Benzodiazepiny są grupą leków psychotropowych o podobnej budowie opartej na dwóch skondensowanych pierścieniach (szkielecie benzodiazepiny) i wspólnym mechanizmie działania farmakologicznego – nasileniu oddziaływania najważniejszego naturalnego neuroprzekaźnika o działaniu hamującym, tj. kwasu aminomasłowego (GABA) na receptory GABAA.
Jak działają benzodiazepiny?
W praktyce klinicznej, wtórnie do mechanizmu działania, wszystkie pochodne benzodiazepiny wywierają działanie uspokajające, przeciwlękowe, nasenne, amnestyczne, miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe.
Mechanizm działania benzodiazepinów
Mechanizm działania BDZ polega na nasileniu wiązania GABA do receptora GABAA przez połączenie się z receptorem benzodiazepinowym (BNZ). Punkt uchwytu dla leku zaprezentowano na Rycinie 1. Aktywacja receptora GABA otwiera kanał chlorkowy, co zwiększa przenikanie jonów chlorkowych do wnętrza neuronów, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki. Proces ten zmniejsza pobudliwość neuronów, objawiając się działaniem uspokajającym i nasennym, a także miorelaksacyjnym i przeciwdrgawkowym.
Działanie w różnych wskazaniach
Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, przez co wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym i (lub) uspokajającym (np. estazolam), silniejszym działaniu przeciwlękowym (np. alprazolam) lub silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (np. diazepam).
Dodatkowo cechą różnicującą poszczególne leki z tej grupy jest też okres biologicznego półtrwania przekładający się na czas działania. Do długo działających benzodiazepin (T0,5 = 20−60 godz.) należą: diazepam, chlordiazepoksyd, klonazepam, klorazepat (posiada długo działający metabolit). Do leków średnio i długo działających (T0,5 = 5−17 godz.) należą: lorazepam, alprazolam, estazolam, temazepam i oksazepam. Do typowych leków krótko działających należy midazolam (T0,5 = 1−4 godz.).
Benzodiazepiny dostępne w obrocie
Wszystkie benzodiazepiny są w Polsce dostępne na receptę.
Leki na receptę (Rp)
Wśród benzodiazepin dostępnych w Polsce wyróżniamy:
- alprazolam (Afobam, Alpragen, Alprox, Neurol, Xanax, Zomiren),
- bromazepam (Bromox, Lexotan, Sedam),
- chlorodiazepoksyd (Elenium),
- diazepam (Neorelium, Relanium, Relsed),
- estazolam (EstazolamTZF),
- klobazam (Frisium),
- klonazepam (ClonazepamumTZF),
- klorazepat (Cloranxen, Tranxene),
- lorazepam (Lorabex, Lorafen),
- lormetazepam (Noctofer),
- medazepam (Rudotel),
- midazolam (Dormicum),
- nitrazepam (Nomefren),
- oksazepam (OxazepamGSK),
- temazepam (Signopam).
Wybór postaci i praktyczne wskazówki
Dostępne postacie benzodiazepin to:
- tabletki, kapsułki twarde, drażetki,
- tabletki o zmodyfikowanym/przedłużonym uwalnianiu,
- roztwór/zawiesina doustna,
- roztwór do wstrzykiwań lub infuzji.
Diazepam (Relsed) dostępny jest również w postaci mikrowlewek doodbytniczych.
Przy wyborze postaci leku warto mieć na uwadze:
- gdy leczenie doustne nie jest możliwe lub gdy konieczny jest szybki efekt terapeutyczny (np. w przypadku ostrych napadów), lek podaje się dożylnie, doodbytniczo lub podpoliczkowo,
- chociaż niektóre benzodiazepiny (np. diazepam) można również podawać w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, ta droga podawania rzadko jest uzasadniona ze względu na powolne i nieregularne wchłanianie,
- w przypadku benzodiazepin stosowanych doustnie, aby ograniczyć wzrost tolerancji i ryzyko uzależnienia, należy, gdy jest to możliwe, wybierać leki o przedłużonym działaniu.
Wskazania benzodiazepin
Wskazania do stosowania benzodiazepin według ChPL to:
- leczenie stanów lękowych,
- leczenie ciężkich zaburzeń snu w przypadkach, gdy bezsenność powoduje znacznie nasilone wyczerpanie u pacjenta,
- kontrola skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego,
- leczenie padaczki u dorosłych i dzieci: napady uogólnione (akinetyczne, miokloniczne, toniczno-kloniczne, napady nieświadomości) oraz napady częściowe (ogniskowe),
- premedykacja przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi,
- sedacja płytka przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego,
- sedacja chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM),
- leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu.
Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami
Benzodiazepiny różnią się między sobą wskazaniami (Tab. 1).
| Lek | Produkt leczniczy | Wskazanie |
|---|---|---|
| alprazolam | Afobam, Xanax, Zomiren, Zomiren SR, Neurol | krótkotrwałe leczenie objawowe zespołu lęku uogólnionego, zespołu lęku napadowego z agorafobią lub bez agorafobii, zespołu lękowego ze współistniejącą depresją |
| Alpragen | krótkotrwałe leczenie lęku uogólnionego | |
| Alprox | zaburzenia lękowe z napadami lęku (lęk paniczny); leczenie objawowe lęku | |
| Xanax SR | krótkotrwałe leczenie objawowe zaburzenia lękowego uogólnionego, zaburzenia lękowego z napadami lęku, zaburzenia lękowego w postaci fobii, zaburzenia depresyjnego i lękowego mieszanego | |
| bromazepam | Bromox | w leczeniu stanów lękowych, leczeniu wspomagającym objawów lęku towarzyszących zaburzeniom psychicznym, takimi jak zmiany nastroju lub schizofrenia |
| Lexotan, Sedam | wymagające leczenia farmakologicznego zaburzenia lękowe uogólnione; dysfunkcje autonomiczne występujące pod postacią somatyczną, m.in. z objawami skórnymi, ze strony układu pokarmowego, ze strony układu krążenia, układu moczowo-płciowego; stany lękowe występujące w przebiegu przewlekłych chorób organicznych ośrodkowego układu nerwowego; zaburzenia stresowe pourazowe z objawami lęku; zaburzenia adaptacyjne | |
| chlordiazepoksyd | Elenium | doraźne, krótkotrwałe leczenie objawowe zespołów lękowych różnego pochodzenia (towarzyszących zespołom psychoorganicznym, objawom psychotycznym); zespołów lękowych z zaburzeniami snu; ostrego zespołu odstawienia alkoholu; zwiększonego napięcia mięśniowego o różnej etiologii |
| diazepam | Neorelium | doraźne, krótkotrwałe leczenie objawowe stanów silnego pobudzenia psychotycznego i Ięku; w ostrym zespole abstynencji alkoholowej (delirium tremens);tężca i stanów spastycznych o różnej etiologii; stanów padaczkowych; premedykacji – przygotowanie do zabiegów chirurgicznych i uciążliwych badań diagnostycznych, np. w endoskopii |
| Relanium | w postaci tabletek: leczenie stanów lękowych; leczenie bezsenności związanej ze stanami lękowymi (w przypadku ciężkich zaburzeń uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub będących przyczyną skrajnego dyskomfortu dla chorego); kontrola skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego; jako środek do premedykacji przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi; leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu postaci roztworu do wstrzykiwań: ostre stany lękowe lub pobudzenie; delirium tremens,ostre stany spastyczne mięśni; tężec; ostre stany drgawkowe, w tym stan padaczkowy, stany drgawkowe w przebiegu zatruć, drgawki gorączkowe; premedykacja przedoperacyjna lub premedykacja przed zabiegami diagnostycznymi (zabiegi stomatologiczne, chirurgiczne, radiologiczne, endoskopowe, cewnikowanie serca, kardiowersja) | |
| Relsed | w drgawkach występujących podczas wysokiej gorączki (drgawkach gorączkowych); w przypadku trwających długo lub często powtarzających się napadów padaczki (stan padaczkowy); w przypadku napadu drgawek występujących w zatruciu ciążowym (określanych jako rzucawka ciężarnych); w napadach lęku; w stanach, które charakteryzują się zwiększonym napięciem mięśniowym, w tym w tężcu; w przygotowaniu pacjenta (premedykacji) przed różnymi zabiegami, np. przed operacją, endoskopią; w okresie po operacji w celu uspokojenia pacjenta | |
| estazolam | Estazolam Espefa, Estazolam Polfarmex, Estazolam TZF | doraźne i krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu (trudności z zasypianiem, częste przebudzenia nocne, wczesne przebudzenia poranne) |
| klobazam | Frisium | ostre i przewlekłe stany lękowe, szczególnie wyrażające się wzmożonym lękiem, napięciem, wewnętrznym niepokojem, podnieceniem, rozdrażnieniem, zaburzeniami snu pochodzenia emocjonalnego, psychowegetatywnymi i psychosomatycznymi zaburzeniami (np. w obrębie układu krążenia lub układu pokarmowego; z wykluczeniem przyczyn pochodzenia organicznego); wspomagająco w padaczce, w której dotychczasowe leczenie przeciwdrgawkowe nie dało zadowalających wyników |
