Fenyloalanina

Fenyloalanina to aminokwas aromatyczny, jeden z aminokwasów egzogennych, czyli takich, których organizm nie potrafi wytworzyć i musi je stale otrzymywać z pożywieniem¹. W suplementach diety jest dostępna w trzech różnych postaciach, których nie wolno traktować jako wymiennych: jako L-fenyloalanina (postać naturalna, wbudowywana w białka), jako D-fenyloalanina (izomer syntetyczny, nieużywany do budowy białek) oraz jako mieszanina obu, sprzedawana pod skrótem DLPA. Każdej z tych postaci przypisuje się w handlu inne działanie, a każde z tych działań opiera się na innym, bardzo niewielkim zestawie badań: L-fenyloalaninie na repigmentacji skóry w bielactwie, D-fenyloalaninie na działaniu przeciwbólowym, mieszaninie DL na poprawie nastroju. Osobną cechą fenyloalaniny jest to, że istnieje choroba czyniąca jej podaż bezwzględnie szkodliwą, a wykrywa się ją przesiewem noworodkowym – fenyloketonuria była pierwszą chorobą, dla której taki przesiew wprowadzono².

Synonimy i nazewnictwo fenyloalaniny

Nazwa systematyczna to kwas 2-amino-3-fenylopropanowy, dla postaci naturalnej kwas (S)-2-amino-3-fenylopropanowy. W piśmiennictwie angielskim występuje jako phenylalanine, w skrótach aminokwasowych jako Phe albo jednoliterowo F. W nazwach preparatów spotyka się zapisy: L-fenyloalanina (L-phenylalanine, L-Phe), D-fenyloalanina (D-phenylalanine, DPA), DL-fenyloalanina (DL-phenylalanine, DLPA). Skrót DLPA jest na etykietach najczęstszy i bywa mylony z samą L-fenyloalaniną, mimo że oznacza mieszaninę racemiczną zawierającą połowę izomeru D.

Osobnym źródłem fenyloalaniny w diecie jest aspartam (dodatek do żywności E951). Jest to metyloester dipeptydu złożonego z fenyloalaniny (50%), kwasu asparaginowego (40%) i metanolu (10%), a więc źródło fenyloalaniny, dodawane do napojów bezalkoholowych, gum do żucia, słodyczy, deserów, galaretek i słodzików stołowych². Dlatego produkty z aspartamem noszą na opakowaniu informację o zawartości źródła fenyloalaniny, kierowaną do osób z fenyloketonurią.

Działanie fenyloalaniny

Fenyloalanina jest prekursorem tyrozyny, a przez nią całego szlaku katecholamin. Przekształcenie fenyloalaniny w tyrozynę zachodzi w wątrobie z udziałem hydroksylazy fenyloalaniny, a tyrozyna jest dalej wykorzystywana do produkcji tyroksyny w tarczycy oraz do syntezy dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny¹. Ta sama tyrozyna jest substratem tyrozynazy w melanocytach, czyli pierwszym ogniwem powstawania melaniny, i na tym oparte jest zastosowanie dermatologiczne. Reakcja hydroksylacji wymaga kofaktora, tetrahydrobiopteryny, a jej niedobór albo niedobór samego enzymu prowadzi do fenyloketonurii, w której fenyloalanina gromadzi się we krwi i w mózgu².

Do mózgu fenyloalanina przechodzi przez barierę krew-mózg za pośrednictwem transportera dużych aminokwasów obojętnych LAT1 (large neutral amino acid transporter 1), którym przenoszone są także tyrozyna, tryptofan i aminokwasy rozgałęzione. Nośnik ten jest wspólny, więc aminokwasy konkurują o wychwyt, a jego przepustowość ulega wysyceniu³. Ten sam przegląd zwraca uwagę na różnicę istotną dla suplementów: wolne aminokwasy wchłaniają się szybciej niż białko nienaruszone i dają wyższe, gwałtowniejsze szczyty stężeń w osoczu, a preparaty naśladujące kinetykę białka są dopiero poszukiwane³. Po doustnym obciążeniu L-fenyloalaniną szczytowe stężenia w osoczu pojawiają się po 30–60 minutach, a stężenie tyrozyny rośnie tylko nieznacznie⁴.

