Cytrulina

Cytrulina to aminokwas endogenny, niewbudowywany w białka, pełniący funkcję ogniwa cyklu mocznikowego i prekursora argininy. W żywności występuje przede wszystkim w arbuzie¹. W suplementach diety jest dostępna jako wolna L-cytrulina albo jako jabłczan cytruliny i sprzedawana głównie z obietnicą lepszego ukrwienia mięśni, większej liczby powtórzeń w treningu oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Podstawa dowodowa dla tych trzech obietnic jest bardzo różna: przy sile mięśniowej efekt jest mały i niepewny, przy wydolności tlenowej nie wykazano go wcale, a przy ciśnieniu tętniczym najczęściej powielane oszacowanie pochodzi z metaanalizy, która została wycofana.

Synonimy i nazewnictwo cytruliny

• Nazwa chemiczna: kwas 2-amino-5-(karbamoiloamino)pentanowy, czyli N⁵-karbamoiloornityna. W obrocie funkcjonuje wyłącznie izomer L.
• Nazwy obcojęzyczne: citrulline, L-citrulline, w piśmiennictwie skracana do CIT albo Cit.
• Jabłczan cytruliny (citrulline malate, skracany do CitMal) to sól cytruliny z kwasem jabłkowym, w badaniach traktowana jako osobna postać i osobno metaanalizowana².
• Pochodzenie nazwy: od łacińskiej nazwy arbuza Citrullus lanatus, z którego związek wyodrębniono i który pozostaje jego głównym źródłem pokarmowym¹.
• Nazwy marketingowe: w preparatach przedtreningowych opisywana jako „prekursor tlenku azotu”, „booster pompy mięśniowej” albo składnik formuł typu pre-workout. Żadne z tych określeń nie jest nazwą regulowaną.
• Czego nie mylić: cytrulinacja białek (citrullination, przemiana reszt argininy w białkach, istotna w reumatoidalnym zapaleniu stawów) to zupełnie inne zagadnienie niż cytrulina jako suplement. Wspólny rdzeń nazwy sprawia, że wyszukiwarki mieszają obie literatury.

Działanie cytruliny

Cytrulina działa jako prekursor argininy, a nie jako substancja o własnym punkcie uchwytu. Arginina jest substratem syntazy tlenku azotu, więc cała hipoteza o działaniu naczyniowym cytruliny opiera się na łańcuchu: cytrulina podana doustnie podnosi stężenie argininy, arginina zwiększa wytwarzanie tlenku azotu, tlenek azotu rozszerza naczynia.

Pierwsze dwa ogniwa tego łańcucha są udokumentowane u ludzi. W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepym i naprzemiennym, obejmującym 20 zdrowych ochotników, doustna cytrulina zwiększała pole pod krzywą i stężenie maksymalne argininy w osoczu zależnie od dawki, i robiła to skuteczniej niż podana doustnie sama arginina. Powód jest farmakokinetyczny: arginina podlega intensywnej eliminacji przedukładowej przez arginazę jelitową, a cytrulina wchłania się swobodnie i dopiero potem jest przekształcana w argininę. Największa badana dawka, czyli 3 g dwa razy dziennie przez tydzień, podniosła stosunek argininy do asymetrycznej dimetyloargininy z 186 do 278, a wydalanie azotanów z moczem z 92 do 125 µmol na mmol kreatyniny³.

Trzecie ogniwo zawodzi. W tym samym badaniu żaden ze schematów dawkowania nie poprawił rozszerzalności tętnicy zależnej od przepływu wobec wartości wyjściowej, choć analiza zbiorcza wykazała korelację między wzrostem stosunku argininy do dimetyloargininy a poprawą tego parametru³. Przegląd poświęcony cytrulinie w wysiłku fizycznym stwierdza to samo wprost: dowody na ostrą poprawę rozszerzenia naczyń i perfuzji mięśni szkieletowych po suplementacji są skąpe i niespójne¹.

Przemiana cytruliny w argininę zachodzi głównie w nerkach i ulega wysyceniu. W badaniu farmakokinetycznym Citrudose ośmiu zdrowych mężczyzn otrzymywało w losowej kolejności 2, 5, 10 i 15 g cytruliny. Stężenie maksymalne argininy rosło z 146 do 303 µmol/l, a ornityny z 81 do 179 µmol/l, przy czasie do stężenia maksymalnego od 1,2 do 2,3 godziny. Przy najwyższych dawkach cytrulina gromadziła się jednak w osoczu, a stężenie argininy rosło słabiej, niż wynikałoby z dawki, co autorzy przypisali wysyceniu nerkowej przemiany cytruliny w argininę⁴.

