Carvykti

2.1 Opis ogólny

CARVYKTI (cyltakabtagen autoleucel) jest genetycznie zmodyfikowanym produktem, opartym na komórkach autologicznych, zawierającym limfocyty T transdukowane ex vivo za pomocą niekompetentnego replikacyjnie wektora lentiwirusowego, kodującego chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR), przeciwko antygenowi dojrzewania komórek B (ang. B cell maturation antigen, BCMA), składający się z dwóch przeciwciał jednodomenowych, połączonych z domeną kostymulacyjną 4-1BB i domenami sygnalizacyjnymi CD3-zeta.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy, przeznaczony dla konkretnego pacjenta worek infuzyjny produktu CARVYKTI, zawiera cyltakabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T, genetycznie zmodyfikowanych w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenowego anty-BCMA (CAR- dodatnie żywotne limfocyty T) (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy jest pakowany w jeden worek do infuzji, zawierający komórkową dyspersję 3,2 × 10 6 do 1 × 10 8 CAR-dodatnich żywych limfocytów T, zawieszonych w roztworze kriokonserwującym do infuzji.

Worek infuzyjny zawiera 30 ml lub 70 ml dyspersji do infuzji.

Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek zależą od masy ciała pacjenta i różnią się pomiędzy seriami pochodzącymi od poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T mogą być obecne komórki naturalnej cytotoksyczności (ang. natural killer, NK).

Informacje ilościowe dotyczące produktu leczniczego, w tym całkowitą liczbę żywotnch komórek, objętość dyspersji i całkowitą liczbę komórek CAR+ na worek i dostarczaną dawkę, przedstawiono w Karcie Informacyjnej Serii dołączonej do krio-kasety używanej do transportu produktu CARVYKTI.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka produktu CARVYKTI zawiera 0,05 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml oraz pozostałości kanamycyny (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Dyspersja bezbarwna do białej, włącznie z odcieniami bieli, żółci i różu.

CARVYKTI jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano co najmniej jedną wcześniejszą terapię, w tym lek immunomodulujący i inhibitor proteasomu oraz u których stwierdza się progresję choroby w trakcie ostatniej metody leczenia i są oporni na leczenie lenalidomidem.

Produkt CARVYKTI należy podawać wyłącznie w kwalifikowanym ośrodku leczniczym.

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów z zastosowaniem produktu CARVYKTI.

Przed rozpoczęciem infuzji specjalistyczny ośrodek leczniczy musi posiadać: co najmniej jedną dawkę tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), z dostępnością dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki (patrz punkt 4.4). W wyjątkowych przypadkach, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, przed infuzją muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Sprzęt ratunkowy musi być dostępny przed infuzją i w okresie rekonwalescencji.

Dawkowanie

CARVYKTI jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie składa się z pojedynczej dawki do infuzji, zawierającej dyspersję CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T w jednym worku infuzyjnym.

Dawka docelowa wynosi 0,75 x 10 6 CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T na kg masy ciała (nie wiecej niż 1 x 10 8 CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T).

Pacjenci o masie ciała 100 kg i mniejszej: 0,5 - 1 x 10 6 CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T na kg masy ciała.

Pacjenci o masie ciała powyżej 100 kg: 0,5 - 1 x 10 8 CAR-dodatnich żywotnych limfocytów T (niezależnie od masy ciała).

Dodatkowe informacje dotyczące dawki znajdują się w załączonej Karcie Informacyjnej Serii.

Terapia pomostowa

Przed infuzją CARVYKTI należy rozważyć zastosowanie terapii pomostowej, zgodnie z wyborem lekarza prowadzącego, w celu zmniejszenia obciążenia nowotworem lub stabilizacji choroby (patrz punkt 4.4).

Leczenie wstępne (schemat chemioterapii limfodeplecyjnej)

Schemat chemioterapii limfodeplecyjnej musi zostać opóźniony, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie działania niepożądane poprzedzających terapii pomostowych (w tym klinicznie istotne czynne zakażenie, kardiotoksyczność i toksyczność płucna) (patrz punkt 5.1).

Dostępność produktu CARVYKTI należy potwierdzić przed rozpoczęciem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej.

