Inhibitory pompy protonowej (IPP) – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Leki z grupy inhibitorów pompy protonowej – IPP (ang. Proton Pump Inhibitors, PPI), są lekami hamującymi aktywność H⁺/K⁺-ATP-azy (pompy protonowej) w komórkach okładzinowych żołądka. Wszystkie leki z tej grupy są prolekami, które w środowisku kwaśnym żołądka przekształcają się w aktywną formę hamującą produkcję kwasu solnego. IPP są lekami pierwszego wyboru w leczeniu schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze zbyt niskim pH.

Jak działają inhibitory pompy protonowej?

IPP działają przeciwwrzodowo, przeciwrefluksowo i pośrednio ochronnie (gastroprotekcyjnie).

Mechanizm działania inhibitorów pompy protonowej

Leki z grupy IPP ze względu na swoją wrażliwość na działanie niskiego pH mają formę tabletek lub kapsułek dojelitowych. Wchłaniane w jelicie cienkim, po przejściu przez wątrobę są wydzielane w kanalikach komórek okładzinowych żołądka. Wszystkie leki z tej grupy są prolekami, pochodnymi benzimidiazolu o charakterze chemicznym słabych zasad, które w kwaśnym środowisku żołądka (w pH poniżej 4) przekształcają się w aktywne farmakologicznie pochodne sulfenamidu. Charakter zasadowy tej grupy leków jest istotnym czynnikiem determinującym ich koncentrację w kanalikach komórek okładzinowych żołądka, gdzie pH wynosi ok. 1. Aktywny sulfenamid reaguje z cysteinową podjednostką pompy protonowej przez utworzenie trwałego, kowalencyjnego mostka disulfidowego. Trwałość i miejsce wiązania określają nieodwracalną i niekompetencyjną inhibicję enzymu H⁺/K⁺-ATP-azy, przez uniemożliwienie przyłączenia ATP. Regeneracja enzymu jest możliwa przez jego syntezę de novo lub, jak wykazały badania na zwierzętach, rozpad wiązania kowalencyjnego, co zajmuje 2–3 dni. Zablokowanie pompy protonowej prowadzi do zmniejszenia wydzielanych protonów H⁺ do wnętrza kanalika komórki okładzinowej, co zmniejsza ilość HCl wydzielanego do światła żołądka. Inhibitory pompy protonowej działają tylko na aktywną H⁺/K⁺-ATP-azę, dlatego w teorii istotne jest przyjmowanie leku w odpowiednim odstępie od posiłku lub zastosowanie postaci leku umożliwiającej jego przedłużone uwalnianie^[1].

Około 70% wszystkich pomp protonowych jest aktywowane przez poranny posiłek, dlatego najpowszechniejszym sposobem dawkowania IPP, jeżeli stosowane są raz dziennie, jest przyjmowanie ich 30–60 min przed śniadaniem. Badanie z randomizacją opublikowane w 2000 roku przeprowadzone na 21 zdrowych pacjentach, porównujące kontrolę pH soku żołądkowego przez stosowanie lanzoprazolu i omeprazolu w korelacji z posiłkiem, potwierdza tezę o lepszym farmakologicznym działaniu tych leków, jeżeli stosowane są 30 min przed posiłkiem^[2].

Działanie w różnych wskazaniach

We wszystkich wskazaniach mechanizm działania leków z grupy IPP jest analogiczny i polega na podwyższeniu pH soku żołądkowego. Dzięki neutralizacji pH zmniejszają ryzyko uszkodzenia błony śluzowej żołądka, umożliwiają gojenie wrzodów i zapobiegają powstawaniu kolejnych. W połączeniu z leczeniem przeciwbakteryjnym są wykorzystywane w postępowaniu eradykacji Helicobacter pylori. Cykl przeżycia H. pylori jest ściśle zależny od pH. Podział H. pylori jest możliwy w pH bliższym obojętnego, dzięki podwyższeniu pH przez IPP bakterie przechodzą z formy przetrwalnikowej w aktywną, zdolną do podziału, która jest wrażliwa na działanie antybiotyków^[3].