Odrębny mechanizm przypisuje się izomerowi D. Zakłada się, że D-fenyloalanina hamuje rozkład enkefalin przez karboksypeptydazę A, a więc podnosi próg bólu drogą endogennego układu opioidowego. Jest to hipoteza wywiedziona z badań na zwierzętach, w których D-fenyloalanina podnosiła próg bólu, a wywołana analgezja była odwracalna naloksonem⁵. U ludzi tego mechanizmu nie potwierdzono efektem klinicznym, o czym niżej.

Skuteczność kliniczna fenyloalaniny

Czy stosowanie L-fenyloalaniny z naświetlaniem UVA przywraca pigment w bielactwie?

To wskazanie ma najwięcej danych i one też nie pozwalają rozdzielić udziału fenyloalaniny od udziału światła. W jednej pracy przeprowadzono dwa badania: otwarte u 149 pacjentów przez 18 miesięcy oraz podwójnie zaślepione u 32 pacjentów przez 6 miesięcy, w obu przypadkach z doustną L-fenyloalaniną i naświetlaniem UVA. Repigmentacja miała różny stopień i nie przekraczała 77% w badaniu otwartym oraz 60% w zaślepionym⁴. Dwa szczegóły tej pracy są ważniejsze niż same odsetki. Wynik przy zaślepieniu był niższy niż w ramieniu otwartym, co pokazuje, ile w ocenie repigmentacji zależy od tego, czy badacz zna przydział. Zwiększanie dawki podnosiło stężenie fenyloalaniny w osoczu, ale nie poprawiało wyniku klinicznego, a dawkę optymalną autorzy szacują poniżej 50 mg/kg na dobę⁴. Przy działaniu polegającym na dostarczeniu substratu dla melanogenezy oczekiwana byłaby zależność dawka–efekt, a jej nie stwierdzono. Sami autorzy piszą, że stanowczych wniosków z tego badania wyciągnąć nie można i rola L-fenyloalaniny wymaga dalszych badań.

Częściej cytowane bywa badanie hiszpańskie u 70 pacjentów z bielactwem postępującym, w którym poprawę odnotowano u 90,9% uczestników, a poprawę o co najmniej 75% u 68,5%, najczęściej na twarzy (87,9%), rzadziej na tułowiu (60,4%) i kończynach (54,6%)⁶. Tych liczb nie można przypisać fenyloalaninie, bo interwencja obejmowała równocześnie cztery elementy: L-fenyloalaninę doustnie 100 mg/kg na dobę, L-fenyloalaninę miejscowo w żelu 10%, propionian klobetazolu 0,025% na noc i ekspozycję na słońce albo lampy UVA⁶. Silny glikokortykosteroid miejscowy i fototerapia mają w bielactwie udokumentowane działanie samodzielne, a badanie było jednoramienne i bez zaślepienia, przy punkcie końcowym ocenianym wzrokowo. Odsetek 68,5% opisuje więc skuteczność całego zestawu.

Przegląd systematyczny obejmujący 26 badań nad dietą i suplementami w bielactwie umieszcza doustną fenyloalaninę wśród najbardziej obiecujących terapii wspomagających fototerapię UVA⁷. Jest to jednak ocena opisowa, bez metaanalizy i bez oceny jakości dowodów, oparta na tych samych pojedynczych badaniach, w tym otwartych. Tło dla nich wszystkich wyznacza przegląd Cochrane, który objął 96 badań z randomizacją i 4512 uczestników: większość prac miała mniej niż 50 uczestników, kryteria dobrze zaprojektowanego badania spełniło pięć z nich, a trwałości repigmentacji po dwóch latach nie ocenił żaden⁸. Praktyczny wniosek dla okienka aptecznego: nawet najlepiej udokumentowane zastosowanie fenyloalaniny jest wspomaganiem fototerapii bez samodzielnie wykazanej skuteczności, a nie leczeniem bielactwa.

Czy stosowanie D-fenyloalaniny łagodzi ból przewlekły?