Schemat chemioterapii limfodeplecyjnej, złożony z cyklofosfamidu 300 mg/m 2 podawanego dożylnie i fludarabiny 30 mg/m 2 podawanej dożylnie, należy podawać codziennie przez 3 dni. Infuzję produktu CARVYKTI należy podawać po 5 do 7 dniach od rozpoczęcia limfodeplecji. Jeśli ustąpienie toksyczności, spowodowanej schematem chemioterapii limfodeplecyjnej do stopnia 1. lub niższego trwa dłużej niż 14 dni, co powoduje opóźnienia w dawkowaniu produktu CARVYKTI, schemat

chemioterapii limfodeplecyjnej należy podać ponownie po upływie co najmniej 21 dni od podania pierwszej dawki pierwszego schematu chemioterapii limfodeplecyjnej.

Informacje na temat modyfikacji dawek cyklofosfamidu i fludarabiny znajdują się w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Premedykacja

Następujące leki przed infuzją powinny być podawane wszystkim pacjentom na 30 do 60 minut przed infuzją CARVYKTI:

• Lek przeciwgorączkowy (paracetamol doustnie lub dożylnie w dawce 650 do 1000 mg).
• Lek przeciwhistaminowy (difenhydramina doustnie lub dożylnie w dawce 25 do 50 mg lub odpowiednik).

Należy unikać profilaktycznego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, ponieważ mogą one zaburzać działanie produktu CARVYKTI.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

Obecnie brak doświadczeń z wytwarzaniem produktu CARVYKTI dla pacjentów z zakażeniem wirusem HIV, czynnym zakażeniem wirusem HBV ani czynnym zakażeniem wirusem HCV. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu leczniczego należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem HBV, HCV i HIV oraz innymi czynnikami zakaźnymi.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CARVYKTI u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

CARVYKTI jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego.

NIE stosować filtra usuwającego leukocyty.

Przygotowanie produktu CARVYKTI do infuzji

Przed infuzją i w okresie rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub innego alternatywnego leczenia (w wyjątkowych sytuacjach kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu braku wymienionego w wykazie niedoborów leków Europejskiej Agencji Leków) oraz wyposażenia ratunkowego.

Przed infuzją należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta znajdującymi się na krio-kasecie CARVYKTI, worku infuzyjnym i w Karcie Informacyjnej Serii (patrz punkt 4.4).

Produktu leczniczego nie wolno rozmrażać do czasu, gdy będzie gotowy do użycia. Należy skoordynować czas rozmrażania i infuzji produktu CARVYKTI; czas infuzji należy potwierdzić z wyprzedzeniem, a czas rozpoczęcia rozmrażania należy dostosować tak, aby produkt CARVYKTI był dostępny do infuzji, gdy pacjent jest gotowy. Produkt leczniczy należy podawać natychmiast po rozmrożeniu, a infuzję należy zakończyć w ciągu 2,5 godziny od rozmrożenia.

Instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, środków, jakie należy podjąć w razie przypadkowej ekspozycji oraz utylizacji produktu leczniczego CARVYKTI, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej i terapii wspomagającej.

Identyfikowalność

Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko pacjenta przyjmującego produkt należy przechowywać przez 30 lat od upłynięcia terminu ważności produktu leczniczego.

Ogólne

Zastosowanie autologiczne

Produkt CARVYKTI jest przeznaczony wyłącznie do zastosowania autologicznego i w żadnym wypadku nie może być podawany innym pacjentom. Nie wolno podawać produktu CARVYKTI, jeżeli informacje na etykietach produktu i w Karcie Informacyjnej Serii nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Ocena kliniczna przed infuzją produktu CARVYKTI

Należy opóźnić podanie infuzji produktu CARVYKTI w przypadku występowania u pacjenta któregokolwiek z poniższych stanów:

• klinicznie istotne czynne zakażenie lub choroby zapalne,
• toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3 po podaniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej z cyklofosfamidem i fludarabiną, z wyjątkiem nudności, wymiotów, biegunki lub zaparć stopnia 3. Infuzję produktu CARVYKTI należy opóźnić do czasu ustąpienia tych zdarzeń do stopnia ≤1,
• czynna choroba przeszczep-przeciw-gospodarzowi.