Konsekwencja tego zjawiska jest praktyczna: powyżej pewnej dawki rośnie stężenie samej cytruliny, a nie stężenie argininy, od którego zależy cały postulowany mechanizm. Założenie „więcej cytruliny to więcej argininy” przestaje więc obowiązywać dokładnie tam, gdzie zaczynają się dawki reklamowane jako mocniejsze.

Drugi postulowany mechanizm to udział w cyklu mocznikowym i wiązanie amoniaku powstającego w pracującym mięśniu. To właśnie z niego wyprowadzono wniosek o opóźnieniu zmęczenia mięśniowego, oceniany przez Europejski Urząd do spraw Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA) i rozpatrzony odmownie, o czym niżej. Cytrulina jest przy tym wytwarzana w jelicie cienkim, więc jej stężenie w osoczu służy jako marker czynnej masy enterocytów i jest zmniejszone w zespole krótkiego jelita⁵.

Skuteczność kliniczna cytruliny

Dowody dotyczące cytruliny dzielą się na trzy grupy o bardzo różnej sile. Najliczniejsza dotyczy wydolności fizycznej i opiera się na metaanalizach małych badań krzyżowych. Druga dotyczy ciśnienia tętniczego i naczyń, gdzie wyniki metaanaliz są sprzeczne, a jedna z nich została wycofana. Trzecia dotyczy zastosowań klinicznych (niedożywienie, zespół krótkiego jelita, stan przedrzucawkowy, zaburzenia erekcji) i sprowadza się do pojedynczych badań, w większości z ujemnym pierwszorzędowym punktem końcowym.

Czy stosowanie cytruliny poprawia wyniki w wysiłku siłowym?

Efekt istnieje, ale jest mały i niepewny praktycznie. Metaanaliza 12 badań obejmujących 13 niezależnych prób i 198 uczestników, w której świadomie wykluczono badania z dawką poniżej 3 g oraz badania łączące cytrulinę z kreatyną, kofeiną lub azotanami, wykazała przewagę cytruliny nad placebo w testach siły i mocy. Efekt był mały, na poziomie około jednej piątej odchylenia standardowego (standaryzowana różnica średnich 0,20), przy niskiej niejednorodności i braku asymetrii wykresu lejkowego. Autorzy zastrzegli jednak, że przedziały ufności każdego pojedynczego badania przecinały linię braku efektu, a znaczenie wyniku ograniczyli do sportu wyczynowego, gdzie o rozstrzygnięciu decydują małe różnice⁶.

Metaanaliza jabłczanu cytruliny w liczbie powtórzeń wykonywanych do odmowy dała wynik tego samego rzędu. Osiem badań z podwójnie ślepą próbą, 137 uczestników, dawka 6–8 g na 40–60 minut przed wysiłkiem: przyrost wyniósł około 3 powtórzenia, czyli o około 6% więcej niż po placebo, przy równie małej standaryzowanej różnicy średnich 0,196. Rozkład tego efektu jest przy tym pouczający, bo osobno dla kończyn dolnych i osobno dla kończyn górnych wynik przestawał być istotny, a przy kończynach dolnych zatrzymał się dokładnie na granicy istotności².

Gdy punktem końcowym jest sama siła mięśniowa, a nie liczba powtórzeń, efektu nie wykazano. Metaanaliza czterech badań i 138 pomiarów u osób trenujących siłowo nie stwierdziła przewagi jabłczanu cytruliny nad placebo, a przedział wokół wyniku zbiorczego dopuszczał zarówno umiarkowaną poprawę, jak i pogorszenie siły. Ten sam brak różnicy dotyczył osobno kończyn górnych i dolnych⁷.

Podsumowanie tej sekcji brzmi więc tak: cytrulina pozwala wykonać kilka powtórzeń więcej, nie zwiększa siły maksymalnej, a cała podstawa dowodowa to kilkanaście krzyżowych badań na łącznie kilkuset osobach.

Czy stosowanie cytruliny poprawia wydolność tlenową i wytrzymałość?