Nie wykazano takiego działania w jedynym odnalezionym badaniu z grupą kontrolną. Wcześniejsze obserwacje niekontrolowane u osób z bólem przewlekłym wskazywały odsetek odpowiedzi od 32% do 75%, co stało się podstawą obecnych treści marketingowych o wpływie na endorfiny⁵. Weryfikacja miała postać badania z randomizacją, podwójnie zaślepionego, z placebo i zamianą grup: 30 osób z bólem przewlekłym o różnej etiologii, niereagującym na dotychczasowe leczenie, otrzymywało D-fenyloalaninę 250 mg cztery razy na dobę albo laktozę przez 4 tygodnie, po czym grupy zamieniano na kolejne 4 tygodnie. Większą ulgę na D-fenyloalaninie zgłosiło 25% pacjentów, większą ulgę na placebo 22%, a braku różnicy 53%. Najniższy poziom bólu na skali wzrokowo-analogowej odnotowano u 47% pacjentów podczas przyjmowania D-fenyloalaniny i u 53% podczas placebo⁵. W obu miarach wynik rozłożył się niemal symetrycznie wobec placebo, bez wskazania kierunku na korzyść D-fenyloalaniny.

Odsetek odpowiedzi na D-fenyloalaninę w bólu przewlekłym spadł z 32–75% w obserwacjach niekontrolowanych do wyniku nieodróżnialnego od placebo po wprowadzeniu zaślepienia i grupy kontrolnej (badanie z randomizacją, układ naprzemienny, 30 osób)⁵.

Ograniczenia działają w obie strony i trzeba je nazwać. Badanie objęło 30 osób i pochodzi z 1986 roku, oceniało samą D-fenyloalaninę, nie mieszaninę DL, w jednej dawce i przez 4 tygodnie na okres, w grupie mieszanej etiologicznie. Nowszego badania z randomizacją dla tego wskazania w piśmiennictwie nie odnaleziono.

Czy stosowanie DL-fenyloalaniny działa przeciwdepresyjnie?

Dostępne badanie nie pozwala tego ocenić, bo nie miało grupy placebo. Czterdziestu pacjentów z depresją przydzielono do DL-fenyloalaniny 150–200 mg na dobę albo imipraminy 150–200 mg na dobę na 30 dni, a badanie ukończyło 27 osób, 14 na imipraminie i 13 na fenyloalaninie. Różnicy między grupami nie wykazano ani w skali depresji Hamiltona, ani w kwestionariuszu samooceny, ani w osobnej analizie zespołów psychopatologicznych. Oceny lęku były niższe w grupie imipraminy w 10. i 20. dniu, ale nie w 30., a zaburzenia snu ustępowały wyraźniej pod wpływem imipraminy w pierwszych dziesięciu dniach⁹.

Brak różnicy wobec leku czynnego nie jest tu dowodem skuteczności z trzech powodów naraz. Bez ramienia placebo nie da się odróżnić dwóch interwencji działających od dwóch niedziałających, a w depresji odpowiedź na placebo jest wysoka. Kilkanaście osób na grupę nie daje mocy statystycznej do wykazania równoważności, a badanie o takim założeniu wymaga z góry określonego progu, którego ta praca nie zakładała. Dawka 150–200 mg na dobę jest przy tym wielokrotnie niższa od zawartości w dzisiejszych preparatach DLPA, więc wynik nie przenosi się na obecną praktykę w żadną stronę. Sami autorzy piszą, że kwestie metodologiczne nakazują ostrożną interpretację⁹.

Czy stosowanie fenyloalaniny zwiększa uczucie sytości i zmniejsza spożycie energii?

Nie, a wiadomo to z badań przeprowadzonych w warunkach najbardziej takiemu efektowi sprzyjających. W analizie zbiorczej czterech niezależnych badań z randomizacją, kontrolowanych placebo, zdrowym mężczyznom podawano 90-minutowe wlewy aminokwasów bezpośrednio do dwunastnicy, co omija żołądek. Spożycie w posiłku testowym zmniejszyło się wobec warunku kontrolnego o około 219 kcal po tryptofanie i o około 170 kcal po leucynie, natomiast po fenyloalaninie o około 12 kcal, czyli o wartość mniejszą od rozrzutu wyniku¹⁰. Fenyloalanina pełniła w tej pracy funkcję słabego komparatora, wobec którego mierzono siłę tryptofanu i leucyny. Zwiększała przy tym stężenie glukagonu silniej niż tryptofan i leucyna oraz insuliny silniej niż tryptofan, a dla peptydu glukagonopodobnego 1 różnic między aminokwasami nie wykryto¹⁰. Dwa zastrzeżenia: podanie było dodwunastnicze, a nie doustne, i analiza jest retrospektywnym połączeniem czterech osobnych badań, w których dawka tryptofanu była niższa niż pozostałych aminokwasów.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla fenyloalaniny