Inhibitory pompy protonowej dostępne w obrocie

W Polsce leki z grupy IPP są dostępne na receptę (Rp) i bez recepty (OTC).

Leki bez recepty (OTC)

Wśród leków z grupy inhibitorów pomby protonowej dostępnych bez recepty w Polsce wyróżniamy:

• esomeprazol (w: Esomeprazol Alugastrin, tabletki),
• omeprazol (w: Bioprazol Max kapsułki, Goprazol Max kapsułki, Ortanol Max kapsułki, Polprazol Max kapsułki, Helicid Control kapsułki),
• pantoprazol (w: Anesteloc MAX tabletki, Controloc Control tabletki, Pantoprazol Teva tabletki, Nolpaza Control tabletki).

Leki na receptę (Rp)

Wśród leków z grupy inhibitorów pomby protonowej dostępnych na receptę w Polsce wyróżniamy:

• dekslanzoprazol (w: Dexilant kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu),
• lanzoprazol (w: Lanzul, Zalanzo dostępne w kapsułkach),
• esomeprazol (w: Emanera, Mesopral, Helides dostępne w kapsułkach),
• rabeprazol (w: Zulbex tabletki),
• pantoprazol (w: Pantopraz, Panzol, Controloc, Contix tabletki),
• omeprazol (w: Helicid, Gasec-20 Gastrocaps, Omeprazole Genoptim dostępne w kapsułkach).

Wśród dostępnych połączeń wyróżniamy diklofenak + omeprazol w preparacie DicloDuo Combi.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Leki z grupy IPP dostępne w Polsce w obrocie aptecznym dostępne są w postaci:

• kapsułek dojelitowych,
• kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu,
• tabletek dojelitowych.

Przy wyborze postaci leku warto mieć na uwadze, że tabletki i kapsułki należy połykać w całości, ze względu na wrażliwość substancji czynnych na działanie niskiego pH soku żołądkowego. W przypadku trudności z połknięciem całej kapsułki omeprazol można wysypać z zewnętrznej kapsułki twardej, nie należy jednak rozkruszać zawartych w niej peletek, które można zawiesić w zasadowym napoju (jogurt, mleko). Badanie przeprowadzone na populacji pediatrycznej wykazało, że ten sposób podania nie wpływa na skuteczność leczenia omeprazolem^[4].

Jeżeli pacjent ma trudności z połykaniem, możesz poinformować go o możliwości zawieszenia peletek omeprazolu w alkaicznym napoju (mleku lub jogurcie).

W tabeli przedstawiono porównanie IPP dostępnych na receptę i w sprzedaży odręcznej na przykładzie pantoprazolu.

Inhibitory pompy protonowej w samoleczeniu objawowym można stosować maksymalnie przez 4 tyg. i tylko u osób dorosłych.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Leki zawierające omeprazol według wskazań zawartych w ChPL mogą być stosowane u dzieci^[5] powyżej 1. rż. oraz o masie ciała ≥ 10 kg w leczeniu:

• refluksowego zapalenia przełyku,
• objawowym zgagi i zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej przełyku.

Mogą być też stosowane w leczeniu młodzieży i dzieci powyżej 4. rż. w skojarzeniu z antybiotykami w leczeniu owrzodzenia dwunastnicy wywołanego przez H. pylori.

Pozostałe leki z tej grupy z kategorii Rp są dopuszczone do stosowania u dzieci i młodzieży od 12. rż.

Tylko omeprazol według ChPL może być stosowany u dzieci poniżej 12. rż.

Zastosowanie off-label leków z inhibitorów pompy protonowej

Leki z grupy IPP mogą być skuteczne w leczeniu objawów górnego odcinka przewodu pokarmowego w chorobie Crohna. Dowody naukowe skuteczności stosowania IPP w tym wskazaniu opierają się na przypadkach opisanych w literaturze^[6].

Inhibitory pompy protonowej a ciąża

W dużym badaniu kohortowym ze Szwedzkiego Rejestru Narodzin zgłoszono 955 niemowląt, których matki stosowały omeprazol w czasie ciąży. W tym raporcie 863 niemowląt było narażonych na działanie omeprazolu przynajmniej w I trymestrze ciąży, a 92 dopiero po I trymestrze ciąży. Masy urodzeniowe, częstość występowania wad wrodzonych i zgonów okołoporodowych oraz niskie wyniki w skali Apgar w grupie narażonej były porównywalne z częstością obserwowaną w ogólnej populacji szwedzkiej^[7].

