Gastroprotekcja u pacjentów leczonych przeciwpłytkowo i przeciwkrzepliwie

Pacjent po zawale, z migotaniem przedsionków albo po wszczepieniu stentu wychodzi z apteki z kwasem acetylosalicylowym, drugim lekiem przeciwpłytkowym, czasem jeszcze z antykoagulantem. Do tego bardzo często dostaje inhibitor pompy protonowej, i to na lata. Wspólne stanowisko dwóch włoskich towarzystw porządkuje, komu ta osłona faktycznie się należy, jaki preparat wybrać przy klopidogrelu, co zrobić z zakażeniem Helicobacter pylori i kiedy inhibitor pompy protonowej nic nie da, bo krwawienie pochodzi z odcinka, na który lek nie działa.

O czym jest ten dokument

Stanowisko przygotowały wspólnie dwa włoskie towarzystwa naukowe, Krajowe Stowarzyszenie Kardiologów Szpitalnych oraz Włoskie Stowarzyszenie Gastroenterologów i Endoskopistów Szpitalnych¹. Autorami jest siedemnastu kardiologów i gastroenterologów, a dokument powstał jako odpowiedź na sytuację, w której dwie specjalności patrzą na tego samego pacjenta z przeciwnych stron. Kardiolog obawia się zakrzepicy w stencie, gastroenterolog krwawienia z wrzodu.

Zakres jest szeroki. Dokument omawia czynniki ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego przy każdej z grup leków przeciwzakrzepowych, porównuje poszczególne leki przeciwpłytkowe i poszczególne doustne antykoagulanty pod względem ryzyka krwawienia, rozstrzyga spór o interakcję inhibitorów pompy protonowej z klopidogrelem, opisuje rolę zakażenia Helicobacter pylori i sprawdza, czy istnieje sensowna alternatywa dla inhibitorów pompy protonowej. Kończy się listą dziewięciu zaleceń i dwoma algorytmami, osobnym dla leczenia przeciwpłytkowego i osobnym dla przeciwkrzepliwego.

Część treści jest wprost włoska, bo dotyczy zasad refundacji tamtejszej agencji leków oraz preparatów, które w Polsce nie są dostępne. Te fragmenty zostawiam w opisie stanu wiedzy, ale nie przenoszę ich do wskazówek praktycznych.

Jak czytać zalecenia z tego dokumentu

Dokument nie stosuje formalnej skali siły zaleceń. Nie ma tu klas I, IIa i III ani poziomów dowodów A, B, C, nie ma też skali GRADE. Autorzy zebrali dowody, opisali ich sprzeczności i sformułowali dziewięć zaleceń końcowych zwykłym językiem, bez oceny liczbowej. Tam, gdzie w tekście pojawia się klasa zalecenia, pochodzi ona z cytowanych wytycznych innych towarzystw, na przykład Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, i tak jest oznaczona.

Ma to praktyczne znaczenie przy czytaniu. Siła sformułowań w oryginale bywa różna, od „zalecamy” po „można preferować”, i ta różnica jest celowa. Tam, gdzie dowody są sprzeczne, autorzy piszą o tym wprost, zamiast wygładzać obraz.

Kto krwawi, czyli czynniki ryzyka

Skala problemu jest wymierna. Sama mała dawka kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego blisko dwukrotnie, a podwójna terapia przeciwzakrzepowa nawet siedmiokrotnie (ryzyko względne 1,8 i 7,4). Połączenie antykoagulantu z lekiem przeciwpłytkowym podnosi ryzyko krwawienia z górnego odcinka o 60 procent, a z dolnego o 30 procent.

Płeć w zestawieniu poniżej figuruje jako czynnik prawdopodobny, bez podanego kierunku, ale badanie kliniczno-kontrolne obejmujące 669 115 osób pokazuje, o co chodzi. Krwawienia z przewodu pokarmowego notowano tam u 109 mężczyzn i 49 kobiet na 100 000 osób rocznie, czyli u mężczyzn ponad dwukrotnie częściej, a częstość rosła z wiekiem.

Czynniki ryzyka nie są identyczne dla wszystkich grup leków, co widać w zestawieniu poniżej. Zakażenie Helicobacter pylori ma udowodnione znaczenie tylko przy lekach przeciwpłytkowych, i to niejednoznaczne, a niewydolność nerek liczy się przy lekach przeciwpłytkowych, ale przy doustnych antykoagulantach jej rola nie została ustalona.