| klonazepam | Clonazepamum TZF | padaczka u dorosłych i u dzieci – napady uogólnione: akinetyczne, miokloniczne, napady toniczno-kloniczne, napady nieświadomości oraz napady częściowe (ogniskowe); w postaci roztworu do wstrzykiwań: do przerywania wszystkich postaci klinicznych stanu padaczkowego |
| klorazepan | Cloranxen, Tranxene | krótkotrwałe leczenie stanów lęku i niepokoju, doraźnie wspomagająco w przebiegu nerwicy; zespół abstynencji w uzależnieniu alkoholowym (majaczenie alkoholowe, stany predeliryjne) |
| Tranxene 20 | neurologiczno-psychiatryczne stany nagłe takie jak napady lęku i niepokoju, napady pobudzenia ruchowego i agresji; zapobieganie i (lub) leczenie delirium tremens i innych objawów zespołu abstynencji w uzależnieniu alkoholowym; jako lek wspomagający w skurczach tonicznych w tężcu | |
| lorazepam | Temelor | dorośli oraz dzieci powyżej 12. rż.: premedykacja przedoperacyjna lub premedykacja przed zabiegami diagnostycznymi; leczenie objawowe patologicznych stanów lękowych i pobudzenia u pacjentów, którzy z jakichkolwiek powodów nie mogą zażywać leków doustnych |
| Lorazepam Orion | u dorosłych w krótkotrwałym leczeniu zaburzeń lękowych lub w krótkotrwałym usuwaniu lęku i niepokoju związanego z objawami depresji | |
| Lorafen | doraźnie i krótkotrwałe w zaburzeniach lękowych różnego pochodzenia, towarzyszącym chorobom układu krążenia, chorobom przewodu pokarmowego; w zaburzeniach snu związanych ze stanami wzmożonego lęku | |
| Lorabex | krótkotrwałe objawowe leczenie zaburzeń lękowych i bezsenności spowodowanej lękiem, gdy lęk jest poważny, obezwładniający lub naraża na skrajne cierpienie; premedykacja przed zabiegami diagnostycznymi lub przed zabiegami chirurgicznymi | |
| lormetazepam | Noctofer | doraźne i krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu (trudności w zasypianiu, częste przebudzenia, wczesne przebudzenia poranne); w premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi i badaniami diagnostycznymi |
| medazepam | Rudotel, Medazepam TZF | doraźnie i krótkotrwale w stanach lękowych różnego pochodzenia; wzmożonego napięcia psychicznego i pobudzenia |
| midazolam | Buccolam | leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt, małych dzieci, dzieci i młodzieży (od 3. mż. do 18. rż.) |
| Dormicum | krótkotrwałe leczenie bezsenności, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta; premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi | |
| midazolam | Midanium, Midazolam Accord | u dorosłych: do wywoływania sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego; w znieczuleniu: w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym; w sedacji chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) u dzieci: do wywoływania sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego; w znieczuleniu: w premedykacji przed indukcją znieczulenia; w sedacji chorych leczonych na OIOM |
| nitrazepam | Nomefren, Nitrazepam GSK | krótkotrwałe leczenie bezsenności, kiedy jest ona ciężka, upośledza funkcjonowanie lub naraża pacjenta na nieakceptowalne cierpienie, a możliwa jest sedacja w ciągu dnia |
| oksazepam | Oksazepam TZF | doraźnie i krótkotrwale w zaburzeniach lękowych towarzyszących nerwicom oraz innym zaburzeniom psychosomatycznym; w zaburzeniach snu o podłożu czynnościowym |
| Oxazepam Espefa, Oxazepam GSK | stany lękowe: niepokój związany z depresją; podniecenie związane z ostrym alkoholowym zespołem abstynencyjnym | |
| temazepam | Signopam | doraźnie i krótkotrwale w leczeniu ciężkich zaburzeń snu w przypadkach, gdy bezsenność powoduje znacznie nasilone wyczerpanie u pacjenta; w premedykacji – przygotowanie do zabiegów chirurgicznych i uciążliwych badań diagnostycznych |
Tabela 1. Wskazania benzodiazepin
Zastosowanie off-label leków z benzodiazepinami
Benzodiazepiny, m.in. klonazepam, poza wskazaniami rejestracyjnymi stosowane są w terapii objawowej zespołu niespokojnych nóg, nie ma natomiast wiarygodnych danych potwierdzających ich stosowanie w tym wskazaniu[1].