Nie zostało to wykazane i dotyczy to zarówno samej wydolności, jak i wszystkich powiązanych parametrów. Metaanaliza 10 badań porównujących cytrulinę wyłącznie z placebo nie wykazała wpływu na wydolność tlenową, na odczuwane zmęczenie, na kinetykę poboru tlenu ani na stężenie mleczanu. Przy każdym z tych czterech punktów końcowych przedział wokół wyniku obejmował brak efektu, a niejednorodność między badaniami była zerowa lub umiarkowana. Wniosek autorów jest jednoznaczny: suplementacja cytruliną nie przyniosła żadnych korzyści dla wydolności tlenowej i punktów pokrewnych⁸.

Osobna metaanaliza dotycząca wytrzymałości u młodych zdrowych dorosłych doszła do tego samego wniosku. Dziewięć badań, 158 uczestników co najmniej rekreacyjnie aktywnych, ocena ryzyka błędu narzędziem RoB 2: ani czas do wyczerpania, ani czas ukończenia próby nie różniły się po ostrym podaniu cytruliny i po kontroli. Niejednorodność w obu analizach była zerowa, więc zgodność wyników nie jest przypadkiem małej liczby badań⁹.

Nie zmienia się też skład ciała. Metaanaliza dawka-odpowiedź 21 badań z randomizacją nie wykazała wpływu cytruliny ani arbuza na wskaźnik masy ciała, masę ciała, masę tłuszczową, obwód talii, odsetek tkanki tłuszczowej i beztłuszczową masę ciała. Wyniki sugerujące zmniejszenie masy tłuszczowej u osób powyżej 40. roku życia i przy dawkach powyżej 6 g na dobę pochodzą z analiz podgrup, które autorzy sami określili jako eksploracyjne¹⁰.

Czy stosowanie cytruliny obniża ciśnienie tętnicze?

To pytanie wymaga zaczęcia od sprostowania, bo najczęściej cytowana odpowiedź pochodzi z pracy wycofanej. Metaanaliza 15 badań z randomizacją obejmujących 424 uczestników podała zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 7,54 mmHg i rozkurczowego o 3,77 mmHg, z większym efektem u osób z ciśnieniem wyjściowym co najmniej 130/85 mmHg. Praca została wycofana, a nota o wycofaniu ukazała się w tym samym czasopiśmie¹¹. Wartości te nadal krążą w materiałach handlowych i w opracowaniach wtórnych, zwykle bez wzmianki o wycofaniu.

Metaanalizy niewycofane dają obraz znacznie skromniejszy i wzajemnie sprzeczny. Praca oceniająca 8 badań w 10 zestawach danych, przy dawkach 3–9 g na dobę i czasie interwencji od tygodnia do 17 tygodni, wykazała zmniejszenie ciśnienia skurczowego o około 4 mmHg, natomiast dla ciśnienia rozkurczowego różnicy nie wykazano. Zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego o niecałe 3 mmHg pojawiło się dopiero w podgrupie dawek co najmniej 6 g na dobę. Poszczególne badania źródłowe liczyły od 12 do 34 osób¹². Metaanaliza wykonana w tym samym okresie, ale obejmująca zaledwie 5 interwencji, nie wykazała wpływu na żaden z czterech ocenianych parametrów: ani na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone na tętnicy ramiennej, ani na ciśnienie aortalne. Źródłem niejednorodności była masa ciała uczestników¹³.

Najnowsza i najliczniejsza synteza dotyczy węższej populacji. W 15 badaniach z randomizacją, 24 zestawach danych i 415 uczestnikach w wieku średnim i podeszłym cytrulina wraz ze spożyciem arbuza zmniejszała ciśnienie skurczowe o około 4 mmHg, a rozkurczowe o około 2,5 mmHg. Największy efekt, sięgający około 10 mmHg dla ciśnienia skurczowego, wystąpił w podgrupie, w której cytrulinę podawano razem z L-argininą, a nie samą¹⁴. Przegląd systematyczny 12 badań z randomizacją obejmujących 360 kobiet po menopauzie odnotował zmniejszenie ciśnienia skurczowego w większości z 7 badań, które je oceniały, przy czym w pojedynczych badaniach sięgało ono 9 mmHg. Autorzy stwierdzili wprost, że przed sformułowaniem zaleceń klinicznych potrzebne są duże badania, a wszystkie prace pochodziły z jednego kraju i trwały od 4 do 8 tygodni¹⁵. Szeroka metaanaliza 884 badań interwencyjnych nad 27 mikroskładnikami zaliczyła L-cytrulinę do składników o dowodach umiarkowanej lub wysokiej jakości w zakresie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, ale nie w zakresie zdarzeń klinicznych¹⁶.