Pacjenci z czynną lub występującą w przeszłości istotną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z nieprawidłową czynnością nerek, wątroby, płuc lub serca, są prawdopodobnie bardziej podatni na konsekwencje opisanych poniżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi.

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu CARVYKTI u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka lub innymi współistniejącymi, istotnymi klinicznie chorobami OUN.

Nieznana jest skuteczność/bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego CARVYKTI u pacjentów, u których wcześniej stosowano inne metody leczenia anty-BCMA.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności/bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego CARVYKTI u pacjentów ponownie leczonych.

Szybko postępująca choroba

Rozważając pacjentów do leczenia produktem CARVYKTI, lekarze powinni ocenić wpływ szybko postępującej choroby na możliwości pacjentów do otrzymania infuzji CAR-T. Niektórzy pacjenci mogą nie uzyskać korzyści z leczenia produktem CARVYKTI ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko przedwczesnego zgonu w przypadku szybkiego postępu choroby podczas terapii pomostowej.

Monitorowanie po infuzji

Pacjenci powinni być monitorowani codziennie przez 14 dni po infuzji produktu CARVYKTI w specjalistycznym ośrodku klinicznym, a następnie okresowo przez dodatkowe 2 tygodnie po infuzji produktu CARVYKTI, pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zespółu uwalniania cytokin, (ang. Cytokine Release Syndrome, CRS), zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych (patrz punkt 4.4).

Pacjentów należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu specjalistycznego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Po infuzji produktu CARVYKTI może wystąpić zespół uwalniania cytokin, w tym reakcje ze skutkiem śmiertelnym lub zagrażające życiu.

U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS po infuzji produktu CARVYKTI, przy czym większość z nich była stopnia 1. lub 2. (patrz punkt 4.8). Mediana czasu od infuzji produktu CARVYKTI (dzień 1.) do wystąpienia CRS wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 23 dni). U około 83% pacjentów początek CRS wystąpił po 3. dniu od otrzymania infuzji produktu CARVYKTI.

W prawie wszystkich przypadkach czas trwania CRS wynosił od 1 do 18 dni (mediana 4 dni).

U 89% pacjentów czas trwania CRS wyniósł ≤7 dni.

Objawami klinicznymi CRS mogą być między innymi: gorączka (z dreszczami lub bez dreszczy), dreszcze, niedociśnienie, niedotlenienie i zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Potencjalnie zagrażającymi życiu powikłaniami CRS mogą być zaburzenia czynności serca, toksyczność neurologiczna i limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Pacjenci, u których wystąpi HLH, mogą mieć zwiększone ryzyko ciężkiego krwawienia.

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych tych zdarzeń, w tym gorączki. Czynniki ryzyka wystąpienia ciężkiego CRS to: duże obciążenie nowotworem przed infuzją, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub utrzymywanie się gorączki po 24 godzinach leczenia objawowego.

Infuzję produktu CARVYKTI należy opóźnić, jeśli u pacjenta występują niewyeliminowane ciężkie działania niepożądane poprzedzającej terapii limfodeplecyjnej lub pomostowej (w tym kardiotoksyczność i toksyczność płucna), szybka progresja choroby i klinicznie istotne czynne zakażenie (patrz punkt 4.2). Należy zapewnić odpowiednie leczenie profilaktyczne i terapeutyczne zakażeń, a przed rozpoczęciem infuzji produktu CARVYKTI należy zapewnić całkowite ustąpienie wszelkich czynnych zakażeń. Zakażenia mogą również występować jednocześnie z CRS i mogą zwiększać ryzyko zgonu.

Przed rozpoczęciem infuzji musi być dostępna co najmniej jedna dawka tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. Specjalistyczny ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowych przypadkach, gdy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków, ośrodek prowadzący leczenie musi mieć dostęp do odpowiednich środków alternatywnych zamiast tocilizumabu w leczeniu CRS. Pacjenci powinni być monitorowani codziennie przez 14 dni po infuzji produktu CARVYKTI w specjalistycznym ośrodku klinicznym, a następnie okresowo przez dodatkowe 2 tygodnie po infuzji produktu CARVYKTI, pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS.

Pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, pacjent powinien zostać natychmiast skierowany do szpitala i należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, leczenie tocilizumabem, lub tocilizumabem i kortykosteroidami, zgodnie z tabelą 1.

poniżej.

Należy rozważyć ocenę pod kątem HLH u pacjentów z ciężkim lub niereagującym na leczenie CRS.

W przypadku pacjentów z dużym obciążeniem nowotworem przed infuzją, wczesnym początkiem gorączki lub utrzymującą się gorączką po 24 godzinach, należy rozważyć wczesne podanie tocilizumabu. Podczas CRS należy unikać stosowania mieloidalnych czynników wzrostu, szczególnie czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów makrofagów (GM-CSF). Należy rozważyć zmniejszenie wyjściowego obciążenia chorobą za pomocą terapii pomostowej, przed infuzją produktu CARVYKTI u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym (patrz punkt 4.2).

Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin związanego z produktem CARVYKTI

Jeśli podejrzewa się CRS, należy postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 1.

W razie konieczności należy zastosować leczenie podtrzymujące CRS (w tym, między innymi, leki

przeciwgorączkowe, dożylne podawanie płynów, wazopresory, suplementację tlenem itp.) Należy rozważyć wykonanie badań laboratoryjnych w celu monitorowania rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby. U pacjentów, u których po wcześniejszym podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów występuje CRS wysokiego stopnia i HLH o ciężkim przebiegu lub zagrażające życiu, można rozważyć zastosowanie innych przeciwciał monoklonalnych, skierowanych przeciwko cytokinom (np. anty-IL1 i (lub) anty-TNFα) lub terapii ukierunkowanej na zmniejszenie i eliminację komórek CAR-T.

Jeśli podejrzewa się współistniejącą toksyczność neurologiczną podczas CRS, należy podać:

• Kortykosteroidy, zgodnie z bardziej intensywną interwencją na podstawie ocen CRS i toksyczności neurologicznej w tabeli 1 i 2,
• Tocilizumab, zgodnie z oceną CRS w tabeli 1,
• Leki przeciwdrgawkowe, zgodnie z toksycznością neurologiczną w tabeli 2.

Tabela 1: Wskazówki dotyczące klasyfikacji i postępowania z CRS Stopień CRS a Tocilizumab b Kortykosteroidy f Stopień 1.

a Na podstawie systemu klasyfikacji ASTCT 2019 (Lee i wsp., 2019), zmodyfikowanego w celu uwzględnienia toksyczności narządowej.

b Szczegółowe informacje można znaleźć w ChPL tocilizumabu. Należy rozważyć alternatywne środki (patrz punkt 4.2. i 4.4).

c Przypisane do CRS. Gorączka może nie zawsze występować jednocześnie z niedociśnieniem lub niedotlenieniem, ponieważ może być maskowana przez działania takie jak stosowanie leków przeciwgorączkowych lub terapii antycytokinowej (np. tocilizumab lub steroidy). Brak gorączki nie ma wpływu na decyzję o postępowaniu w CRS. W tym przypadku postępowanie w CRS jest podyktowane hipotensją i (lub) hipoksją oraz cięższym objawem, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

d Przeciwciała monoklonalne skierowane na cytokiny (na przykład anty-IL1, takie jak anakinra) można rozważyć w oparciu o praktykę instytucjonalną w przypadku CRS bez odpowiedzi.

e Kaniula nosowa o małym przepływie to ≤6 l/min; kaniula nosowa o dużym przepływie to >6 l/min.

f Kontynuować stosowanie kortykosteroidów do czasu, gdy zdarzenie ma stopień 1. lub mniejszy; zmniejszyć dawkę steroidów, jeśli całkowity czas ekspozycji na kortykosteroidy jest dłuższy niż 3 dni.