Przy kwasie acetylosalicylowym

Najsilniejszym czynnikiem ryzyka krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u osoby przyjmującej kwas acetylosalicylowy jest dołączenie drugiego leku przeciwpłytkowego, które podnosi je około siedmiokrotnie. Niewiele mniej waży przebyta choroba wrzodowa, około sześciokrotnie, dalej zakażenie Helicobacter pylori, blisko pięciokrotnie, i równoczesne przyjmowanie NLPZ, około trzykrotnie. U zakażonych Helicobacter pylori ryzyko krwawienia przy lekach przeciwpłytkowych innych niż kwas acetylosalicylowy jest dwukrotnie wyższe niż przy samym kwasie acetylosalicylowym.

Wiek działa w sposób ciągły, bez progu. Metaanaliza trzynastu badań z medianą wieku uczestników 62 lata wykazała 23,1 zdarzeń krwotocznych na 10 000 osobolat przy kwasie acetylosalicylowym wobec 16,4 bez niego. W liczbach względnych to o dwie piąte więcej, ale w bezwzględnych zaledwie 0,47 punktu procentowego, i to ta druga liczba mówi, czego pacjent może się spodziewać (współczynnik hazardu 1,43). U osób po 70. roku życia kwas acetylosalicylowy zwiększał częstość krwawień z uchyłków jelita grubego o około 70 procent, a w skojarzeniu z innym lekiem przeciwpłytkowym blisko trzykrotnie. Choroby współistniejące, spożycie alkoholu, palenie i wysoki wskaźnik masy ciała pozostają czynnikami spornymi.

Przy antagonistach witaminy K

U przyjmujących warfarynę czy acenokumarol ryzyko podnosi wiek powyżej 65 lat, który zwiększa je dwuipółkrotnie, przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego, pięciokrotnie, oraz marskość wątroby, blisko siedmiokrotnie. Liczy się też uchyłkowatość jelita grubego, ta dla dolnego odcinka. Osobno liczy się to, co pacjent bierze obok. Najmocniej ryzyko podbijają NLPZ, blisko dziewięciokrotnie, i kwas acetylosalicylowy, około siedmiokrotnie. Słabiej działają inhibitory COX-2, pięciokrotnie, i leki hipolipemizujące, o osiemdziesiąt procent.

Przy doustnych antykoagulantach niebędących antagonistami witaminy K

Tutaj próg wieku jest wyższy i wynosi 75 lat, a jego przekroczenie zwiększa ryzyko dwuipółkrotnie, z wyjątkiem dabigatranu, dla którego ryzyko rośnie już powyżej 70 lat. Znaczenie mają też choroby współistniejące, niewydolność nerek, przebyty wrzód powikłany krwawieniem, który waży podobnie jak wiek. Przy równoczesnym przyjmowaniu kwasu acetylosalicylowego lub NLPZ wynik jest znacznie mniej pewny, bo dane dopuszczają zarówno niemal żaden wzrost ryzyka, jak i blisko dziewięciokrotny (iloraz szans 1,8).

Dla farmaceuty najbardziej użyteczny jest ostatni punkt tej listy, czyli interakcje z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450. Autorzy wymieniają tu amiodaron, ryfampicynę, barbiturany i flukonazol.

Przegląd lekowy u pacjenta na antykoagulancie warto zacząć od trzech pytań: czy bierze coś przeciwbólowego bez recepty, czy dostał ostatnio glikokortykosteroid i czy ktoś dołączył amiodaron albo lek przeciwgrzybiczy. Każda z tych odpowiedzi zmienia ryzyko krwawienia bardziej niż sam wiek pacjenta.

Leki przeciwpłytkowe a ryzyko krwawienia

Metaanaliza Antithrombotic Trialists’ Collaboration z 2009 roku, obejmująca 95 000 pacjentów, wykazała, że kwas acetylosalicylowy zwiększa częstość ciężkich krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień zewnątrzczaszkowych z 0,07 do 0,10 procent rocznie, czyli o połowę (ryzyko względne 1,54). Wartości bezwzględne są niewielkie, ale przy skali stosowania tego leku przekładają się na dużą liczbę zdarzeń.

Klopidogrel nie działa na cyklooksygenazę, co nie znaczy, że jest obojętny dla żołądka. Uszkadza błonę śluzową w mechanizmie innym niż kwas acetylosalicylowy, upośledzając gojenie istniejących wrzodów, a jego działanie przeciwpłytkowe sprzyja krwawieniu z już obecnych zmian. W badaniu CAPRIE wypadł korzystniej od kwasu acetylosalicylowego pod względem uszkodzenia żołądka i krwawień, ale badanie nie uwzględniało stosowania inhibitorów pompy protonowej.