Cytrulina nie jest lekiem hipotensyjnym i nie zastępuje leczenia nadciśnienia. Efekt rzędu kilku mmHg pochodzi z badań trwających tygodnie, na próbach liczących kilkanaście do kilkudziesięciu osób, i nie oceniano w nich zdarzeń sercowo-naczyniowych^14,12.

Czy stosowanie cytruliny poprawia czynność śródbłonka i podatność tętnic?

Dane wskazują na poprawę czynności śródbłonka i nie potwierdzają wpływu na sztywność tętnic. Metaanaliza 8 badań z randomizacją obejmujących łącznie 176 osób w wieku średnim i podeszłym wykazała poprawę rozszerzalności tętnicy zależnej od przepływu o około 1,8 punktu procentowego. Prędkość fali tętna, będąca miarą sztywności tętnic, nie zmieniła się, a zmniejszenie odnotowano wyłącznie w podgrupie pomiaru kostka–ramię. Spożycie arbuza nie poprawiło żadnego z tych parametrów, co autorzy tłumaczą niedostateczną liczbą badań¹⁷.

Wynik ten trzeba czytać obok danych z farmakologii klinicznej, które mówią co innego. W badaniu z randomizacją u 20 zdrowych ochotników żaden schemat dawkowania cytruliny nie poprawił rozszerzalności tętnicy zależnej od przepływu wobec wartości wyjściowej, mimo wyraźnego wzrostu stężenia argininy i wydalania azotanów³. Rozbieżność ma prawdopodobne wyjaśnienie: metaanaliza objęła osoby w wieku średnim i podeszłym, a więc z wyjściowo upośledzoną czynnością śródbłonka, natomiast badanie farmakologiczne prowadzono u młodych zdrowych ochotników, u których nie było czego poprawiać. Nie jest to jednak wniosek wykazany, tylko hipoteza porządkująca sprzeczne wyniki.

Piśmiennictwo dotyczące niewydolności serca nie wnosi tu rozstrzygnięcia. W badaniu z randomizacją, ale bez grupy placebo, 15 pacjentów z niewydolnością rozkurczową otrzymywało 3 g cytruliny na dobę przez 60 dni obok leczenia optymalnego, a fotopletyzmograficzny wskaźnik czynności śródbłonka uległ normalizacji, podobnie jak w ramieniu z argininą. Brak grupy kontrolnej, punkt końcowy zastępczy i próba liczona w kilkunastu osobach sprawiają, że jest to przesłanka, a nie dowód skuteczności¹⁸.

Czy stosowanie cytruliny poprawia sprawność fizyczną u osób starszych?

Poprawia, ale wyłącznie jako dodatek do ćwiczeń, i nie zostało wykazane, żeby działało samo. Metaanaliza 7 badań z randomizacją obejmujących 303 osoby powyżej 55. roku życia z nadwagą wykazała lepszy wynik w teście 6-minutowego marszu i większą siłę kończyn dolnych w grupie otrzymującej cytrulinę. Obie grupy ćwiczyły, więc porównanie dotyczy dodania cytruliny do treningu, a nie zastąpienia treningu suplementem. Efekty były małe, na poziomie około jednej trzeciej odchylenia standardowego dla siły kończyn dolnych¹⁹. Ten sam warunek odnotowuje przegląd badań u kobiet po menopauzie: poprawę funkcji mięśni obserwowano jedynie wtedy, gdy cytrulinę łączono z treningiem oporowym¹⁵.

Czy stosowanie cytruliny zwiększa syntezę białek mięśniowych u osób niedożywionych?

Nie wykazano tego w badaniu zaprojektowanym właśnie po to, żeby to sprawdzić. Wieloośrodkowe badanie Ciproage z randomizacją i podwójnie ślepą próbą objęło 24 niedożywionych pacjentów w wieku 80–92 lat, którzy przez 3 tygodnie otrzymywali 10 g cytruliny na dobę albo izoazotową mieszaninę sześciu aminokwasów endogennych. Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli nieoksydacyjne zagospodarowanie leucyny, nie różnił się między grupami, podobnie jak frakcyjna szybkość syntezy albuminy. Cytrulina zwiększyła natomiast dostępność aminokwasów w krążeniu, a wychwyt trzewny aminokwasów pokarmowych wykazywał tendencję do zmniejszenia²⁰. Cytowany bywa z tej pracy wynik z podgrupy kobiet, u których masa beztłuszczowa wzrosła o 1,7 kg, a masa mięśni kończyn o 1,1 kg. Jest to analiza podgrupy w badaniu na 24 osobach, przy ujemnym punkcie pierwszorzędowym, więc generuje hipotezę i nic ponadto²⁰.

