Aromek

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie.

Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołaną menopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u których nastąpił nawrót lub progresja choroby.

Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania.

Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem.

Nie potwierdzono skuteczności letrozolu u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów.

Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

Dorośli:

Zalecana dawka produktu leczniczego to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie należy kontynuować przez 3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U pacjentek z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku.

Dzieci:

Nie dotyczy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek

Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min.

Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą, ciąża i laktacja (patrz punkt 5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh stopnia 3).

Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez przerzutów i z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze stwierdzoną ciężką niewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu oraz okres półtrwania były 2-3- krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3).

Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może powodować spadek mineralnej gęstości kości. Nie określono wpływu letrozolu na długoterminowe ryzyko złamań. U kobiet ze stwierdzoną w wywiadzie osteoporozą lub znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego należy obowiązkowo wykonać densytometryczne badanie gęstości kości.

Chociaż brak jest odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii letrozolem na spadek mineralnej gęstości kości, uzasadnione jest wprowadzenie leczenia lub zapobiegania osteoporozie oraz starannie monitorowane.

Zapalenie i zerwanie ścięgna

Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Aromek zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Aromek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania.

Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami.

Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym inhibitorem izoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami, których dyspozycja w organizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają wąski przedział terapeutyczny.

Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).

Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).

Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).

W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów głowy.

Pacjentki należy uprzedzić, że lek wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, oraz że należy zachować ostrożność.

Nie jest znane specyficzne postępowanie po przedawkowaniu. W razie przedawkowania letrozolu zaleca się stosowanie terapii objawowej i podtrzymującej.

Eliminacja stymulacji estrogenowej jest wstępnym warunkiem odpowiedzi na leczenie nowotworów, u których wzrost komórek zależy od obecności estrogenów.

U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny (głównie androstenedion i testosteron) do estronu i estradiolu. Hamowanie biosyntezy estrogenów w komórkach obwodowych i w samych komórkach nowotworowych można uzyskać dzięki zahamowaniu aktywności enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Wpływa na aromatazę poprzez odwracalne wiązanie z cytochromem P-450 tego enzymu, w wyniku czego hamuje syntezę estrogenów we wszystkich tkankach, w których one występują.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg letrozolu zmniejszały stężenie estronu i estradiolu w osoczu odpowiednio o 75%, 78% i 78% w porównaniu do stężenia początkowego. Maksymalne zmniejszenie stężenia zarejestrowano w okresie 48-78 godzin od podania.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym nowotworem piersi, dobowe dawki letrozolu obniżały stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu o 75% do 95%. Podczas stosowania dawek letrozolu 0,5 mg i większych, stężenia estronu i sulfonianu estronu były w wielu przypadkach poza granicą wykrywalności, co wskazuje na silniejsze hamowanie syntezy estrogenów po takich dawkach.

Hamowanie estrogenów było utrzymane przez cały okres terapii letrozolem.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg letrozolu nie powodowały żadnych zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu), co wskazuje, że blokada syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenowych. Stężenia LH i FSH w osoczu również nie ulegały zmianie po podawaniu letrozolu podobnie jak czynność tarczycy, oceniana testami TSH, T4 i T3.

Przedłużenie leczenia uzupełniającego

• w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie chorych na raka piersi z receptorami hormonów lub o nieznanym statusie receptorowym. Pacjentki pozostające w okresie remisji po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5-6 lat), losowo przydzielono do grupy letrozolu lub placebo.

Analiza przeprowadzona po medianie obserwacji wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem zmniejszyło ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 0,58,; p=0,00003). Analiza czułości testu potwierdziła rzetelność danych. Statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo w

zakresie długości przeżycia w okresie remisji obserwowano niezależnie od stanu węzłów chłonnych – pacjentki bez przerzutów do węzłów chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,48, p= 0,002;

pacjentki z przerzutami do węzłów chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,61; p=0,002.

W analizie kryterium drugorzędowego czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113 zgonów (51 w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29). U pacjentek z zajęciem węzłów chłonnych, letrozol powodował istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o około 40% (wskaźnik ryzyka 0,61; p=0,035), natomiast nie odnotowano istotnych różnic w przypadku pacjentek bez przerzutów do węzłów chłonnych (wskaźnik ryzyka 1,36;P= 0,385), u pacjentek poddanych częściej chemioterapii oraz u pacjentek nie otrzymujących chemioterapii przed badaniem.