Według informacji zawartych w ChPL tylko omeprazol może być bezpiecznie stosowany przez ciężarne ze względu na największą liczbę dowodów naukowych potwierdzających jego bezpieczeństwo.

W 2006 roku opublikowano wieloośrodkowe, prospektywne, kontrolowane badanie kohortowe, które obejmowało 295 ciąż, w których matki były narażone na omeprazol, lanzoprazol i pantoprazol. Wyniki ciąży grupy badanej porównano z wynikami 868 uczestniczek grupy kontrolnej. W grupie omeprazolu 3,6% (9/249) dzieci urodziło się z wadami rozwojowymi, w grupie pantoprazolu 2,1% (1/48), w grupie lanzoprazolu 3,9% (2/51), co jest wskaźnikiem podobnym do 3,8% (30/792) obserwowanego w grupie kontrolnej^[8].

Wyniki powyższych badań świadczą o tym, że leki z grupy IPP są prawdopodobnie bezpieczne do stosowania podczas ciąży, ale najlepiej wybierać leki starszej generacji, które mają najlepiej opisany profil bezpieczeństwa.

Inhibitory pompy protonowej a karmienie piersią

Według bazy e-lactancia.org wszystkie dostępne w Polsce leki z grupy IPP są w grupie bardzo niskiego ryzyka do stosowania podczas karmienia piersią. Pantoprazol według klasyfikacji Hale’a należy do grupy L1, czyli leków najbezpieczniejszych, jest też jedynym lekiem z grupy IPP określanym jako kompatybilny według kategorii Briggsa, ze względu na poznany stopień przenikania do mleka kobiecego. Wszystkie IPP według Briggsa (poza omeprazolem) są sklasyfikowane jako potencjalnie toksyczne ze względu na swoje kancerogenne działanie na zwierzętach^[9].

Według informacji zawartych w ChPL tylko omeprazol może być bezpiecznie stosowany przez kobiety karmiące.

Istotne interakcje inhibitorów pompy protonowej

Interakcje leków z grupy IPP mogą wynikać z ich farmakologicznego działania podnoszącego pH soku żołądkowego lub mieć swoją przyczynę w zmianie metabolizmu leków będących substratami enzymów mikrosomalnych wątroby, których IPP są inhibitorami. Największą aktywność hamującą enzym CYP2C19 ma omeprazol i jego steroizomer esomeprazol, pozostałe IPP najprawdopodobniej nie hamują aktywności enzymów mikrosomalnych w istotnym klinicznie stopniu. Leki, które mogą wchodzić w istotne kliniczne interakcje z IPP, to:

• Leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli. Ketokonazol i itrakonazol są słabymi zasadami, które w niskim pH soku żołądkowego przechodzą w formę dobrze rozpuszczalnej soli, co stanowi ważny czynnik ich biodostępności. W badaniu na zdrowych ochotnikach wykazano, że jednoczesne przyjmowanie omeprazolu w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg zmniejsza maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu nawet o 65%^[10]. Przy zastosowaniu itrakonazolu w postaci roztworu nie zaobserwowano takiego efektu. Ze względu na mechanizm interakcji podejrzewa się, że wszystkie leki z grupy IPP mogą zmniejszać biodostępność itrakonazolu i ketokonazolu.
• Mykofenolan mofetylu. Podniesienie pH w żołądku może skutkować zmniejszoną efektywnością hydrolizy mykofenolanu mofetylu do aktywnego farmakologicznie kwasu mykofenolowego. Badanie z 2006 roku z udziałem pacjentów po transplantacji serca wykazało, że jednoczesne przyjmowanie pantoprazolu w dawce 40 mg i mykofenolanu mofetylu znacząco zmniejsza stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu w porównaniu z kontrolą^[11]. W kolejnym badaniu przeprowadzonym w tym samym ośrodku z udziałem pacjentów po transplantacji serca wykazano, że jednoczesne podawanie pantoprazolu w dawce 40 mg i mykofenolanu mofetylu w postaci dojelitowej pozwoliło uniknąć interakcji i nie zaobserwowano różnic w stężeniu kwasu mykofenolowego w osoczu pomiędzy grupą badaną i kontrolną^[12].
• Klopidogrel. Aktywność przeciwpłytkowa klopidogrelu zależy od aktywności jego metabolitu, który powstaje przez metabolizm wątrobowy z udziałem enzymu CYP2C19, którego omeprazol i esomeprazol są najsilniejszymi inhibitorami spośród IPP. W badaniu na zdrowych ochotnikach potwierdzono, że lanazoprazol i dekslanzoprazol nie wpływają znacząco na metabolizm klopidogrelu i takie połączenie prawdopodobnie jest bezpieczne^[13]. W oficjalnym stanowisku Eurpejskiej Agencji Leków połączenie klopidogrelu i wszystkich leków z grupy IPP jest niezalecane^[14].
• Benzodiazepiny. Badanie przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazało, że przyjmowanie 40 mg omperazolu zmniejsza klirens diazepamu o 37% u osobników rasy kaukaskiej i o 21% u Azjatów, co można tłumaczyć różnicą ekspresji enzymu CYP2C19 pomiędzy rasami^[15]. Nie jest znana waga kliniczna interakcji, ale warto pamiętać, że pacjenci przyjmujący omeprazol lub esomeprazol mogą doświadczyć nasilonego działania diazepamu, jeżeli leczenie wymaga stosowania obu tych leków.

Działania niepożądane inhibitorów pompy protonowej

Do najważniejszych działań niepożądane leków z grupy IPP należą:

• Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane związane z nietolerancją stosowania IPP, takie jak biegunka, wymioty, młodości, zaparcia, ból brzucha, mogą dotyczyć nawet 5% pacjentów stosujących IPP i mogą być przyczyną przerwania leczenia przez pacjenta.
• Uszkodzenie nerek. Działanie nefrotoksyczne leków z grupy IPP nie jest do końca udowodnione, ale istnieją przesłanki, które potwierdzają związek z długotrwałym stosowaniem IPP z chroniczną chorobą nerek (Chronic Kidney Disease, CKD). Metaanaliza z 2017 roku obejmująca 5 badań klinicznych wykazała, że u pacjentów stosujących przewlekle IPP ryzyko wystąpienia chronicznej choroby nerek jest 1,3 razy wyższe niż u pacjentów, którzy nie stosują leków z tej grupy^[16]. Podejrzewa się, że rozwój chronicznej choroby nerek jest związany z ostrym śródmiąższowym zapaleniem nerek również indukowanym przez IPP. Mechanizm działania neurotoksycznego nie jest do końca poznany, ale podejrzewa się, że IPP mogą hamować też inne enzymy z grupy ATP-azy w kanalikach nerkowych^[17].
• Zwiększona wrażliwość na infekcje bakteryjne przewodu pokarmowego. Niskie pH soku żołądkowego jest jednym z mechanizmów odporności, a jego podwyższenie przez przyjmowanie leków z grupy IPP może mieć związek ze zwiększoną wrażliwością na patogeny przewodu pokarmowego. W dużym badaniu kohortowym, w którym przeanalizowano 101 796 wypisów szpitalnych z pięcioletniego okresu, wykazano, że w grupie pacjentów przyjmujących przewlekle leki z grupy IPP odsetek infekcji szpitalnych Clostridioides difficile wynosił 1,4% w porównaniu 0,3% u pacjentów nieprzyjmujących leków obniżających pH soku żołądkowego^[18].
• Zwiększona wrażliwość na infekcje dolnych dróg oddechowych. Postawiono hipotezę, że mikroaspiracja treści żołądkowej, zawierającej więcej bakterii z powodu podwyższonego pH związanego ze stosowaniem IPP, może prowadzić do kolonizacji płuc przez bakterie i późniejszego zapalenia płuc. Metaanaliza z 2015 roku obejmująca 26 badań klinicznych wykazała, że wśród pacjentów przyjmujących leki z grupy IPP ryzyko pozaszpitalnego zapalenia płuc jest 1,5 razy większe niż w przypadku osób nieprzyjmujących leków z tej grupy, przy czym najwyższy wzrost ryzyka dotyczył pacjentów w pierwszych 30 dniach leczenia^[19]. Chociaż pierwsze obserwacje wykazują związek pomiędzy zwiększoną ilością zachorowań na zapalenie płuc a stosowanie leków z grupy IPP, dalsze badania są konieczne, ze względu na pozostałe czynniki ryzyka (palenie papierosów, choroby towarzyszące).
• Zwiększone ryzyko wystąpienia demencji. Wyniki badań klinicznych są niejednoznaczne i związek pomiędzy wystąpieniem objawów demencji a przewlekłym stosowaniem IPP wymaga dalszego zbadania^[20].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania dotyczące inhibitorów pompy protonowej