Podobnie wypadło badanie u pacjentów z zespołem krótkiego jelita, czyli w sytuacji, w której cytrulina bywa uznawana za warunkowo niezbędną, bo powstaje w jelicie cienkim. U 9 dorosłych, którzy przez 7 dni otrzymywali 0,18 g cytruliny na kilogram masy ciała na dobę, stężenie cytruliny w osoczu wzrosło siedemnastokrotnie, a argininy trzykrotnie, natomiast metabolizm białek całego ciała nie zmienił się w żadnym z mierzonych parametrów. Autorzy zwracają uwagę, że pacjenci byli w dobrym stanie odżywienia i w późnej fazie adaptacji jelitowej, a efekt pojawiał się tylko u tych nielicznych, którzy mieli wyjściowo bardzo niskie stężenie cytruliny⁵.

Czy stosowanie cytruliny pomaga w zaburzeniach erekcji?

Nie ma na to wiarygodnych dowodów, a jedyne badanie, na które powołuje się rynek, nie ocenia samej cytruliny. Pilotażowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepe i naprzemienne włączyło 20 mężczyzn z zaburzeniami erekcji utrzymującymi się mimo doraźnego stosowania inhibitora fosfodiesterazy typu 5, z czego ukończyło je 13. Interwencją była L-cytrulina 800 mg na dobę razem z transresweratrolem 300 mg, dodana do dotychczasowego leczenia. Wynik kwestionariusza SHIM poprawił się wobec wartości wyjściowej i wobec placebo, natomiast twardość erekcji i sfera seksualna w skali AMS nie zmieniły się istotnie²¹. Trzy cechy tego badania wykluczają wnioskowanie o cytrulinie: preparat był złożony, dawka cytruliny wynosiła 800 mg, czyli kilkakrotnie mniej niż w badaniach nad ciśnieniem i wydolnością, a próba liczyła 13 mężczyzn.

Czy stosowanie cytruliny zapobiega stanowi przedrzucawkowemu?

Nie zostało to zbadane w stopniu pozwalającym na odpowiedź, a przenoszenie na cytrulinę wyników argininy jest błędem. Przegląd systematyczny z metaanalizą objął 20 badań z randomizacją i 2028 kobiet. Sygnał korzyści dotyczył L-argininy: w badaniach profilaktycznych ryzyko stanu przedrzucawkowego było mniejsze o blisko połowę (ryzyko względne 0,52), a ciężkiego stanu przedrzucawkowego o około trzy czwarte (ryzyko względne 0,23), w obu przypadkach przy dowodach niskiej pewności i ryzyku błędu ocenionym jako wysokie w 8 badaniach. L-cytrulinę oceniało jedno badanie na 36 kobietach i nie wykazało wpływu ani na stan przedrzucawkowy, ani na ciśnienie tętnicze²².

Zgodny wniosek płynie z metaanalizy suplementacji aminokwasami w ciąży, obejmującej 22 badania u ludzi i 89 badań na zwierzętach. Korzystny wpływ na masę płodu i masę urodzeniową wykazano dla argininy i N-karbamyloglutaminianu, ale nie dla cytruliny ani dla kwasu asparaginowego, a efekt znikał, gdy grupa kontrolna otrzymywała dietę o tej samej zawartości azotu²³.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla cytruliny

Cytrulina nie ma żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej, a stan ten wynika z rozpatrzenia wniosków, nie z ich braku. W rejestrze oświadczeń żywieniowych i zdrowotnych Unii Europejskiej figurują dwa wnioski dla jabłczanu cytruliny, oba złożone w trybie art. 13 ust. 5 rozporządzenia (WE) 1924/2006, czyli w trybie zastrzeżonym dla nowych dowodów naukowych, i oba rozpatrzone odmownie. Dotyczyły tej samej zależności, którą rynek suplementów sprzedaje do dziś: utrzymania stężenia adenozynotrifosforanu przez zmniejszenie nadmiaru mleczanów w celu szybszej regeneracji po zmęczeniu mięśniowym²⁴.