Najważniejszy jest wynik dwóch dobrze zaprojektowanych badań z randomizacją. Pacjentów po krwawieniu z wrzodu, u których wrzód się zagoił i wyleczono zakażenie Helicobacter pylori, przydzielono albo do klopidogrelu, albo do małej dawki kwasu acetylosalicylowego z ezomeprazolem 20 mg dwa razy dziennie na dwanaście miesięcy. Nawroty krwawienia były istotnie częstsze w grupie klopidogrelu. To dlatego zamiana kwasu acetylosalicylowego na klopidogrel u pacjenta z krwawieniem w wywiadzie nie jest sposobem na uniknięcie kolejnego krwawienia.

Przekonanie, że klopidogrel jest łagodniejszy dla żołądka niż kwas acetylosalicylowy, jest w aptece żywe i bywa podstawą sugestii zamiany leku. Dowody mówią co innego. U pacjenta po krwawieniu po kwasie acetylosalicylowym właściwym postępowaniem jest utrzymanie kwasu acetylosalicylowego razem ze standardową dawką inhibitora pompy protonowej, a nie przejście na klopidogrel.

Nowsze leki przeciwpłytkowe wypadają gorzej od klopidogrelu. W badaniu CURE podwójna terapia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem dawała ciężkie krwawienia u 1,3 procent pacjentów wobec 0,7 procent przy samym kwasie acetylosalicylowym. Tikagrelor w porównaniu z klopidogrelem wiąże się z większą liczbą krwawień z przewodu pokarmowego oraz częstszymi nudnościami, wymiotami, dyspepsją i biegunką. Prasugrel zwiększa krwawienia z przewodu pokarmowego począwszy od 45. dnia leczenia, choć danych jest mniej. Metaanaliza porównująca inhibitory P2Y₁₂ trzeciej generacji z klopidogrelem wykazała ryzyko krwawienia z górnego odcinka wyższe o około jedną trzecią (ryzyko względne 1,32). Przy krwawieniach o nieokreślonej lokalizacji wynik był podobny, ale ledwo przekroczył próg istotności. Dla dolnego odcinka różnicy nie wykazano, bo dane dopuszczały zarówno brak jakiejkolwiek różnicy, jak i ryzyko wyższe o dwie trzecie.

Doustne antykoagulanty a ryzyko krwawienia

Dwie metaanalizy badań rejestracyjnych trzeciej fazy pokazały, że doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K zwiększają ryzyko ciężkiego krwawienia z przewodu pokarmowego o 23 do 25 procent w porównaniu z warfaryną u chorych z migotaniem przedsionków, choć różnica ledwo osiągała istotność. Poszczególne leki różnią się jednak wyraźnie, a różnice te wynikają z badań rejestracyjnych, ponieważ badań porównujących te leki bezpośrednio ze sobą nie ma.

Apiksaban jest jedynym lekiem z tej grupy, który nie zwiększa ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego względem warfaryny, dlatego grupa robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego sugeruje jego stosowanie u chorych z migotaniem przedsionków obciążonych wysokim ryzykiem krwawienia z tego układu. W badaniach obserwacyjnych przewaga apiksabanu utrzymuje się także w porównaniach bezpośrednich. Wobec dabigatranu ryzyko krwawienia było niższe o około 60 procent, a wobec rywaroksabanu spadek sięgał dwóch trzecich (współczynniki hazardu 0,39 i 0,33). U osób starszych przewaga utrzymuje się na podobnym poziomie, o 55 i o 61 procent (współczynniki hazardu 0,45 i 0,39).

Ciekawa jest różnica w lokalizacji krwawienia, bo tłumaczy część obserwacji klinicznych. Przy dabigatranie 53 procent krwawień dotyczy dolnego odcinka przewodu pokarmowego, co wiąże się z niecałkowitym wchłanianiem leku i jego dostępnością w jelicie grubym, gdzie wywołuje krwawienie z istniejących wcześniej zmian, takich jak angiodysplazje i nadżerki. Przy rywaroksabanie jest odwrotnie, bo krwawienia z górnego odcinka stanowią 76 procent. Przy apiksabanie w dawce 10 mg na dobę proporcje są wyrównane. Rywaroksaban podaje się raz na dobę, co daje wyższe stężenie maksymalne niż podzielona dawka apiksabanu, i tym autorzy tłumaczą część różnicy w częstości krwawień.

