Transkrypcja
Witam Państwa. Dzisiaj opowiem o interakcji, o którą pytacie mnie Państwo najczęściej na różnych konferencjach czy szkoleniach. Mianowicie o interakcji między PPI a lewotyroksyną i odpowiem na pytanie, czy pacjent na lewotyroksynie może jednocześnie przyjmować inhibitor pompy protonowej. Zapraszam.
A więc problem jest taki, że według ChPL, leków z lewotyroksyną, jednoczesne podawanie z PPI może spowodować zmniejszenie wchłaniania hormonów tarczycy, czyli np. lewotyroksyny, ze względu na zwiększenie pH soku żołądkowego wywołane przez PPI. A zatem pojawia się pięć takich pytań, które właśnie padają. Pierwsze, czy można polecać PPI na zgagę czy refluks, wiedząc, że pacjent stosuje lewotyroksynę? Pytanie drugie, czy zalecić pacjentowi zachowanie odstępu w czasie? Pytanie trzecie, co zalecić, widząc podczas przeglądu lekowego, że pacjent stosuje i PPI, i lewotyroksynę? Częste pytanie na pilotażu, który prowadziliśmy, gdzie była lista leków i widzicie, że pacjent stosuje omeprazol rano i lewotyroksynę. Co wtedy? Czwarte, jak ich zaleceń udzielić, wydając pierwszy raz PPI pacjentowi, który stale stosuje lewotyroksynę? I piąte, a jak ich wydając pierwszy raz lewotyroksynę pacjentowi, który stosuje PPI? Zacznijmy od takiej historii.
Kiedy zauważono, że lewotyroksyna może mieć interakcje z różnymi lekami, które wpływają na pH soku żołądkowego? Zaczęło się od takiego przypadku z 1992 roku, kiedy pacjent, który był leczony lewotyroksyną, stosował sobie jakiś antacyd z glinem i magnezem i TSH wzrosło mu od 1 do 36, co oznacza, że u niego lewotyroksyna się nie wchłaniała, a więc tutaj przysadka musiała nadrobić produkcję lewotyroksyny i produkowała TSH. Po tym poznajemy oczywiście niedoczynność tarczycy albo zbyt małą dawkę lewotyroksyny. No i odkryto, że jeśli mu to odstawiono, ten lek na zgagę i refluks, to tutaj wartości wróciły do normy. Jeszcze raz podano ten preparat na zgagę i znowu TSH wzrosło. A więc ci sami autorzy dwa lata później przeprowadzili badanie, bez randomizacji, ale już biorąc pod uwagę pięciu pacjentów i odkryli właśnie, że tutaj następuje absorbcja na antacydzie tej lewotyroksyny i się ona nie wchłania. Jeszcze wtedy nie sugerowano, że może to wynikać z podniesienia pH żołądka. O tym później, ale już odkryto, że może to być potencjalnie bardzo istotna interakcja. Od tego czasu powstało liczne inne badania. W 2014 amerykańskie wytyczne American Thyroid Association, czyli takiej amerykańskiej organizacji, podsumowały, że najlepiej zachować odstęp co najmniej czterogodzinny między lekami, które mogą właśnie wpływać na pH żołądka i w ogóle wchodzić w interakcję, a właśnie lewotyroksyną. Tutaj na przeźroczu kilka badań z tego podsumowania. Natomiast w niektórych ChPL-ach mamy dalej informację, że ten odstęp w czasie najbezpieczniejszy z antacydami to dwie godziny. Oprócz ChPL-u leku L-troksin, gdzie właśnie mamy te zalecenia zgodne z tymi wytycznymi grupy roboczej OTA.