Odmowa dotyczyła więc dokładnie tego zastosowania, w jakim cytrulina jest sprzedawana najczęściej. Podstawą obu decyzji było stwierdzenie braku wykazanego związku przyczynowo-skutkowego między spożyciem jabłczanu cytruliny a deklarowanym efektem. Pierwszą odmowę ogłoszono rozporządzeniem Komisji (UE) nr 155/2014, drugą rozporządzeniem Komisji (UE) 2015/1041²⁴.

Odmowa dopuszczenia oświadczenia nie jest przy tym równoznaczna z wykazaniem, że składnik nie działa. Znaczy tyle, że przedstawione dowody nie wystarczyły do uznania związku przyczynowo-skutkowego. W przypadku cytruliny ocena regulacyjna i ocena dowodów klinicznych prowadzą jednak do tego samego wniosku, bo metaanalizy wydolności tlenowej i wytrzymałości również nie wykazały efektu.

Bezpieczeństwo stosowania cytruliny

Cytrulina jest dobrze tolerowana w dawkach stosowanych w badaniach. W badaniu farmakokinetycznym z randomizacją, w którym ośmiu zdrowych mężczyzn otrzymywało kolejno 2, 5, 10 i 15 g cytruliny, żaden uczestnik nie zgłosił działań niepożądanych przy żadnej dawce. Zmieniły się wyłącznie stężenia cytruliny, ornityny i argininy, a stężenia insuliny i hormonu wzrostu pozostały bez zmian. Wydalanie cytruliny z moczem pozostawało niskie nawet przy największych dawkach⁴. W przeglądzie 12 badań z randomizacją obejmujących 360 kobiet po menopauzie, trwających od 4 do 8 tygodni, w żadnym badaniu nie odnotowano działań niepożądanych związanych z cytruliną¹⁵.

Górnego tolerowanego poziomu spożycia dla cytruliny nie ustalono, ponieważ nie jest ona niezbędnym składnikiem odżywczym, tylko aminokwasem endogennym. Z tego samego powodu nie ma dla niej wartości referencyjnych spożycia. Polskie normy żywienia dla populacji Polski nie zawierają cytruliny w ogóle, a lista maksymalnych dziennych ilości w suplementach diety, opracowywana przez Zespół do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym, obejmuje wyłącznie witaminy i składniki mineralne²⁵. Brak wartości granicznej nie jest jednak potwierdzeniem bezpieczeństwa dawek wyższych niż badane. Najdłuższe interwencje w cytowanym piśmiennictwie trwały kilkanaście tygodni, a przy dawkach powyżej 10 g cytrulina gromadzi się w osoczu, bo jej przemiana nerkowa ulega wysyceniu⁴.

Grupy wymagające ostrożności wynikają z farmakologii, a nie z odnotowanych zdarzeń. Cytrulina obniża ciśnienie tętnicze o kilka mmHg, więc u osób z niskim ciśnieniem wyjściowym i u osób przyjmujących leki hipotensyjne efekt może się sumować¹⁴. Przemiana cytruliny w argininę zachodzi w nerkach, a badań u osób z upośledzoną czynnością nerek w cytowanym piśmiennictwie nie ma. W ciąży i podczas karmienia piersią danych o bezpieczeństwie długoterminowym również brak, a jedyne badanie cytruliny u kobiet w ciąży objęło 36 uczestniczek²².

Osobnego rozróżnienia wymaga kontekst wrodzonych zaburzeń cyklu mocznikowego. W cytrulinemii typu 1, spowodowanej niedoborem syntetazy argininobursztynianowej 1, cytrulina nie jest przekształcana dalej i gromadzi się w osoczu, a jej stężenie przy pierwszej manifestacji choroby koreluje z resztkową aktywnością enzymu i z ciężkością przebiegu²⁶. Podawanie cytruliny w chorobach cyklu mocznikowego jest zagadnieniem leczenia prowadzonego przez ośrodek metaboliczny, a nie suplementacji, i nie da się go wyprowadzić z badań u osób zdrowych.