Fenyloalanina nie ma w Unii Europejskiej ani jednego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a stan ten wynika z rozpatrzenia wniosków, nie z ich braku. W rejestrze unijnym figuruje pięć pozycji dotyczących tej substancji i wszystkie mają status nieudzielenia zezwolenia w trybie art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006¹¹.

Odmowa objęła dokładnie te zastosowania, którymi fenyloalanina jest sprzedawana. Dwa wnioski dotyczyły czujności umysłowej (increased alertness), w brzmieniach zgłoszonych jako „Contributes to mental activity. Stimulates mental alertness” i „Helps to maintain mental health and stimulates mental alertness”. Trzeci dotyczył pamięci (improvement of memory), w brzmieniu „Supports memory”. Dwa kolejne, złożone w jednym brzmieniu „Helps to increase activity of endorfins which induce sense of joy, and has positive effect in pain”, odnosiły się do poprawy nastroju (enhancement of mood) i do łagodzenia bólu (pain relief). Wszystkie pięć oceniono w tej samej opinii EFSA z 2010 roku¹¹. Brzmienia zgłoszono po angielsku, a skoro wniosków nie dopuszczono, nie weszły do załącznika żadnego rozporządzenia i nie mają polskiej wersji urzędowej, dlatego przytoczono je w oryginale.

Rozróżnienie ma przy okienku znaczenie praktyczne. Odmowa jest stanem mocniejszym niż milczenie rejestru, bo znaczy, że wniosek złożono, oceniono i rozstrzygnięto odmownie. Fenyloalanina nie jest też w sytuacji surowców roślinnych o zawieszonym statusie oświadczeń, bo jako substancja o zdefiniowanej strukturze została oceniona merytorycznie i ma swoją opinię. Oświadczenie o wpływie na nastrój, pamięć, koncentrację albo ból umieszczone na opakowaniu suplementu z fenyloalaniną jest zatem niezgodne z rozstrzygnięciem rejestru. Wniosek o „zwiększenie aktywności endorfin” dotyczył przy tym mechanizmu, którego badanie z randomizacją nie potwierdziło efektem klinicznym.

Odrębną sprawą jest udział fenyloalaniny w warunkach stosowania oświadczeń dla zamienników posiłków w dietach o obniżonej wartości energetycznej. Te oświadczenia są dopuszczone, ale przysługują produktowi spełniającemu wymagania składu, a fenyloalanina figuruje w nich wyłącznie we wzorcu aminokwasowym służącym ocenie jakości białka (wskaźnik chemiczny białka wg raportu WHO/FAO/UNU z 1985 roku), nie jako składnik, któremu przypisano działanie¹².

Bezpieczeństwo stosowania fenyloalaniny

Najważniejsze ryzyko nie dotyczy dawki, ale osoby. W fenyloketonurii, uwarunkowanym genetycznie niedoborze hydroksylazy fenyloalaniny, całe leczenie polega na ograniczeniu podaży fenyloalaniny z dietą, bo nieleczona choroba prowadzi do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej, padaczki i zaburzeń zachowania wskutek gromadzenia się fenyloalaniny we krwi i mózgu². Suplementacja fenyloalaniną jest w tej chorobie postępowaniem odwrotnym do zaleconego, a dotyczy to każdej postaci preparatu. Ostrzeżenie obejmuje też hiperfenyloalaninemię, czyli stan rozpoznawany przy stężeniu fenyloalaniny we krwi powyżej 120 µmol/l².