Zachowaj ostrożność, zalecając lub wydając leki zawierające IPP, takim grupom pacjentów jak^[21]:

• pacjenci stosujący IPP dłużej niż 4 tyg. w samoleczeniu,
• pacjenci, u których po przeprowadzeniu wywiadu, podejrzewasz krwawienia z przewodu pokarmowego. Objawami, które mogą świadczyć o krwawieniu z górnego odcinka przewodu pokarmowego są fusowate, krwawe wymioty, smoliste stolce i znaczne osłabienie,
• pacjenci z podejrzeniem infekcji dolnych dróg oddechowych. Ze względu na swoje działanie podnoszące pH soku żołądkowego stosowanie leków z grupy IPP może sprzyjać kolonizacji patogenami powodującymi infekcje dolnych dróg oddechowych,
• pacjenci, u których po przeprowadzeniu wywiadu, podejrzewasz ból o podłożu kardiologicznym. Bóle kardiologiczne charakteryzują się promieniowaniem do ramienia, ręki, szyi, mogą towarzyszyć im płytki oddech i wzmożone pocenie się,
• kobiety w ciąży i matki karmiące. Upewnij się, że pacjentka w ciąży lub karmiąca zastosowała najpierw metody niefarmakologiczne radzenia sobie ze zgagą (jedzenie małych porcji, niejedzenie późnych posiłków, podniesienie wezgłowia w łóżku) lub stosowała leki zobojętniające, które mają lepszy profil bezpieczeństwa do stosowania u pacjentek z tych grup.

Dlaczego IPP są w postaci dojelitowej? – Wyjaśniamy!

IPP muszą przetrwać kwaśne środowisko żołądka, by skutecznie zablokować wydzielanie kwasu solnego… w żołądku. Dowiedz się, dlaczego dopiero po wchłonięciu w jelicie trafiają do komórek okładzinowych i tam zaczynają działać.