Interakcje cytruliny

W odnalezionym piśmiennictwie nie ma badania zaprojektowanego po to, żeby ocenić interakcję cytruliny z lekiem. Poniższe zależności wynikają z mechanizmu i z obserwacji poczynionych przy okazji, więc należy je traktować jako ostrożność, a nie jako udokumentowane interakcje.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 + cytrulina

Mechanizmy nakładają się, bo inhibitory fosfodiesterazy typu 5 wzmacniają sygnał zależny od tlenku azotu, a cytrulina zwiększa dostępność argininy będącej substratem syntazy tlenku azotu³. W jedynym badaniu, w którym oba podano razem, 13 mężczyzn przyjmowało doraźnie inhibitor fosfodiesterazy typu 5 wraz z preparatem zawierającym 800 mg cytruliny i 300 mg transresweratrolu i nie odnotowano działań niepożądanych²¹. Trzynastu mężczyzn przyjmujących niską dawkę cytruliny nie wystarcza jednak, żeby wykluczyć nasilenie działania hipotensyjnego, zwłaszcza przy dawkach kilkugramowych.

Leki hipotensyjne i azotany + cytrulina

Cytrulina zmniejsza ciśnienie skurczowe o około 4 mmHg w populacjach osób starszych, a w podgrupach z jednoczesną argininą efekt sięga około 10 mmHg¹⁴. Jest to wartość mała wobec leków hipotensyjnych, ale dodawana do już prowadzonego leczenia i przyjmowana bez wiedzy lekarza. Kilkugramowa dawka cytruliny w preparacie przedtreningowym u pacjenta leczonego z powodu nadciśnienia jest właśnie takim przypadkiem, tym bardziej że preparaty przedtreningowe zawierają jednocześnie kofeinę, działającą na ciśnienie w drugą stronę.

L-arginina + cytrulina

Podanie obu aminokwasów razem daje w metaanalizie największe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, wyraźnie większe niż sama cytrulina lub sam arbuz¹⁴. Wynik pochodzi z analizy podgrup opartej na nielicznych badaniach, więc nie jest podstawą do zalecania takiego połączenia. Warto natomiast wiedzieć, że sama arginina podana doustnie podnosi swoje stężenie w osoczu słabiej niż cytrulina, bo ulega eliminacji przedukładowej przez arginazę jelitową³. Argument marketingowy „cytrulina zamiast argininy” ma więc pokrycie farmakokinetyczne, ale nie przekłada się na wykazaną korzyść kliniczną.

Dawkowanie cytruliny

Dla cytruliny nie ustalono wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia, bo nie jest niezbędnym składnikiem odżywczym. Poniższa tabela zestawia dawki stosowane w cytowanych badaniach, a nie dawki zalecane.

Przy okienku najbardziej użyteczne jest rozróżnienie postaci. Deklarowana na etykiecie masa jabłczanu cytruliny obejmuje także frakcję jabłczanową, więc dawka samej cytruliny jest mniejsza niż liczba podana wielkimi cyframi na opakowaniu. Dawki z metaanaliz siły podano dla jabłczanu (6–8 g), a dawki z metaanaliz ciśnienia dla wolnej cytruliny (3–9 g), i tych dwóch zakresów nie wolno ze sobą mieszać^2,12.

Postacie cytruliny

• Wolna L-cytrulina – proszek albo kapsułki. To postać badana w pracach nad ciśnieniem tętniczym, czynnością śródbłonka i farmakokinetyką^3,4.
• Jabłczan cytruliny – sól z kwasem jabłkowym, dominująca w preparatach przedtreningowych. To ona jest przedmiotem metaanaliz dotyczących liczby powtórzeń i siły mięśniowej, i to dla niej złożono oba odrzucone wnioski o oświadczenie zdrowotne^2,7.
• Arbuz i sok z arbuza – naturalne źródło cytruliny, badane obok postaci suplementowych¹. Efekt jest tu jednak wyraźnie słabszy: w metaanalizie dotyczącej naczyń spożycie arbuza nie poprawiło ani rozszerzalności tętnicy zależnej od przepływu, ani prędkości fali tętna, w odróżnieniu od czystej cytruliny¹⁷.
• Preparaty złożone – cytrulina bywa łączona z argininą, kofeiną, azotanami, kreatyną, beta-alaniną albo resweratrolem. Metaanaliza siły i mocy celowo wykluczała takie preparaty z analizy, bo efektu nie da się wtedy przypisać cytrulinie⁶. Ta sama zasada obowiązuje przy czytaniu etykiet.