Lactobacillus plantarum 299v

Lactobacillus plantarum 299v to pojedynczy szczep bakterii probiotycznych wyodrębniony z błony śluzowej jelita człowieka, wprowadzony do sprzedaży w Szwecji w 1994 r. jako fermentowany kleik owsiany zmieszany z napojem owocowym, zawierający około 5×10¹⁰ jednostek tworzących kolonie w litrze¹. Dziś jest sprzedawany przede wszystkim jako liofilizat w kapsułkach, w Polsce pod nazwą Sanprobi IBS². Dokumentacja kliniczna szczepu koncentruje się na dwóch obszarach, czyli na objawach zespołu jelita drażliwego i na wchłanianiu żelaza z posiłku. Poza nimi opiera się na niewielkich badaniach z punktami końcowymi zastępczymi, a znaczna część prac o żelazie powstała z udziałem pracowników wytwórcy szczepu.

Synonimy i nazewnictwo Lactobacillus plantarum 299v

Nazwa gatunkowa z opakowań jest nieaktualna taksonomicznie. Po przebudowie taksonomicznej rodzaju Lactobacillus gatunek nosi nazwę Lactiplantibacillus plantarum, więc w nowszym piśmiennictwie ten sam szczep występuje jako Lactiplantibacillus plantarum 299v (DSM 9843)³. Oznaczenie 299v to numer szczepu, a DSM 9843 to jego numer kolekcyjny, używany w publikacjach naprzemiennie z oznaczeniem 299v⁴. W najstarszych pracach klinicznych szczep opisywano samą nazwą gatunku z numerem kolekcji, bez oznaczenia 299v⁵. Numer rozstrzyga o tym, które badania odnoszą się do preparatu z apteki, bo Lactobacillus plantarum to gatunek obejmujący wiele szczepów o różnych właściwościach, badanych osobno⁶.

Działanie Lactobacillus plantarum 299v

Szczep 299v przechodzi przez przewód pokarmowy i osiedla się w nim przejściowo. U osób z zespołem jelita drażliwego przyjmujących fermentowany napój bakterie wykrywano w wycinkach z odbytnicy, czyli szczep docierał do błony śluzowej jelita grubego⁵. U pacjentów przygotowywanych do resekcji jelita grubego liczba bakterii szczepu w jelicie rosła po tygodniu przyjmowania preparatu, ale równolegle rosła też liczba Enterobacteriaceae i beztlenowców Gram-ujemnych, a hamowania flory potencjalnie chorobotwórczej nie stwierdzono⁷.

Udokumentowanym u ludzi skutkiem przyjmowania szczepu jest zmiana profilu kwasów organicznych w kale. W badaniu z randomizacją u 19 osób leczonych metronidazolem z powodu nawracającej biegunki wywołanej przez Clostridium difficile, czyli bakterię nazywaną dziś Clostridioides difficile, w grupie placebo stężenie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w kale spadło z 77,1 do 45,5 µmol/g, a w grupie otrzymującej szczep 299v pozostało wyższe, przy czym różnica między grupami dotyczyła także maślanu⁸. Wcześniejsze prace nad tym samym szczepem opisywały wzrost stężenia kwasów karboksylowych w kale oraz obniżenie stężenia fibrynogenu we krwi¹.

Pozostałe elementy mechanizmu pochodzą z modeli zwierzęcych i z hodowli komórkowych. U szczurów tygodniowe podawanie szczepu 299v w wodzie do picia znosiło wzrost przepuszczalności ściany jelita wywołany ekspozycją na Escherichia coli, natomiast sam szczep przepuszczalności nie zmieniał, a podanie go bezpośrednio do komory pomiarowej nie działało⁹. U myszy pozbawionych genu interleukiny 10 podawanie szczepu łagodziło już rozwinięte zapalenie jelita grubego i obniżało stężenia interleukiny 12 oraz interferonu gamma w błonie śluzowej, ale jednoczesne skolonizowanie zwierząt szczepem i florą bakteryjną nie chroniło ich przed zapaleniem¹⁰. W porównaniu siedmiu szczepów probiotycznych w warunkach laboratoryjnych szczep 299v hamował wzrost Salmonella enterica i wykazywał umiarkowaną aktywność wobec Helicobacter pylori, ale wobec Clostridium difficile nie znaleziono skutecznego antagonisty w żadnym z badanych szczepów⁶. To są przesłanki mechanistyczne, a nie dowód działania u pacjenta.