Włoskie dane z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii z 2017 roku pokazały, że rozkład zgłaszanych krwawień według lokalizacji był podobny dla wszystkich leków tej grupy, a szczyt, obejmujący od 12 do 15 procent zdarzeń, przypadał na przewód pokarmowy. Autorzy uznają to za efekt klasy.

Inhibitory pompy protonowej a leki przeciwpłytkowe

To najbardziej sporna część dokumentu i jednocześnie ta, która w aptece budzi najwięcej pytań. Historia zaczyna się w 2009 roku, gdy doniesienia o zmniejszonej skuteczności klopidogrelu u osób przyjmujących inhibitory pompy protonowej trafiły do wiadomości publicznej. W 2010 roku Amerykańska Agencja Żywności i Leków oraz Europejska Agencja Leków wydały ostrzeżenie odradzające łączenie klopidogrelu z omeprazolem i ezomeprazolem.

Mechanizm jest wiarygodny. Klopidogrel jest prolekiem, który do postaci czynnej przekształca cytochrom P450 2C19, a ten sam izoenzym hamują niektóre inhibitory pompy protonowej. Badanie z 2009 roku wykazało ryzyko nawrotu zawału wyższe o dwie piąte u osób przyjmujących klopidogrel z inhibitorem pompy protonowej (iloraz szans 1,40). Problem w tym, że to, co przekonujące w probówce i w badaniach agregacji płytek, nie znalazło jednoznacznego potwierdzenia w twardych punktach końcowych.

Dowody rozchodzą się w przeciwne strony. Jedna metaanaliza potwierdziła wzrost częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zakrzepicy w stencie i zawału o blisko 40 procent (iloraz szans 1,39), druga tego nie wykazała. Jedyne badanie prospektywne, COGENT, wykazało, że omeprazol istotnie zmniejsza częstość zdarzeń ze strony przewodu pokarmowego, nie zwiększając zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych obciążonych wysokim ryzykiem, ale zostało przerwane przedwcześnie, więc brak interakcji nie może być uznany za rozstrzygnięty.

Autorzy zwracają uwagę na dwie rzeczy, które porządkują ten obraz. Po pierwsze, wpływ na cytochrom P450 2C19 nie jest właściwością całej grupy. Interakcja jest wyraźniejsza dla omeprazolu i ezomeprazolu, natomiast pantoprazol hamuje ten izoenzym słabiej i w badaniach nie osłabiał działania przeciwpłytkowego klopidogrelu. Po drugie, sam fakt przyjmowania inhibitora pompy protonowej może być wskaźnikiem gorszego stanu pacjenta, a nie przyczyną zdarzeń. W badaniu PLATO więcej zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób na inhibitorach pompy protonowej odnotowano zarówno przy klopidogrelu, o jedną piątą, jak i przy tikagrelorze, o niemal jedną czwartą (współczynniki hazardu 1,2 i 1,24), a tikagrelor nie wymaga aktywacji metabolicznej i nie powinien wchodzić w tę interakcję. Podobny efekt pojawiał się przy innych lekach osłonowych.

Praktyczna konsekwencja alertu z 2010 roku była taka, że część pacjentów została bez osłony żołądka, i wzrosła liczba krwawień z górnego odcinka. Bilans korzyści i ryzyka trzeba więc liczyć z obu stron naraz, uwzględniając i zdarzenia sercowo-naczyniowe, i ciężkie krwawienia.

U pacjenta na klopidogrelu, który wymaga osłony żołądka, sensownym wyborem jest inhibitor pompy protonowej o słabszym wpływie na cytochrom P450, czyli pantoprazol. Odstawienie osłony u osoby z czynnikami ryzyka krwawienia jest rozwiązaniem gorszym niż sama interakcja, przed którą miało chronić.

Inhibitory pompy protonowej a antykoagulanty

Antagoniści witaminy K

Badań z randomizacją brakuje, ale duże badanie obserwacyjne pokazało, że u osób przyjmujących warfarynę razem z lekiem przeciwpłytkowym lub NLPZ dołączenie inhibitora pompy protonowej zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka o 45 procent (współczynnik hazardu 0,55). W przeliczeniu na pacjentów oznacza to jedną uniknioną hospitalizację na 78 osób objętych osłoną, przy czym praca nie podaje, w jakim okresie. U osób przyjmujących samą warfarynę, bez leków przeciwpłytkowych i NLPZ, różnicy nie wykazano, a dane dopuszczały zarówno spadek ryzyka o blisko jedną trzecią, jak i niewielki wzrost. W kohorcie obejmującej ponad 1,6 miliona pacjentów liczba hospitalizacji z powodu krwawienia wynosiła 74 na 10 000 osobolat przy współleczeniu inhibitorem pompy protonowej wobec 113 bez niego.