Poza wskazaniami rejestracyjnymi benzodiazepiny stosowane są również w schizofrenii, w monoterapii lub jako uzupełnienie leczenia przeciwpsychotycznego w objawowym leczeniu schizofrenii (najczęściej u pacjentów z silnym pobudzeniem w ostrej fazie leczenia lub u pacjentów, którzy nie reagują wystarczająco na leczenie samym środkiem przeciwpsychotycznym). Lorazepam czy klonazepam mogą być również przydatne w leczeniu ostrych reakcji katatonicznych związanych ze schizofrenią lub innymi schorzeniami, a także akatyzji (pobudzenia ruchowego) podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Wyniki przeglądu systematycznego z 2014 roku wykazały przewagę benzodiazepin nad placebo w leczeniu schizofrenii (poprawy wyników oceny ogólnej, psychiatrycznej i behawioralnej). W przypadku terapii schizofrenii wraz z terapią przeciwpsychotyczną dostępne dane są sprzeczne[2]. Dodatkowo badanie obserwacyjne z 2016 roku wykazało, iż długotrwałe stosowanie benzodiazepin przez osoby cierpiące na schizofrenię zwiększa ryzyko samobójstw w tej grupie pacjentów[3].
Benzodiazepiny takie jak alprazolam czy lorazepam, są też stosowane (zwykle w połączeniu z innymi lekami, takimi jak antagonisty receptora 5-HT3 i (lub) kortykosteroidy) w leczeniu nudności i wymiotów związanych z chemioterapią (m.in. z zastosowaniem cisplatyny). Aktywność przeciwwymiotna benzodiazepin wydaje się jednak niska, a ich korzystne działanie wynika najprawdopodobniej z aktywności przeciwlękowej, uspokajającej i nasennej. W badaniu prospektywnym terapia alprazolamem w połączeniu z metoklopramidem zmniejszyła natężenie i czas trwania nudności u pacjentów stosujących chemioterapię opartą na karboplatynie, w porównaniu z terapią samym metoklopramidem[4].
Benzodiazepiny a ciąża
Benzodiazepiny stosowane są w ciąży przede wszystkim w celu złagodzenia ciężkich stanów lękowych oraz stanów pobudzenia. Powinny być one stosowane tak krótko, jak to możliwe, oraz w minimalnej skutecznej dawce. Ze względu na krótki okres półtrwania lekiem z wyboru jest lorazepam.
Dane dotyczące teratogenności benzodiazepin są jednak sprzeczne. Większość przeprowadzonych badań obserwacyjnych, metaanaliz oraz obserwacji rejestrów urodzeń nie wykazała zwiększonego ryzyka wad wrodzonych płodów wśród kobiet stosujących benzodiazepiny w ciąży. W badaniach powiązano jednak stosowanie przez ciężarne benzodiazepin ze zwiększonym ryzykiem poronień oraz przedwczesnych porodów[5][6].
Benzodiazepiny a karmienie piersią
Benzodiazepiny, które nie są zalecane według ChPL, ale według danych literaturowych mogą być stosowane krótkotrwale przez matki karmiące, to alprazolam, lorazepam, temazepam i oksazepam.
Zgodnie z danymi literaturowymi oraz ChPL nie zaleca się podawania kobietom karmiącym benzodiazepin o długim czasie półtrwania lub takich, których metabolity wykazują przedłużone działanie, ponieważ mogą one kumulować się w mleku i w rezultacie także we krwi dziecka. Leki, których należy unikać w czasie karmienia piersią, to estazolam, bromazepam, diazepam, klorazepat, medazepam.
W trakcie zażywania benzodiazepin przez matkę karmiącą piersią należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia u dziecka:
- spowolnionego oddychania,
- spadku masy ciała,
- zaburzeń przyjmowania pokarmu (ssania),
- nadmiernej ospałości.