Skuteczność kliniczna Lactobacillus plantarum 299v

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v łagodzi objawy zespołu jelita drażliwego?

To jest jedyne wskazanie, w którym szczep 299v ma zbiorcze oszacowanie skuteczności, przy niskiej pewności dowodów. Przegląd systematyczny z metaanalizami swoistymi dla szczepu, obejmujący 32 badania z randomizacją nad probiotykami jednoszczepowymi, potwierdził skuteczność szczepu 299v (DSM 9843) w głównych objawach zespołu jelita drażliwego, obok czterech innych szczepów³. Wcześniejszy przegląd swoisty dla szczepów i punktów końcowych, obejmujący 42 badania z randomizacją i 3856 pacjentów, wskazał szczep 299v jako jeden z czterech probiotyków zwiększających częstość ustąpienia bólu brzucha¹¹. Największy i najbardziej rygorystyczny przegląd całej klasy, obejmujący 82 badania z randomizacją i 10 332 pacjentów, ocenił jednak pewność dowodów dla szczepu 299v w objawach ogólnych jako niską, a przy bólu brzucha oraz wzdęciach i rozdęciu brzucha tego szczepu wśród interwencji z wykazaną korzyścią nie wymieniono¹². Dane sugerują więc korzyść w objawach ogólnych, a nie rozstrzygają jej wielkości.

Poszczególne badania różnią się wynikami tak bardzo, że rozbieżność między przeglądami jest zrozumiała. Najliczniejsze badanie z randomizacją objęło 214 pacjentów spełniających kryteria rzymskie III, którzy przez 4 tygodnie przyjmowali jedną kapsułkę szczepu 299v albo placebo. Po 4 tygodniach nasilenie bólu brzucha w skali wzrokowo-analogowej było w grupie probiotyku niższe (0,68 wobec 0,92), rzadsze były też epizody bólu w ciągu dnia (1,01 wobec 1,71), a efekt jako doskonały lub dobry oceniło 78,1% leczonych wobec 8,1% otrzymujących placebo⁴. W badaniu z randomizacją u 60 osób, w którym podawano fermentowany napój z dzikiej róży, częstość wzdęć z oddawaniem gazów zmalała wyraźniej niż przy napoju kontrolnym (z 6,5 do 3,1 dnia z obfitym oddawaniem gazów wobec 7,4 i 5,6 dnia), natomiast ból brzucha złagodniał w obu grupach, a różnicy we wzdęciu brzucha nie wykazano⁵.

Dwa badania stanowią przeciwwagę dla tego obrazu. W jednoośrodkowym badaniu z randomizacją u 40 osób ustąpienie bólu brzucha odnotowano u wszystkich 20 leczonych szczepem 299v wobec 11 z 20 otrzymujących placebo, a poprawę jakiegokolwiek objawu u 95% wobec 15%. Efekt tej wielkości nie powtórzył się w żadnej późniejszej pracy, a próba 20 osób na ramię i pojedynczy ośrodek nie pozwalają traktować go jako oszacowania korzyści¹³. W badaniu z randomizacją przeprowadzonym w szpitalu w Peszawarze, do którego włączono 120 pacjentów, a ukończyło je 108, różnicy wobec placebo nie wykazano w żadnym z trzech ocenianych objawów, czyli ani w bólu brzucha, ani we wzdęciu, ani w ocenie całkowitego wypróżnienia¹⁴.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v zwiększa wchłanianie żelaza z posiłku?

Tak, i jest to najlepiej zmierzony efekt tego szczepu, wykazany metodą podwójnego znacznika izotopowego. U zdrowych kobiet w wieku rozrodczym wchłanianie żelaza niehemowego z napoju owocowego zawierającego 10⁹ jednostek tworzących kolonie szczepu 299v wyniosło 28,6% wobec 18,5% z napoju kontrolnego, czyli było większe o około połowę w ujęciu względnym. Przy dziesięciokrotnie większej dawce bakterii wchłanianie wyniosło 29,1% wobec 20,1% i tej różnicy nie wykazano, a dawki 10⁹ i 10¹⁰ nie różniły się między sobą¹⁵. Efekt powtórzono dla kapsułki z liofilizatem w dwóch badaniach o tym samym protokole, gdzie wchłanianie żelaza z lekkiego śniadania wzrosło z 17,4% do 22,4% u 14 kobiet i z 20,9% do 24,5% u 28 kobiet¹⁶. Oba badania były pojedynczo zaślepione, bez randomizacji kolejności posiłków, obejmowały kilkanaście do trzydziestu uczestniczek, a wśród autorów są pracownicy wytwórcy szczepu.