Osobna sprawa dotyczy samej farmakoterapii przeciwkrzepliwej. Inhibitory pompy protonowej wchodzą w interakcję z antagonistami witaminy K na poziomie metabolizmu wątrobowego, dlatego przy rozpoczynaniu i przy odstawianiu takiej osłony trzeba skontrolować INR.

Pacjent na acenokumarolu, który dostaje inhibitor pompy protonowej albo właśnie go kończy, powinien mieć oznaczone INR. To moment, w którym wynik potrafi się zmienić, a pacjent zwykle nie kojarzy leku osłonowego z ryzykiem zmiany krzepliwości.

Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K

Tu interakcja ma inny charakter i dotyczy wchłaniania. Dabigatran podaje się w postaci proleku, którego wchłanianie zależy od kwaśnego środowiska żołądka, dlatego równoczesne podanie inhibitora pompy protonowej zmniejsza je o około 30 procent. Skuteczność kliniczna leku nie ulega jednak zmianie, a dolegliwości dyspeptyczne, częste przy dabigatranie, można leczyć inhibitorem pompy protonowej bez istotnych następstw.

W dużym badaniu retrospektywnym u pacjentów bez osłony częstość hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka była przy rywaroksabanie blisko dwukrotnie wyższa niż przy apiksabanie, o jedną piątą wyższa niż przy dabigatranie i o jedną czwartą wyższa niż przy warfarynie (współczynniki 1,97, 1,19 i 1,27). Dołączenie inhibitora pompy protonowej obniżało częstość hospitalizacji dla każdego z tych leków o jedną trzecią (współczynnik 0,66), przy czym najwyraźniej przy dabigatranie, co autorzy wiążą z bezpośrednim drażniącym działaniem kwasu winowego wchodzącego w skład kapsułki.

Leki osłonowe zmniejszają ryzyko krwawienia o połowę, przy czym inhibitory pompy protonowej wypadają nieco lepiej od antagonistów receptora H₂, a najsilniejszy efekt daje ich połączenie. Efekt ochronny dotyczy wyłącznie górnego odcinka przewodu pokarmowego i głównie osób z chorobą wrzodową lub krwawieniem w wywiadzie.

Warto znać wynik badania COMPASS, bo bywa przywoływany jako dowód przeciw osłonie. Wzięło w nim udział 17 598 pacjentów ze stabilną chorobą sercowo-naczyniową i miażdżycą tętnic obwodowych, którzy przez trzy lata otrzymywali pantoprazol 40 mg na dobę albo placebo. Pierwotny punkt końcowy nie wykazał różnic, ale zdarzeń było w nim niewiele. W analizie post hoc, po poszerzeniu definicji, pantoprazol zmniejszył o ponad połowę częstość jawnego krwawienia żołądkowo-dwunastniczego oraz wrzodu żołądka lub dwunastnicy, a mnogich nadżerek o dwie trzecie (współczynniki hazardu 0,45, 0,46 i 0,33), zwłaszcza u leczonych kwasem acetylosalicylowym. Po stronie działań niepożądanych istotna okazała się jedynie różnica w częstości zakażeń jelitowych, 1,4 wobec 1,0 procent, i to ledwo przekroczyła próg istotności (iloraz szans 1,33). Zakażenie Clostridioides difficile występowało w grupie pantoprazolu około dwa razy częściej, ale zdarzeń było zaledwie trzynaście i różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Dla pozostałych ocenianych punktów, w tym zaniku błony śluzowej żołądka, przewlekłej choroby nerek, otępienia, zapalenia płuc, złamań, cukrzycy i śmiertelności całkowitej, różnic nie stwierdzono.

Zakażenie Helicobacter pylori

Zakażenie Helicobacter pylori i przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego to dwa główne czynniki prowadzące do choroby wrzodowej i jej powikłań, ale nie u każdego zakażonego i nie u każdego przyjmującego ten lek dochodzi do uszkodzenia śluzówki. Dane zebrane w dokumencie pokazują, jak te czynniki się nakładają.

Z tabeli wynika obserwacja, która nie jest powszechnie znana. U osób zakażonych ryzyko krwawienia z wrzodu rośnie wyraźnie przy lekach przeciwpłytkowych innych niż kwas acetylosalicylowy, natomiast przy doustnych antykoagulantach nie rośnie wcale. Przedział ufności dla tej pierwszej wartości jest jednak bardzo szeroki, co autorzy sami komentują jako oznakę skąpych danych.