Toksyczne działania na układ nerwowy

Toksyczne działania na układ nerwowy występują często po leczeniu produktem CARVYKTI i mogą powodować zgon lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Toksyczne działania neurlogiczne obejmowały ICANS, toksyczność ruchową i neurokognitywną (ang. movement and neurocognitive toxicity, MNT) z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi parkinsonizmu, zespół Guillaina-Barrégo, neuropatie obwodowe i porażenia nerwów czaszkowych. Pacjentów należy poinformować o objawach

przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznych oraz o opóźnionym charakterze wystąpienia niektórych z tych działań. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia w dowolnym momencie objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznych natychmiast zgłosili się do lekarza w celu przeprowadzenia dalszej oceny i postępowania.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów otrzymujących produkt CARVYKTI może wystąpić, powodujący zgon lub zagrażający życiu, zespół ICANS po zakończeniu leczenia produktem CARVYKTI, w tym przed wystąpieniem CRS, jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Objawy obejmowały afazję, spowolnioną mowę, dysgrafię, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i stan splątania.

Należy rozważyć zmniejszenie wyjściowego obciążenia chorobą za pomocą terapii pomostowej przed infuzją produktu CARVYKTI u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym, co może zmniejszyć ryzyko wystąpienia toksyczności neurologicznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS przez cztery tygodnie po infuzji. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów ICANS, pacjent powinien zostać natychmiast skierowany do szpitala i należy wdrożyć leczenie wspomagające, jak wskazano w tabeli 2 poniżej. Wczesne wykrycie i intensywne leczenie CRS lub ICANS może być ważne dla zapobieżenia wystąpieniu lub pogorszeniu toksyczności neurologicznej. Należy kontynuować monitorowanie pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności neurologicznej po wyzdrowieniu z CRS i (lub) ICANS.

Postępowanie w przypadku toksycznego działania na układ nerwowy związanego z produktem CARVYKTI

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, należy rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych.

W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę i leczenie wspomagające.

Jeśli podejrzewa się współistniejący CRS podczas zdarzenia toksyczności neurologicznej, należy podać:

• Kortykosteroidy, zgodnie z bardziej intensywną interwencją na podstawie stopnia CRS i toksyczności neurologicznej w tabeli 1 i 2,
• Tocilizumab, zgodnie z oceną CRS w tabeli 1,
• Leki przeciwdrgawkowe, zgodnie z toksycznością neurologiczną w tabeli 2.

TTabela 2: Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku ICANS

• triada Cushinga EEG=Elektroencefalogram; ICE=Encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego.

Uwaga: Stopień ICANS i postępowanie określa się na podstawie najcięższego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, drgawki, zaburzenia ruchowe, podwyższone ICP/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

a ASTCT 2019 criteria for grading Neurologic Toxicity (Lee i wsp., 2019).

b Jeśli pacjent jest pobudzony i zdolny do wykonania oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi (Immune Effector Cell-associated Encephalopathy, ICE), należy ocenić jak w tabeli 3 poniżej.

c Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

d Krwotok wewnątrzczaszkowy z towarzyszącym obrzękiem lub bez niego nie jest uważany za cechę neurotoksyczności i jest wyłączony z klasyfikacji ICANS. Może być oceniany zgodnie z CTCAE v5.0.

e Drżenie i mioklonie związane z terapiami komórkami efektorowymi mogą być oceniane zgodnie z CTCAE v5.0, ale nie mają wpływu na klasyfikację ICANS.

Tabela 3: Ocena encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE)

Narzędzie do oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE) a Punkty

• Punktacja 10: Brak upośledzenia
• Punktacja 7-9: Stopień 1 ICANS
• Punktacja 3-6: Stopień 2 ICANS
• Punktacja 0-2: Stopień 3 ICANS
• Punktacja 0: pacjent nie jest przytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE: Stopień 4 ICANS

Toksyczność ruchowa i neurokognitywna z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi parkinsonizmu