Fenyloketonuria i hiperfenyloalaninemia są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania fenyloalaniny w każdej postaci, także DLPA. Osoba na diecie niskofenyloalaninowej liczy podaż z każdego źródła, więc pytanie o taki suplement wymaga sprawdzenia rozpoznania przed wydaniem, a nie po. Do źródeł ukrytych należy aspartam (E951), z którego uwalnia się fenyloalanina.

Górnego tolerowanego poziomu spożycia (UL) dla fenyloalaniny nie ustaliła żadna agencja zdrowia i dotyczy to wszystkich aminokwasów, z powodu braku dobrze przeprowadzonych badań zależności od dawki u ludzi¹³. Jedyny liczbowy punkt odniesienia pochodzi z serii badań przeprowadzonych z inicjatywy International Council on Amino Acid Science, organizacji branżowej: dawką bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL) u względnie zdrowych osób dorosłych była dla fenyloalaniny wartość 12 g na dobę¹³. Tej liczby nie wolno podawać jako dawki bezpiecznej. NOAEL jest najwyższą przebadaną dawką, przy której nie stwierdzono działania niepożądanego, bez marginesu bezpieczeństwa i bez współczynników niepewności, które regulator uwzględnia przy wyznaczaniu UL. Wartość dotyczy przy tym osób względnie zdrowych, a nie dzieci, kobiet w ciąży, osób z niewydolnością narządową ani, tym bardziej, osób z zaburzeniami metabolizmu fenyloalaniny.

W badaniu dermatologicznym z dawką 100 mg/kg na dobę, czyli około 7 g na dobę u osoby o masie 70 kg, nie stwierdzono odchyleń w badaniach biochemicznych u żadnego z 70 uczestników⁶. Jest to obserwacja z jednego ośrodka, na małej grupie, przy kontrolach co pół roku, więc nie zastępuje danych o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania. Danych z obserwacji wieloletnich dla suplementacji fenyloalaniną u osób bez fenyloketonurii nie ma.

W ciąży i podczas karmienia piersią fenyloalaniny nie należy suplementować, a powód jest tu mocniejszy niż zwyczajowa ostrożność. Podwyższone stężenie fenyloalaniny u matki szkodzi płodowi, ryzyko wiąże się z wartościami powyżej 360 µmol/l, a leczenie dietetyczne albo terapia tetrahydrobiopteryną są w fenyloketonurii matczynej niezbędne już przed zapłodnieniem². Szkodliwość rośnie wraz ze stężeniem i widać to na danych o wadach serca u potomstwa: przy stężeniu u matki 120–360 µmol/l w pierwszych 8 tygodniach ciąży nie opisano żadnego przypadku wrodzonej wady serca, przy 360–600 µmol/l jeden przypadek, przy 600–900 µmol/l pięć, a powyżej 900 µmol/l 26 przypadków². Są to dane z badania obserwacyjnego cytowanego w wytycznych, więc pokazują zależność, a nie wynik interwencji.

Interakcje fenyloalaniny

Lewodopa + fenyloalanina

Interakcja wynika ze wspólnego transportu i jest wnioskiem z mechanizmu, a nie z pomiaru u osób przyjmujących suplement. Lewodopa wchłania się w proksymalnym odcinku jelita cienkiego przez ulegający wysyceniu układ transportu wspomaganego, wspólny z innymi dużymi aminokwasami obojętnymi, a do mózgu przechodzi przez te same nośniki. Dlatego podstawowymi sposobami zapewnienia powtarzalnego działania lewodopy są stały odstęp między dawkami a posiłkami oraz kontrolowana podaż białka w diecie¹⁴. Fenyloalanina należy do dużych aminokwasów obojętnych przenoszonych transporterem LAT1³, a preparat z wolnym aminokwasem daje szybszy i wyższy szczyt stężenia niż ta sama ilość w białku pokarmowym. Badania mierzącego wpływ suplementu fenyloalaniny na skuteczność lewodopy nie odnaleziono, więc zalecenie opiera się na mechanizmie, nie na pomiarze. Praktycznie: u osoby leczonej lewodopą suplement fenyloalaniny jest zbędnym czynnikiem zakłócającym, a jeśli już jest przyjmowany, nie powinien przypadać na tę samą porę co dawka leku.