Wytyczne międzynarodowe rozchodzą się w tej sprawie. Europejski konsensus zaleca badanie w kierunku Helicobacter pylori u osób z chorobą wrzodową w wywiadzie przyjmujących NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, ale dla samej małej dawki kwasu acetylosalicylowego nie formułuje zalecenia, uznając dowody za sprzeczne. Konsensus amerykański sugeruje poszukiwanie zakażenia u osób rozpoczynających leczenie NLPZ lub małą dawką kwasu acetylosalicylowego, zaznaczając przy tym, że podstawa dowodowa jest słaba. Żaden z tych dokumentów nie odnosi się do leków przeciwpłytkowych innych niż kwas acetylosalicylowy ani do antykoagulantów.

Za powszechnym badaniem przemawia arytmetyka, a przeciw ekonomia. Przy podanych wartościach ilorazu szans liczba osób, które trzeba przebadać i wyleczyć, by zapobiec jednemu krwawieniu w ciągu roku, mieści się między 100 a ponad 1000. Doliczając rosnącą oporność na antybiotyki, autorzy uznają strategię „zbadaj i lecz u wszystkich” za wątpliwą. Proponują podział pacjentów przyjmujących małą dawkę kwasu acetylosalicylowego na dwie grupy i eradykację tylko u tych z wysokim ryzykiem krwawienia.

Jedna sytuacja jest jednak rozstrzygnięta. Przebyta choroba wrzodowa, z powikłaniem lub bez, jest wskazaniem do poszukiwania i leczenia zakażenia zawsze.

Czy istnieje alternatywa dla inhibitorów pompy protonowej

Odpowiedź brzmi: praktycznie nie. Dwa badania z randomizacją sprzed ponad dwudziestu lat wykazały przewagę inhibitorów pompy protonowej nad ranitydyną i mizoprostolem w zapobieganiu nadżerkom i wrzodom wywołanym przez NLPZ, a nowsze dane potwierdzają, że u osób po 60. roku życia przyjmujących leki przeciwpłytkowe takie leczenie jest opłacalne.

Antagoniści receptora H₂ przegrywają przez tachyfilaksję. Skuteczność ranitydyny w hamowaniu wydzielania kwasu spada niemal o połowę już trzeciego dnia leczenia, ochronne działanie na błonę śluzową słabnie istotnie w ciągu czterech tygodni, a po sześciu miesiącach jest wyraźnie mniejsze niż przy inhibitorze pompy protonowej. Inhibitory pompy protonowej tego zjawiska nie wykazują. Ranitydyna ma jeszcze jedną wadę, o której rzadko się pamięta, bo osłabia działanie przeciwpłytkowe małej dawki kwasu acetylosalicylowego, prawdopodobnie zmniejszając jego wchłanianie jelitowe.

Mizoprostol w długim leczeniu jest istotnie mniej skuteczny, częściej wywołuje działania niepożądane w postaci biegunki i bólu brzucha, słabiej łagodzi dyspepsję polekową i wymaga przyjmowania co najmniej jednej lub dwóch tabletek dwa razy dziennie, co obniża stosowanie się pacjenta do zaleceń.

Nowa grupa leków, blokery pompy protonowej konkurujące z jonami potasu, dopiero wchodzi na rynki zachodnie. Pierwszym przedstawicielem jest wonoprazan, który w badaniu z podwójnie ślepą próbą istotnie rzadziej prowadził do nawrotu wrzodu w dawce 10 mg niż lanzoprazol 15 mg u osób z chorobą wrzodową w wywiadzie wymagających długotrwałego leczenia małą dawką kwasu acetylosalicylowego. Nie wykazano też jego wpływu na hamowanie agregacji płytek przez kwas acetylosalicylowy. Danych o interakcjach wonoprazanu z klopidogrelem i innymi lekami przeciwzakrzepowymi jeszcze nie ma. Badane są także inne cząsteczki, między innymi allantoina i rebamipid, ale żadna nie ma na razie potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu uszkodzeniom po lekach przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych.

Ranitydyna i mizoprostol pojawiają się w oryginale także przy okazji włoskich zasad refundacji, które dopuszczają je jako równorzędną alternatywę dla inhibitorów pompy protonowej, a jednocześnie wykluczają w tym wskazaniu rabeprazol. Te przepisy dotyczą wyłącznie Włoch. Autorzy sami odnotowują, że amerykańska agencja nie zatwierdziła ranitydyny do zapobiegania uszkodzeniom przewodu pokarmowego po NLPZ, więc rekomendacja refundacyjna rozmija się tu z oceną regulatora.