Podsumowanie uzyskanych wyników - Tabela 1 i 2.

Tabela 1 Przeżycie w okresie remisji i przeżycie całkowite ( zmodyfikowana populacja ITT)

• w tym DCIS/LCIS- 15 25 0,60(0,31;1,14) 3 p=0,117 inwazyjny CI= przedział ufności, DCIS= rak przewodowy in situ, LCIS= rak zrazikowy in situ 1 Analiza warstwowa (stratyfikacja) z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów chłonnych i wcześniejszych uzupełniających chemioterapii 2 Analiza bez uwzględnienia warstw 3 Iloraz szans, analiza bez uwzględnienia

Tabela 2 Przeżycie w okresie remisji oraz przeżycie całkowite z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów chłonnych i wcześniejszej chemioterapii (zmodyfikowana populacja ITT) Wskaźnik ryzyka, 95%CI dla przeżycia w Wartość p okresie remisji Przeżycie w okresie remisji

Przeżycie całkowite

CI = przedział ufności

Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu pomiędzy pacjentkami w wieku < 65 lat i kobietami w wieku ≥65 lat.

W grupie letrozolu zgłaszano następujące działania niepożądane, o różnym związku przyczynowo- skutkowym, które występowały istotnie częściej w porównaniu z placebo – uderzenia gorąca (49,7% w porównaniu do 43,3%), bóle lub zapalenie stawów (27,7% w porównaniu do 22,2%) oraz bóle mięśni (9,5% w porównaniu do 6,7%). Większość tych działań niepożądanych obserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania przypadków osteoporozy zgłaszanych przez pacjentki była większa w grupie letrozolu niż w grupie placebo (6,9% w porównaniu do 5,5%). Częstość występowania złamań kości była tylko nieznacznie większa wśród pacjentek leczonych letrozolem niż u kobiet otrzymujących placebo ( 5,9% w porównaniu z 5,5%).

Częstość złamań na 1000 kobieto-lat w grupie letrozolu (24,6) mieści się w zakresie obserwowanym dla podobnej populacji zdrowych kobiet w okresie po menopauzie. Wstępne wyniki analizy (mediana obserwacji 20 miesięcy) opartej o badania mineralnej gęstości kości (BMD) wykazały, że po dwóch latach leczenia u pacjentek stosujących letrozol nastąpił 3% spadek wartości BMD kości biodrowej w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu do 0,4% spadku analogicznych wartości w grupie placebo (p=0,048). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie zmian wartości BMD dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa. Wstępne wyniki analizy (mediana obserwacji 29 miesięcy) opartej o badania profilu lipidowego wykazały brak różnic pomiędzy grupą letrozolu a placebo. W badaniu głównym częstość występowania zdarzeń niedokrwienia była porównywalna w obu ramionach badania (6,8% względem 6,5%).

Leczenie pierwszego rzutu

W kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu porównującym letrozol 2,5 mg z tamoksyfenem 20 mg jako leki pierwszego rzutu u 907 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, letrozol był skuteczniejszy od tamoksyfenu w zakresie: czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) - główny punkt końcowy, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR), czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) i wskaźnik korzyści klinicznej (CBR). Szczegółowe wyniki przedstawione są w tabeli 3.

Tabela 3.

Leczenie drugiego rzutu

Przeprowadzono dwa kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetimidem u kobiet po menopauzie z zawansowanym rakiem piersi, które poprzednio były leczone antyestrogenami.

Czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) nie był znamiennie różny pomiędzy letrozolem 2,5 mg a octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie znamienne różnice na korzyść letrozolu 2,5 mg stwierdzono w zakresie wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR) (24% vs 16%, p=0,04) i czasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) (p=0,04). Nie zaobserwowano znamiennej różnicy pomiędzy dwoma terapiami w całkowitym czasie przeżycia.

W drugim badaniu porównującym letrozol z aminoglutetimidem wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) nie był znamiennie różny pomiędzy letrozolem a aminoglutetimidem. Letrozol 2,5 mg był statystycznie skuteczniejszy od aminoglutetimidu w zakresie: czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) (p=0,008), czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) (p=0,003) i całkowity czas przeżycia (p=0,002).

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Karboksymetylokrobia sodowa

Magnezu stearynian

Skład otoczki (Opadry AMB White): alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantan.

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.