Piśmiennictwo

1. Shin, J. M., Sachs, G. (2008). Pharmacology of proton pump inhibitors. Current gastroenterology reports, 10(6), 528–534. https://doi.org/10.1007/s11894-008-0098-4⬏
2. Hatlebakk, J. G., Katz, P. O., Camacho-Lobato, L., & Castell, D. O. (2000). Proton pump inhibitors: better acid suppression when taken before a meal than without a meal. Alimentary pharmacology & therapeutics, 14(10), 1267–1272. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2000.00829.x⬏
3. Scott, D. R., Sachs, G., & Marcus, E. A. (2016). The role of acid inhibition in Helicobacter pylori eradication. F1000Research, 5, F1000 Faculty Rev-1747. https://doi.org/10.12688/f1000research.8598.1⬏
4. Bishop, J., Furman, M., & Thomson, M. (2007). Omeprazole for gastroesophageal reflux disease in the first 2 years of life: a dose-finding study with dual-channel pH monitoring. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 45(1), 50–55. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e318049cbcc⬏
5. Zentiva. (2011). ChPL Helicid.⬏
6. Przemioslo, R. T., & Mee, A. S. (1994). Omeprazole in possible esophageal Crohn’s disease. Digestive diseases and sciences, 39(7), 1594–1595. https://doi.org/10.1007/BF02088073⬏
7. Källén B. A. (2001). Use of omeprazole during pregnancy–no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 96(1), 63–68. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(00)00388-2⬏
8. Nava-Ocampo AA, Velázquez-Armenta EY, Han JY, Koren G. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and breastfeeding. Can Fam Physician. 2006;52(7):853–854.⬏
9. Tuszyński, P. K. (red.). (2021).Leki i karmienie piersią. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
10. Jaruratanasirikul, S., & Sriwiriyajan, S. (1998). Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of itraconazole. European journal of clinical pharmacology, 54(2), 159–161. https://doi.org/10.1007/s002280050438⬏
11. Kofler, S., Deutsch, M. A., Bigdeli, A. K., Shvets, N., Vogeser, M., Mueller, T. H., Meiser, B., Steinbeck, G., Reichart, B., & Kaczmarek, I. (2009). Proton pump inhibitor co-medication reduces mycophenolate acid drug exposure in heart transplant recipients. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation, 28(6), 605–611. https://doi.org/10.1016/j.healun.2009.03.006⬏
12. Kofler, S., Wolf, C., Shvets, N., Sisic, Z., Müller, T., Behr, J., Sohn, H. Y., Vogeser, M., Shipkova, M., Meiser, B., Steinbeck, G., Reichart, B., & Kaczmarek, I. (2011). The proton pump inhibitor pantoprazole and its interaction with enteric-coated mycophenolate sodium in transplant recipients. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation, 30(5), 565–571. https://doi.org/10.1016/j.healun.2010.12.003⬏
13. Angiolillo, D. J., Gibson, C. M., Cheng, S., Ollier, C., Nicolas, O., Bergougnan, L., Perrin, L., LaCreta, F. P., Hurbin, F., & Dubar, M. (2011). Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebo-controlled, crossover comparison studies. Clinical pharmacology and therapeutics, 89(1), 65–74. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.219⬏
14. EMEA. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors.29.05.2009. Dostępna na stronie: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/⬏
15. Ishizaki, T., Chiba, K., Manabe, K., Koyama, E., Hayashi, M., Yasuda, S., Horai, Y., Tomono, Y., Yamato, C., & Toyoki, T. (1995). Comparison of the interaction potential of a new proton pump inhibitor, E3810, versus omeprazole with diazepam in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin 4’-hydroxylation. Clinical pharmacology and therapeutics, 58(2), 155–164. https://doi.org/10.1016/0009-9236(95)90193-0⬏
16. Wijarnpreecha, K., Thongprayoon, C., Chesdachai, S., Panjawatanana, P., Ungprasert, P., & Cheungpasitporn, W. (2017). Associations of Proton-Pump Inhibitors and H2 Receptor Antagonists with Chronic Kidney Disease: A Meta-Analysis. Digestive diseases and sciences, 62(10), 2821–2827. https://doi.org/10.1007/s10620-017-4725-5⬏
17. Froissart, M., Borensztein, P., Houillier, P., Leviel, F., Poggioli, J., Marty, E., Bichara, M., & Paillard, M. (1992). Plasma membrane Na(+)-H+ antiporter and H(+)-ATPase in the medullary thick ascending limb of rat kidney. The American journal of physiology, 262(4 Pt 1), C963–C970. https://doi.org/10.1152/ajpcell.1992.262.4.C963⬏
18. Howell, M. D., Novack, V., Grgurich, P., Soulliard, D., Novack, L., Pencina, M., & Talmor, D. (2010). Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Archives of internal medicine, 170(9), 784–790. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2010.89⬏
19. Lambert, A. A., Lam, J. O., Paik, J. J., Ugarte-Gil, C., Drummond, M. B., & Crowell, T. A. (2015). Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PloS one, 10(6), e0128004. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128004⬏
20. Fossmark, R., Martinsen, T. C., & Waldum, H. L. (2019). Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors-Evidence and Plausibility. International journal of molecular sciences, 20(20), 5203. https://doi.org/10.3390/ijms20205203⬏
21. World Gastroenterology Organisation (2015) World Gastroenterology Organisation Global Guidelines GERD.Dostęp: 13.10.2021. https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/gastroesophageal-reflux-disease/gastroesophageal-reflux-disease-english⬏