadnemu pojedynczemu składnikowi^11,12.

Surowiec różni się w zależności od części rośliny. Frakcja z łodygi (stem bromelain) jest podstawą większości preparatów², frakcja z owocu (fruit bromelain) ma inny skład enzymatyczny. Różnic w biodostępności między tymi postaciami nie wykazano w badaniach u ludzi.

Osobną postacią jest żel do stosowania miejscowego na ranę oparzeniową, będący produktem leczniczym, a nie suplementem diety. Nakłada się go na ranę w warunkach szpitalnych, a wskazaniem jest usunięcie strupa oparzeniowego³.