Kiedy stosować osłonę, czyli algorytmy postępowania

Autorzy podzielili zalecenia według rodzaju leczenia przeciwzakrzepowego. Przy trzech schematach osłona należy się bez dalszej analizy, przy dwóch pozostałych decyzję podejmuje się na podstawie czynników ryzyka, według dwóch algorytmów opisanych niżej.

Algorytm 1: leczenie przeciwpłytkowe

Jedna rzecz w oryginale nie domyka się logicznie i warto o niej wiedzieć, zanim ktoś zacznie liczyć czynniki. Glikokortykosteroid wymieniono w obu pudełkach naraz, i wśród pięciu czynników z pierwszego progu, i wśród czterech z progu drugiego. W praktyce oznacza to, że pacjent przyjmujący glikokortykosteroid spełnia już pierwsze kryterium i do drugiego zestawu nigdy nie dojdzie. Cytowane w tym samym dokumencie kryteria Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego umieszczają stosowanie glikokortykosteroidu wyłącznie na pierwszym poziomie.

Ten sam algorytm w formie tabeli, wraz z sytuacją, której rycina nie obejmuje, a którą rozstrzygają zalecenia końcowe.

Algorytm 2: doustne leczenie przeciwkrzepliwe

Różnica między dwiema gałęziami tego algorytmu sprowadza się do progu wieku i jest łatwa do przeoczenia.

Zalecenia końcowe

Dziewięć zaleceń zamykających dokument stanowi jego najkrótsze streszczenie.

Autorzy dodają do tego dwa zastrzeżenia. Inhibitory pompy protonowej nie zapobiegają krwawieniu z jelita cienkiego ani z jelita grubego, więc przy krwawieniu z dolnego odcinka osłona nie spełni oczekiwań. Poza inhibitorami pompy protonowej żaden lek osłonowy nie ma potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu uszkodzeniom wywołanym przez leki przeciwpłytkowe.

Jak to wygląda w praktyce

Zalecenia i rzeczywistość rozjeżdżają się w obie strony. Duńskie badanie obejmujące ponad 46 000 pacjentów leczonych podwójną terapią przeciwzakrzepową po zawale wykazało zbyt rzadkie stosowanie osłony, przy rocznym ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego wynoszącym około 1 procent w populacji ogólnej i 1,7 procent u osób z wysokim ryzykiem. W tej samej grupie stosowanie inhibitora pompy protonowej zmniejszało bezwzględne ryzyko krwawienia o 0,44 procent, a u osób z wysokim ryzykiem o 0,47 procent.

Z drugiej strony hiszpańskie badanie chorych hospitalizowanych z powodu ostrego zespołu wieńcowego pokazało, że osłonę przy wypisie dostali wszyscy, w większości w postaci inhibitora pompy protonowej. Co trzeci pacjent przyjmujący klopidogrel otrzymał przy tym omeprazol lub ezomeprazol, czyli dokładnie te dwa leki, których dotyczyło ostrzeżenie obu agencji.

Warto też wiedzieć, co mówią inne wytyczne, bo dokument je zestawia. Amerykańskie zalecenia kardiologiczno-gastroenterologiczne rekomendują osłonę przy podwójnej terapii przeciwzakrzepowej i u osób z wieloma czynnikami ryzyka. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST zalecają, w klasie I i na poziomie dowodów A, stosowanie inhibitora pompy protonowej u chorych z wysokim ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego, niezależnie od tego, czy przyjmują sam kwas acetylosalicylowy, podwójną terapię przeciwpłytkową, podwójną czy potrójną terapię przeciwzakrzepową, czy sam antykoagulant. Wcześniejsze wytyczne tego samego towarzystwa, z 2017 roku, zalecały osłonę u wszystkich chorych na podwójnej terapii przeciwzakrzepowej.

Osobne stanowisko włoskich towarzystw farmakologicznego, gastroenterologicznego i lekarzy rodzinnych zaleca standardowe dawki inhibitora pompy protonowej u osób przyjmujących leki przeciwpłytkowe, pojedynczo lub w skojarzeniu, o ile obecny jest przynajmniej jeden czynnik ryzyka, czyli wiek powyżej 65 lat, równoczesne stosowanie glikokortykosteroidu lub antykoagulantu albo przebyta choroba wrzodowa. Przy klopidogrelu wskazuje ono na pantoprazol lub rabeprazol, a przy prasugrelu i tikagrelorze nie ogranicza wyboru preparatu.