Warunkiem korzyści jest posiłek, z którego żelazo w ogóle się wchłania. W badaniu z randomizacją i podwójnym zaślepieniem u 18 kobiet z niskimi zapasami żelaza dodanie żywych, liofilizowanych bakterii szczepu 299v do inaktywowanego termicznie kleiku owsianego nie zmieniło wchłaniania żelaza (1,4% wobec 1,3%), bo kleik pozostał posiłkiem o bardzo niskiej biodostępności żelaza z powodu zawartości fitynianów¹⁷.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v poprawia zapasy żelaza i morfologię krwi?

Tego nie wykazano, a to jest pytanie, które zadaje pacjent z niedokrwistością. Przegląd systematyczny z metaanalizą, obejmujący 29 badań nad probiotykami i prebiotykami w zapobieganiu niedokrwistości u dzieci i u kobiet w wieku rozrodczym, wykazał u kobiet wzrost stężenia ferrytyny średnio o 2,45 ng/ml (6 badań, 320 uczestniczek, umiarkowana pewność dowodów). Dla wchłaniania żelaza dane dopuszczały zarówno niewielką poprawę, jak i brak korzyści (8 badań, 335 uczestniczek, niska pewność dowodów), a na stężenie hemoglobiny interwencje miały niewielki wpływ albo nie miały żadnego. U dzieci nie stwierdzono zmiany hemoglobiny, ferrytyny ani wchłaniania żelaza, przy niskiej i bardzo niskiej pewności dowodów. Autorzy wskazują szczep 299v i galaktooligosacharydy jako interwencje z najlepszym sygnałem dla samego wchłaniania¹⁸. Wcześniejsza metaanaliza ośmiu badań nad probiotykami i wchłanianiem żelaza dała wynik zgodny z tym obrazem, czyli umiarkowaną wielkość efektu dla samego wchłaniania (standaryzowana różnica średnich 0,55) przy tym, że poprawę stężenia żelaza w surowicy odnotowano tylko w jednym z siedmiu badań oceniających wykładniki gospodarki żelazowej¹⁹.

Lepsze wchłanianie żelaza z pojedynczego posiłku nie jest tym samym co wyleczenie niedoboru. Dla szczepu 299v wzrost wchłaniania zmierzono izotopowo¹⁵, natomiast na poziomie hemoglobiny synteza badań nie wykazała korzyści, a wzrost ferrytyny był niewielki¹⁸. Probiotyk nie zastępuje więc preparatu żelaza w leczeniu niedokrwistości.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v zapobiega zakażeniu Clostridioides difficile?

Dane są słabe i pochodzą z badań o małej mocy albo bez randomizacji. W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u 20 pacjentów z nawracającą biegunką wywołaną przez Clostridium difficile, leczonych metronidazolem, nawrót objawów wystąpił u 4 z 11 osób otrzymujących szczep 299v i u 6 z 9 otrzymujących placebo. Autorzy stwierdzili wprost, że próba tej wielkości nie pozwala na żaden wniosek o skuteczności²⁰. U 44 pacjentów oddziału intensywnej terapii leczonych antybiotykami, którzy otrzymywali fermentowany kleik owsiany ze szczepem 299v albo ten sam produkt bez bakterii, kolonizację Clostridium difficile wykryto u 4 z 21 osób z grupy kontrolnej i u żadnej z 22 osób otrzymujących szczep. Punktem końcowym była jednak kolonizacja, a nie zachorowanie²¹. Retrospektywna analiza z oddziału nefrologii i transplantologii, gdzie szczep 299v wprowadzono jako rutynową profilaktykę u wszystkich chorych leczonych antybiotykami i obciążonych ryzykiem, wykazała spadek liczby zakażeń z 21 przypadków (1,21% hospitalizowanych) do 2 przypadków (0,11%) w kolejnym roku²². Porównanie dwóch kolejnych okresów bez randomizacji i bez grupy kontrolnej nie oddziela działania probiotyku od zmian w antybiotykoterapii, w higienie oddziału i w rozpoznawalności zakażenia, więc jest to obserwacja wymagająca potwierdzenia, a nie dowód skuteczności.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v wpływa na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego?