Istotne interakcje benzodiazepin
Należy unikać jednoczesnego stosowania diazepamu z alkoholem i (lub) lekami hamującymiośrodkowy układ nerwowy (np. opioidowymi lekami przeciwkaszlowymi lub przeciwbólowymi). Takie skojarzenie możezwiększyć efekt kliniczny benzodiazepin, w tym silne uspokojenie, klinicznie istotną depresję oddechową i (lub) sercowo-naczyniową.
Stosowanie benzodiazepin wraz z inhibitorami enzymów cytochromu P450 (np. disulfiramem, omeprazolem, erytromycyną, ketokonazolem) może spowolnić biotransformację benzodiazepin oraz nasilać takie ich działania niepożądane jak problemy z oddychaniem czy zaburzenia czynności poznawczych.
Działania niepożądane benzodiazepin
Bezpośrednio po przyjęciu dawki benzodiazepin, zwłaszcza na początku leczenia, mogą rozwinąć się zaburzenia czynności poznawczych, np. nadmierna senność, zaburzenia pamięci krótkotrwałej, koncentracji czy spowolnienie psychoruchowe. Te działania zwykle są zależne od dawki, występują szczególnie na początku leczenia i ustępują po wielokrotnym podaniu.
U osób stosujących benzodiazepiny niezgodnie z prawidłowym schematem leczenia może rozwinąć się uzależnienie od tych leków i objawy abstynencyjne (np. zaburzenia snu, lęk, zaburzenia pamięci, objawy psychotyczne, objawy żołądkowo-jelitowe), dlatego warto informować pacjentów o tym, że leczenie benzodiazepinami powinno trwać, w zależności od wskazania, możliwie jak najkrócej i nie powinno być dłuższe niż 4 tyg. w przypadku bezsenności lub 8–12 tyg. w przypadku stanów lękowych, wliczając w to czas stopniowego odstawiania produktu leczniczego.
U części osób przyjmujących benzodiazepiny mogą ujawniać się także objawy paradoksalne, m.in. lęk, pobudzenie psychoruchowe, zachowania agresywne. Reakcje te występują szczególnie często u osób stosujących benzodiazepiny w połączeniu z alkoholem.
Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania benzodiazepin
Zachowaj ostrożność, wydając benzodiazepiny pacjentom w podeszłym wieku – powinni oni otrzymywać zmniejszoną dawkę ze względu na ryzyko obniżenia sprawności psychomotorycznej, objawiającej się zwiększonym ryzykiem upadków, możliwym pogorszeniem pamięci krótkotrwałej i zaburzeniami funkcji kognitywnych.
Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową oraz zespołem bezdechu śródsennego (ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej), a także u kobiet w ciąży (z uwagi na to, że tylko niektóre benzodiazepiny mają wystarczający profil bezpieczeństwa).
Piśmiennictwo
- Carlos, K., Prado, G. F., Teixeira, C. D. M., Conti, C., de Oliveira, M. M., Prado, L. B. F., Carvalho, L. B. C. (2017). Benzodiazepines for restless legs syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3(CD006939). https://doi.org/10.1002/14651858.CD006939.pub2.⬏
- Sim, F., Sweetman, I., Kapur, S., Patel, M. X. (2015). Re-examining the role of benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: A systematic review. Journal of Psychopharmacology, 29(2), 212–223. https://doi.org/10.1177/0269881114541013.⬏
- Fontanella, C. A., Campo, J. V., Phillips, G. S., Hiance-Steelesmith, D. L., Sweeney, H. A., Tam, K., Lehrer, D., Klein, R., & Hurst, M. (2016). Benzodiazepine use and risk of mortality among patients with schizophrenia: a retrospective longitudinal study. The Journal of clinical psychiatry, 77(5), 661–667. https://doi.org/10.4088/JCP.15m10271.⬏
- Tsavaris, N., Tsoutsos, H., Bacoyannis, C., Mylonakis, N., Karvounis, N., Kozatsani-Halividi, D., Tsaroucha-Noutsou, E., Klinaki, A., Kosmidis, P. (1991). Antiemetic efficacy of alprazolam in carboplatin-induced emesis. Chemotherapy, 37(5), 364–370. https://doi.org/10.1159/000238880.⬏
- Hendrick, V. (2019). Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and electroconvulsive therapy. UpToDate. Aktualizacja 16.09.2021.⬏
- Shyken, J. M., Babbar, S., Babbar, S., Forinash, A. (2019). Benzodiazepines in Pregnancy. Clinical obstetrics and gynecology, 62(1), 156–167. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000417.⬏