Co jednak w przypadku PPI? Zalecenia jasno wskazują na środki, które tworzą kompleksy z lewotyroksyną, ale omówienie wspomina też o PPI -ów. Jednak nawet dla tych środków, które tworzą kompleksy, jest to słaba rekomendacja na podstawie słabej jakości dowodów. A więc można powiedzieć, że dla bezpieczeństwa pacjentom lepiej zalecieć odstęp w czasie między przyjmowaniem lewotyroksyny a leków z grupy antacydów. Natomiast w przypadku PPI-ów sprawa będzie trochę bardziej skomplikowana, bo tutaj było dużo, dużo więcej badań, które odkryły coś więcej. W 2006 okazała się praca, w której autorzy wykazali, że u pacjentów ze zmniejszonym wydzielaniem soku żołądkowego skuteczna dawka lewotyroksyny jest od 22% do 34% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością przewodu pokarmowego. Stąd właśnie takie założenie pierwotne, że stosowanie leków podnoszących pH zaburzy wchłanianie lewotyroksyny. Prawdopodobnie, spekulują autorzy, zmieniając jonizację lewotyroksyny sodowej bo taką podaje się pacjentom w tabletkach. Na przejściu oczu widać, że jeśli nie było leczenia lewotyroksyną, to stężenie TSH było wysokie. Przy leczeniu lewotyroksyną spadało. Następnie, gdy dołączono pacjentom, uwaga, omeprazol, znowu TSH wzrastało i trzeba było korygować dawkę lewotyroksyny, żeby znowu TSH było na odpowiednim, właściwym poziomie. Już wtedy wiadomo było, że omeprazol wchodzi właśnie w interakcje, tak samo jak inne PPI, co sprawia prawdopodobnie podniesienia pH żołądka, takiego długoterminowego podniesienia pH żołądka, bo badanie chwilę trwało. Już wtedy było wiadomo, że może mieć wpływ PPI na wchłanianie lewotyroksyny. Nawiasem mówiąc, w tym badaniu wykazano też, że sama infekcja Helicobacter pylori, która leży u podłoża choroby wrzodowej, sama w sobie zaburza wchłanianie lewotyroksyny. Następnie przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z randomizacją, takie badania crossover, bardzo wiarygodne, które wykazały właściwie brak interakcji. W badaniach z randomizacją z udziałem 20 pacjentów, którym podawano pantoprazol dawcę 40 mg przez tydzień i lewotyroksyną, nie wykazano wpływu dodania tego PPI na TSH ani na stężenie lewotyroksyny.
W bardzo podobnym badaniu z podaniem dawki 40 mg S-omeprazolu, podawanego przez tydzień, nie wykazano wpływu na TSH i lewotyroksynę, a więc w bardzo wiarygodnych badaniach farmakokinetycznych nie potwierdzono tego efektu. Natomiast w takich długoterminowych badaniach obserwacyjnych wykazano, że omeprazol w dawcę 40 mg stosowany 6 miesięcy prowadzi do wzrostu TSH, a lanzoprazol 30 mg po 2 miesiącach już wykazał taki efekt. Według autorów, i tutaj jest taki wniosek, że te sprzeczne dane, akurat to jest z wytycznych data, sugerują, że tylko przewlekła terapia PPI-em może prowadzić do zaburzeń wchłaniania lewotyroksyny.
A więc nasze pytanie, czy można polecić PPI na zgagę i refluks, wiedząc, że pacjent stosuje lewotyroksynę? Tak, ale jako farmaceuci nie rekomendujemy wielomiesięcznej terapii PPI-ami, bo leki OTC, jak wiadomo, mogą być polecone na maksymalnie 14 dni bez konsultacji z lekarzem. Przy czym, biorąc pod uwagę badania, o których mówiłem, najbezpieczniej jest je polecać na okres 7 dni, bo wiemy, że po 7 dniach nie będzie tutaj akurat zaburzeń wchłaniania lewotyroksyny. Nie zalecamy też dawek, które okazały się problematyczne w badaniach, bo dawki Panto-imeprazolu OTC to 20 mg, a więc siłą rzeczy polecając leki OTC nie polecacie dawek 40 mg, prawda? No i też stąd interakcja nie wydaje się istotna dla nas jako farmaceutów, gdy rekomendujemy leki na zgagę i refluks, prawda? Wtedy, kiedy trzeba, więc nie należy się tym tak bardzo przejmować, jeśli polecacie omeprazol czy pantoprazol czy inne PPI-y pacjentom na lewotyroksynie.