Dowody ograniczają się do wykładników zastępczych, mierzonych w małych grupach. W badaniu z randomizacją i podwójnym zaślepieniem u 36 zdrowych osób palących papierosy w wieku 35–45 lat sześciotygodniowe picie 400 ml napoju z dzikiej róży ze szczepem 299v obniżyło skurczowe ciśnienie tętnicze, stężenie leptyny i stężenie fibrynogenu, czego nie zaobserwowano w grupie kontrolnej. Spadek stężenia izoprostanów F₂ o 37% i interleukiny 6 o 42% odnotowano wobec wartości wyjściowych w tej samej grupie, a nie wobec grupy kontrolnej²³. W badaniu pilotażowym u 20 mężczyzn ze stabilną chorobą wieńcową, przyjmujących szczep 299v w dawce 20 mld (2×10¹⁰) jednostek tworzących kolonie na dobę przez 6 tygodni, poprawiło się rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu, obniżyły się stężenia interleukiny 8, interleukiny 12 i leptyny, a stężenie N-tlenku trimetyloaminy pozostało bez zmian²⁴. To badanie nie miało grupy kontrolnej ani zaślepienia, obejmowało wyłącznie mężczyzn i mierzyło czynność naczyń, a nie zdarzenia sercowo-naczyniowe. Twierdzenie, że stosowanie szczepu 299v zmniejsza ryzyko zawału serca albo udaru mózgu, nie ma pokrycia w tych danych.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v poprawia funkcje poznawcze w depresji?

Jest to sygnał z jednego badania, dotyczący testów poznawczych, a nie nasilenia depresji. Do badania z randomizacją i podwójnym zaślepieniem włączono 79 osób z zaburzeniem depresyjnym nawracającym, leczonych inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, które przez 8 tygodni otrzymywały dodatkowo szczep 299v albo placebo. Analizę ukończyło 60 osób, czyli utrata obserwacji przekroczyła jedną czwartą. W grupie probiotyku poprawiły się wyniki testu uwagi i spostrzegawczości oraz łącznego przypominania w kalifornijskim teście uczenia się słów, obniżyło się stężenie kininy, a stężenia czynnika martwicy nowotworów alfa, interleukiny 6, interleukiny 1 beta i kortyzolu nie zmieniły się w żadnej z grup. Różnicy w skalach nasilenia depresji, mierzonych między innymi skalą Hamiltona, autorzy nie raportowali²⁵. Późniejsza analiza metabolomiczna próbek z tego samego badania opisała zmiany w acylokarnitynach, taurynach N-acylowych i sfingomielinach, a autorzy sami określili ją jako badanie eksploracyjne, z którego nie da się wyciągnąć wniosków rozstrzygających²⁶. Jedno badanie z jednego ośrodka, z punktami końcowymi poznawczymi i bez powtórzenia, nie uzasadnia polecania tego szczepu w leczeniu depresji.

Czy stosowanie Lactobacillus plantarum 299v zmniejsza liczbę powikłań po operacji jelita grubego?

Nie wykazano takiej korzyści. W badaniu z randomizacją 75 pacjentów przed planową resekcją jelita grubego i po niej otrzymywało doustnie szczep 299v albo placebo. Częstość translokacji bakterii do węzłów chłonnych krezki wyniosła 27% w grupie probiotyku i 13% w grupie placebo, a częstość powikłań pooperacyjnych odpowiednio 16% i 31%, przy czym żadnej z tych różnic nie wykazano. Autorzy podsumowali, że szczep osiedlił się w jelicie, ale nie zahamował flory jelitowej, translokacji bakterii ani powikłań⁷.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla Lactobacillus plantarum 299v

Dla szczepu 299v, tak jak dla wszystkich probiotyków, nie ma w Unii Europejskiej ani jednego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego. Samo słowo „probiotyk” jest traktowane jako oświadczenie zdrowotne, ponieważ sugeruje korzystny wpływ na zdrowie, więc w reklamie i w rozmowie z pacjentem nie wolno przypisywać temu szczepowi zatwierdzonych korzyści zdrowotnych²⁷. Opisane wyżej badania dotyczą zastosowań leczniczych i nie zmieniają tego stanu regulacyjnego, bo brak oświadczenia nie znaczy, że badań nie ma, a ich istnienie nie uprawnia do obietnicy zdrowotnej na opakowaniu.