Inne duże aminokwasy obojętne + fenyloalanina

Ta sama konkurencja zachodzi między samymi aminokwasami. Tyrozyna, tryptofan i aminokwasy rozgałęzione są przenoszone przez LAT1 razem z fenyloalaniną, a nośnik ulega wysyceniu³. Przyjmowanie dużej dawki jednego aminokwasu zmniejsza więc wychwyt pozostałych do mózgu, co ma znaczenie przy łączeniu preparatów aminokwasowych, na przykład fenyloalaniny z tryptofanem albo 5-hydroksytryptofanem stosowanym na nastrój i sen.

Aspartam i białko pokarmowe jako źródła sumujące podaż

Nie jest to interakcja farmakologiczna, ale sumowanie podaży, o którym pacjenci zwykle nie wiedzą. Fenyloalanina jest składnikiem wszystkich białek pokarmowych, a osobnym jej źródłem jest aspartam: puszka 360 ml napoju typu cola light zawiera około 130 mg aspartamu, czyli około 65 mg fenyloalaniny². Zawartość w produktach spożywczych podają polskie normy żywienia, dla przykładu nasiona grochu zawierają 1,2 g fenyloalaniny na 100 g¹. Dla osoby zdrowej podaż z diety nie stanowi problemu, dla osoby z fenyloketonurią każde źródło wlicza się do dobowego limitu.

Dawkowanie fenyloalaniny

Zawartość kapsułki preparatu dostępnego w handlu jest rzędu setek miligramów, a dawki z badań dermatologicznych przeliczone na osobę o masie 70 kg wynoszą 3,5 g na dobę przy 50 mg/kg i 7 g na dobę przy 100 mg/kg. Kupując preparat na bielactwo, pacjent trafia więc zwykle na dawkę wielokrotnie niższą od przebadanej, a przy zastosowaniach dotyczących nastroju odwrotnie: na dawkę wyższą niż jedyna przebadana.

Polskie normy żywienia nie ustalają dla fenyloalaniny normy spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Zapotrzebowanie na aminokwasy egzogenne ujmuje w nich norma na białko wraz ze wzorcem aminokwasowym, w którym na 1 g białka wzorcowego dla osób powyżej 1. roku życia przypada 38 mg fenyloalaniny wraz z tyrozyną. Nie jest to norma spożycia, lecz wartość służąca ocenie jakości białka, a fenyloalanina nie figuruje też na liście maksymalnych dawek w suplementach diety Zespołu do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym, bo lista ta obejmuje wyłącznie witaminy i składniki mineralne¹. W praktyce oznacza to, że górnej granicy dawki nie wyznacza żaden dokument, a jedynym punktem odniesienia są dawki przebadane.

Postacie fenyloalaniny

Podstawowy podział dotyczy izomerii i jest ważniejszy niż postać farmaceutyczna. L-fenyloalanina jest postacią naturalną, obecną w białkach pokarmowych, i to ona jest przekształcana w tyrozynę, a przez nią w melaninę i katecholaminy. D-fenyloalanina nie jest wbudowywana w białka, a przypisuje się jej hamowanie rozkładu enkefalin. DL-fenyloalanina (DLPA) to mieszanina racemiczna zawierająca oba izomery po połowie, sprzedawana najczęściej z przekazem obejmującym równocześnie nastrój i ból. Konsekwencja praktyczna: kupując DLPA, pacjent nabywa w połowie izomer, którego jedyne odnalezione badanie z randomizacją nie potwierdziło działania, i w połowie izomer badany w zupełnie innym wskazaniu.

Fenyloalanina jest dostępna jako kapsułki i proszek doustny, a w badaniach dermatologicznych stosowano także żel 10% do stosowania miejscowego, równolegle z podaniem doustnym⁶. Skuteczności postaci miejscowej nie oceniono w oderwaniu od pozostałych elementów tej interwencji.

Badań porównujących biodostępność poszczególnych postaci handlowych nie odnaleziono. Wiadomo natomiast, że wolne aminokwasy wchłaniają się szybciej niż białko nienaruszone i dają wyższe, gwałtowniejsze szczyty stężeń w osoczu, więc kapsułka z wolną fenyloalaniną nie jest równoważna tej samej ilości aminokwasu przyjętej z pokarmem³.