Natomiast jakie są alternatywy? Antacydy, jeśli zachowamy ten dwu- czy najlepiej czterogodzinny odstęp zgodnie z wytycznymi, alginiany, które blokują zarzucanie treści do przełyku i tutaj właściwie interakcji nie ma żadnej. Albo famotydyny. Famotydyna może być taką alternatywą, bo w badaniach klinicznych wykazano, że w badaniu z randomizacją podawano 20 mg famotydyny dwa razy dziennie przez tydzień. Nie wykazano, aby miała wpływ na wchłanianie lewotyroksyny. W innym, dużym, populacyjnym badaniu, które objęło 11 tysięcy pacjentów, oceniało interakcję tego typu, nie wykazano, bo blokery H2 wpływały tutaj na wchłanianie lewotyroksyny czy na zmianę TSH. A więc można powiedzieć, że famotydyna może być taką bezpieczniejszą alternatywą do rekomendowania na zgagę i refluks pacjentom stosującym lewotyroksynę.
Drugie pytanie. Czy zalecić pacjentowi zachowanie odstępu w czasie? Odpowiedź na to pytanie brzmi negatywnie. Nie. To po prostu nie ma sensu. W przypadku leków zobojętniających, zaleca się zachowanie czterogodzinnych odstępów w czasie między przyjęciem lewotyroksyny a antacydami z uwagi na zarówno, jak mówiłem, na wzrost pH po ich stosowaniu, a także tworzenie kompleksów glinu, wapnia czy magnezu z lewotyroksyną, które utrudniają wchłanianie tego hormonu. Takie postępowanie jednak jest pozbawiane sensu w przypadku PPI-ów. Już wyjaśnię dlaczego. Ponieważ wszystkie PPI-y dostępne w Polsce są to tabletki albo kapsułki dojelitowe, co oznacza, że jeśli połknie pacjent tą swoją tabletkę na czczo, tabletkę lewotyroksyny razem z PPI-em, to co się dzieje? Pierwszy obrazek, na razie się nic nie dzieje. Następuje rozpad tabletki lewotyroksyny i wolna lewotyroksyna przechodzi przez odźwiernik do jelita i się wchłania w jelicie czczym i krętym. Natomiast tabletka czy kapsułka PPI dopiero musi przejść przez odźwiernik do dwunastnicy, do jelita i tam wzrasta pH i dopiero wtedy uwalnia się omeprazol czy pantoprazol. Ten pantoprazol dopiero się wchłania do krążenia, przechodzi przez żyłę wrotną, do wątroby, tam do krwiobiegu. Dopiero podczas posiłku przechodzi przez kanalik komórki okładzinowej żołądka i wtedy, kiedy jest to zwiększone wydzielanie kwasu na skutek przyjęcia pokarmu, on blokuje pompę protonową.