Bezpieczeństwo stosowania Lactobacillus plantarum 299v

W badaniach nad tym szczepem nie odnotowano sygnału zagrożenia. Przy dużych dawkach podawanych przed operacją jelita grubego i po niej nie zarejestrowano żadnych działań niepożądanych⁷, podobnie jak u pacjentów leczonych metronidazolem z powodu nawracającej biegunki poantybiotykowej²⁰. W badaniu u 60 osób z zespołem jelita drażliwego wszyscy pacjenci dobrze tolerowali preparat⁵. Dla probiotyków jako klasy ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego nie było wyższe niż przy placebo w analizie 55 badań obejmujących ponad 7000 pacjentów¹².

Granica tych danych jest wyraźna. Szczep podawano pacjentom w ciężkim stanie ogólnym na oddziale intensywnej terapii²¹ oraz chorym leczonym lekami immunosupresyjnymi na oddziale nefrologii i transplantologii, gdzie stosowano go rutynowo²². Ta druga obserwacja nie pochodzi jednak z badania z randomizacją i nie ma mocy wykrycia zdarzeń rzadkich, takich jak bakteriemia u osoby z cewnikiem naczyniowym centralnym. Badania z randomizacją nad szczepem 299v trwały najczęściej od 4 do 8 tygodni, więc o bezpieczeństwie przyjmowania wieloletniego nie ma danych.

Interakcje Lactobacillus plantarum 299v

Badań interakcji szczepu 299v z lekami nie prowadzono, więc żadnego twierdzenia o wpływie na wchłanianie ani na działanie leków nie da się oprzeć na danych. Udokumentowane są dwa zestawienia z innymi interwencjami.

Preparaty żelaza + Lactobacillus plantarum 299v

Przyjęcie kapsułki ze szczepem 299v razem z posiłkiem lub napojem zawierającym żelazo zwiększa wchłanianie żelaza niehemowego, o ile sam posiłek pozwala na jego wchłanianie¹⁶. Przy posiłku bogatym w fityniany, na przykład przy kleiku owsianym, efektu nie ma¹⁷.

Pacjentce przyjmującej preparat żelaza z powodu niedoboru powiedz, że kapsułkę ze szczepem 299v przyjmuje się razem z żelazem i z posiłkiem, bo tak zmierzono wzrost wchłaniania, oraz że probiotyk nie zastępuje samego preparatu żelaza¹⁶.

Antybiotyki + Lactobacillus plantarum 299v

W badaniach szczep 299v podawano razem z antybiotykami, w tym z metronidazolem, bez utraty tolerancji i bez konieczności rozdzielania dawek w czasie⁸. Szczep był podawany w trakcie antybiotykoterapii także pacjentom oddziału intensywnej terapii²¹. Nie jest to jednak dowód, że antybiotyk nie zmniejsza liczby żywych bakterii w jelicie, bo badania nie porównywały skuteczności probiotyku przyjmowanego razem z antybiotykiem i w odstępie od niego.

Dawkowanie Lactobacillus plantarum 299v

Wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia nie ustala się dla szczepów bakterii, więc jedynym punktem odniesienia są dawki z badań klinicznych. Szczep osiedla się w jelicie przejściowo, więc preparat trzeba przyjmować codziennie przez cały okres stosowania⁷.

Postacie Lactobacillus plantarum 299v

Szczep jest dostępny przede wszystkim jako liofilizat w kapsułkach, w Polsce w preparacie Sanprobi IBS². Historycznie pierwszą postacią był fermentowany kleik owsiany zmieszany z napojem owocowym¹, a w badaniach klinicznych używano też napoju z dzikiej róży²³ oraz fermentowanego kleiku owsianego podawanego do żołądka pacjentom oddziału intensywnej terapii²¹.

Postać ma tu znaczenie praktyczne z dwóch powodów. Wynik badania nad napojem nie przenosi się wprost na kapsułkę, dlatego działanie liofilizatu na wchłanianie żelaza trzeba było wykazać osobno¹⁶. Nośnik decyduje też o samym efekcie, bo w kleiku owsianym bogatym w fityniany żywe bakterie szczepu 299v nie zmieniły wchłaniania żelaza¹⁷.