Wnioski dla praktyki aptecznej

Co warto wdrożyć do praktyki

• Przy wydawaniu leku przeciwpłytkowego sprawdzaj, czy pacjent ma czynniki ryzyka krwawienia. Wystarczy jeden z listy podstawowej, czyli przebyty wrzód, drugi lek przeciwpłytkowy, antykoagulant, NLPZ lub glikokortykosteroid, żeby osłona była uzasadniona.
• Przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej oraz przy każdym schemacie łączącym lek przeciwpłytkowy z antykoagulantem osłona należy się zawsze, bez oceniania dodatkowych czynników.
• U pacjenta na klopidogrelu, jeśli lekarz pyta o wybór preparatu, wskaż inhibitor pompy protonowej o słabszym wpływie na cytochrom P450 2C19, czyli pantoprazol.
• Przy prasugrelu i tikagrelorze nie ma powodu, by ograniczać wybór inhibitora pompy protonowej.
• Pytaj o wiek i o objawy dyspeptyczne lub refluksowe. Powyżej 65 lat wystarczą dwa czynniki z listy dodatkowej, by uzasadnić osłonę u pacjenta na jednym leku przeciwpłytkowym.
• Przy doustnym antykoagulancie pamiętaj o różnych progach wieku, czyli 65 lat dla antagonistów witaminy K i 75 lat dla leków z grupy DOAC.
• Rozpoczęcie lub zakończenie leczenia inhibitorem pompy protonowej u pacjenta na acenokumarolu czy warfarynie to sygnał do kontroli INR.
• Osobę z chorobą wrzodową w wywiadzie kieruj do lekarza w sprawie diagnostyki w kierunku Helicobacter pylori, bo w tej grupie eradykacja jest zalecana zawsze.

Czego unikać

• Nie sugeruj zamiany kwasu acetylosalicylowego na klopidogrel u pacjenta po krwawieniu z przewodu pokarmowego. Badania z randomizacją pokazały, że nawroty krwawienia są wtedy częstsze niż przy kwasie acetylosalicylowym z inhibitorem pompy protonowej.
• Nie odradzaj osłony pacjentowi na klopidogrelu z obawy o interakcję. Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niepotwierdzone, a rezygnacja z osłony u osoby z czynnikami ryzyka zwiększa liczbę krwawień.
• Nie traktuj antagonisty receptora H₂ jako równorzędnego zamiennika inhibitora pompy protonowej w długim leczeniu, bo jego działanie słabnie w ciągu tygodni.
• Nie zakładaj, że inhibitor pompy protonowej ochroni przed każdym krwawieniem. Na jelito cienkie i grube nie działa, a przy dabigatranie ponad połowa krwawień pochodzi właśnie z dolnego odcinka.
• Nie proponuj osłony automatycznie każdemu, kto zaczyna kwas acetylosalicylowy. Bez czynników ryzyka dowodów na taką praktykę nie ma.

Na co zwrócić szczególną uwagę w aptece

• Pacjent na leku przeciwzakrzepowym, który kupuje NLPZ bez recepty, zwiększa sobie ryzyko krwawienia bardziej niż jakimkolwiek innym pojedynczym czynnikiem z listy. To sytuacja wymagająca rozmowy, nie samego wydania leku.
• Smoliste stolce, wymioty fusowate, osłabienie i zawroty głowy u osoby na leku przeciwzakrzepowym wymagają pilnego kontaktu z lekarzem.
• Nowe dolegliwości dyspeptyczne u osoby przyjmującej leki przeciwzakrzepowe mogą być pierwszym objawem uszkodzenia śluzówki i nie powinny być zbywane preparatem zobojętniającym bez oceny lekarskiej.
• Dołączenie amiodaronu, ryfampicyny, flukonazolu lub barbituranu do doustnego antykoagulantu zmienia ryzyko krwawienia poprzez interakcję metaboliczną.
• Pacjent po 75. roku życia na dabigatranie lub rywaroksabanie należy do grupy najwyższego ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego spośród wszystkich stosujących doustne antykoagulanty.
• Osłona odstawiona samodzielnie przez pacjenta, na przykład po przeczytaniu o działaniach niepożądanych inhibitorów pompy protonowej, przy utrzymanej podwójnej terapii przeciwpłytkowej jest realnym zagrożeniem, o które warto dopytać przy kolejnej realizacji recepty.