Jak widzicie państwo, PPI działa dopiero wtedy, kiedy się wchłonie, przejdzie ten efekt pierwszego przejścia, przejdzie przez wątrobę i dopiero wydzieli się w żołądku. A więc nie ma tam interakcji w tym żołądku. Natomiast efekt taki, który hamuje, hamujący wydzielanie kwasu następuje i tak z opóźnieniem po 2-3 godzinach, a maksymalny dopiero po 2-3 dniach. A więc przyjęcie w jednym czasie tabletki lewotyroksyny z PPI nie ma szans tutaj jakoś być problematyczne, przynajmniej bardziej problematyczne niż przyjęcie np. w odstępie czasowym. Tak naprawdę, jeśli byśmy przyjęli, pacjentowi zalecieli przyjęcie tego PPI wcześniej, a lewotyroksynę później albo odwrotnie, skutkowałby to tym, że PPI np. zdążyłby się wchłonąć, a lewotyroksyna później by się gorzej wchłaniała. Przykładowo, jeśli zalecielibyśmy pacjentowi przyjęcie PPI rano, a lewotyroksynę na noc, to działanie tego PPI będzie bardziej nasilone wieczorem aniżeli rano, kiedy dopiero jest połknięty, więc zalecenie odstępu w czasie nie ma sensu. I tak jak mówiłem, pamiętajcie Państwo, że PPI nie działają w świetle żołądka tak, że są połykane i działają od razu, tylko to wszystko są postacie dojelitowe, które muszą na początku wchłonąć, muszą przejść do krwiobiegu, wydzielić się w tym tutaj kanaliku, jak jest pokazane, i zablokować tą pompę protonową, czyli transporty, który wydziela jony wodoru, czyli protony, do światła żołądka, gdzie powstaje przez to kwas solny. Ten efekt się rozwija po 2-3 dniach, więc odstęp w czasie nic nie zmieni, bo generalnie taki jest wniosek, to nie jest tak, że ta interakcja nie ma znaczenia, bo badania wykazały, te obserwacyjne, że tak naprawdę ma znaczenie po wielu miesiącach, dochodzi, może dojść u wielu pacjentów do wzrostu TSH, a więc zaburzeń wchłaniania lewotyroksyny, natomiast interakcja nie da się jej uniknąć przez zachowanie odstępu w czasie, ponieważ oba leki, nawet jak są przyjęte razem, i tak lewotyroksyna się wchłania, a PPI dopiero musi się uwolnić, przejść i po 2-3 dniach jest maksymalny efekt działania tego PPI. Potwierdzają to wyniki prospektywnego badania klinicznego, w którym nawet całodniowy odstęp w czasie nie zapobiegał wzrostowi TSH po 6 tygodniach badania, a więc w tym badaniu podawano lewotyroksynę na rano i pantoprazol na wieczór. W drugiej grupie podawano pantoprazol i lewotyroksynę razem i różnicy nie było.
Pytanie trzecie. Co zalecić widząc podczas przeglądu lekowego, że pacjent stosuje PPI i lewotyroksynę, bo to też się może zdarzyć? Co zalecić? Ostrożność przy ewentualnym odstawianiu. Farmaceuta może zaobserwować, prowadząc właśnie przegląd lekowy, że pacjent stale stosuje PPI i lewotyroksynę. Interakcja wówczas, pamiętajcie, nie ma znaczenia, bo pacjent jest ustawiony na konkretnej dawce lewotyroksyny na podstawie badań TSH, a więc jeśli lekarz to kontroluje, to pacjent stale stosuje ten PPI, a więc ta pH żołądka jest podniesiona, ale dawka jest skorygowana. Czasem lekarz nawet o tym nie wie. Więc jeśli pacjent odstawił PPI, na przykład zakończył leczenie przeciwzapalne i już nie potrzebuje leku osłonowego, wtedy uwaga, dawka lewotyroksyny może okazać się zbyt duża i wystarczy niższa. Więc może być konieczna modyfikacja dawkowania, a więc pacjent musi mieć świadomość, że stosując PPI razem z lewotyroksyną przy odstawieniu tego pierwszego może być konieczne obniżenie dawki lewotyroksyny. Natomiast jeśli wydajemy pierwszy raz PPI pacjentowi, który stosuje lewotyroksynę, trzeba by powiedzieć, że może wymagać on większych dawek lewotyroksyny po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia. Należy wyjaśnić pacjentowi, że może wymagać właśnie zwiększenia dawki lewotyroksyny na skutek przewlekłego stosowania PPI. Przypominam, nie dotyczy to pacjentów, którym polecacie PPI na zgagę refluks małej dawce, na przykład na tydzień. A co w przypadku, gdy wydajemy pierwszy raz lewotyroksynę pacjentowi na PPI? Odstawiając PPI może wymagać zmniejszenia dawki lewotyroksyny, czyli podobnie jak w przypadku tego przeglądu lekowego. Należy wyjaśnić pacjentowi, że może wymagać zmniejszenia dawki lewotyroksyny, jeśli odstawi PPI. Interakcja nie ma znaczenia przy przewlekłym stosowaniu, bo lekarz ustala dawkę lewotyroksyny na podstawie badania TSH. Dziękuję za uwagę.