W badaniach produktu CARVYKTI zgłaszano toksyczność neurologiczną ruchową i neurokognitywną z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi parkinsonizmu. Obserwowano zespół objawów o zmiennym początku, obejmujący więcej niż jedną domenę objawów, w tym:

ruchowe (np. mikrografia, drżenie, bradykinezja, sztywność, pochylona postawa ciała, chód chwiejny), poznawcze (np, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, dezorientacja) i zmiany osobowości (np. zmniejszona ekspresja twarzy, płytki afekt, maskowate twarze, apatia), często o subtelnym początku (np. mikrografia, płytki afekt), które u niektórych pacjentów postępowały do niezdolności do pracy lub samoopieki. U większości tych pacjentów występowało połączenie dwóch lub więcej czynników, takich jak: duże obciążenie nowotworem na początku (komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥80% lub obecność w surowicy białka M ≥5 g/dl lub wolnych lekkich łańcuchów w surowicy ≥5000 mg/l), wcześniejsze CRS stopnia 2. lub wyższego, wcześniejsze ICANS oraz wysoka ekspansja i trwałość komórek CAR-T. Leczenie lewodopą/karbidopą (n=4), nie było skuteczne w poprawie symptomatologii u tych pacjentów.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych parkinsonizmu, których początek może być opóźniony, i leczyć za pomocą środków opieki wspomagającej.

Zespół Guillain-Barré

Zespół Guillain-Barré (GBS) był zgłaszany po leczeniu produktem CARVYKTI. Zgłaszane objawy obejmują objawy zgodne z wariantem Millera-Fishera GBS, osłabienie ruchowe, zaburzenia mowy i zapalenie wielokorzeniowo-nerwowe (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować pod kątem GBS. Pacjentów z neuropatią obwodową należy oceniać pod kątem GBS. Należy rozważyć leczenie immunoglobuliną podawaną dożylnie (IVIG) oraz eskalację do plazmaferezy, w zależności od nasilenia toksyczności.

Neuropatia obwodowa

W badaniach produktu CARVYKTI zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, w tym czuciowej, ruchowej lub czuciowo-ruchowej.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neuropatii obwodowej. Należy rozważyć zastosowanie krótkotrwałego leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnym, w zależności od nasilenia i postępu objawów.

Porażenie nerwów czaszkowych

W badaniach produktu CARVYKTI zgłaszano występowanie porażenia siódmego, trzeciego, piątego i szóstego nerwu czaszkowego, niektóre z nich były obustronne, nasilenie porażenia nerwu czaszkowego po uzyskaniu poprawy oraz występowanie neuropatii obwodowej u pacjentów z porażeniem nerwu czaszkowego.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych porażenia nerwów czaszkowych. Należy rozważyć zastosowanie krótkotrwałej terapii kortykosteroidami, w zależności od nasilenia i progresji objawów.

Przedłużająca się i nawracająca cytopenia

U pacjentów mogą występować cytopenie przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu CARVYKTI i należy wtedy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W badaniach produktu CARVYKTI u prawie wszystkich pacjentów wystąpiło jedno lub więcej działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. związanych z cytopenią. U większości pacjentów mediana czasu od infuzji do pierwszego wystąpienia cytopenii stopnia 3. lub 4. wynosiła mniej niż dwa tygodnie, a większość pacjentów powróciła do stopnia 2. lub niższego do 30. dnia (patrz punkt 4.8).

Należy kontrolować morfologię krwi przed i po infuzji produktu CARVYKTI. W przypadku trombocytopenii należy rozważyć zastosowanie leczenia wspomagającego z przetoczeniem krwi.

Przedłużająca się neutropenia jest związana ze zwiększonym ryzykiem zakażeń. Mieloidalne czynniki wzrostu, szczególnie GM-CSF, mogą potencjalnie pogorszyć objawy CRS i nie są zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po podaniu produktu CARVYKTI lub do czasu ustąpienia CRS.

Ciężkie zakażenia i gorączka neutropeniczna

U pacjentów po infuzji produktu CARVYKTI występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem CARVYKTI i odpowiednio leczeni.

Profilaktyczne leki przeciw drobnoustrojom powinny być podawane zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i postępowanie w przypadku współistniejącego CRS. U pacjentów z istotnym klinicznie czynnym zakażeniem nie należy rozpoczynać leczenia produktem CARVYKTI do czasu opanowania zakażenia.

W przypadku wystąpienia neutropenii gorączkowej należy ocenić zakażenie i odpowiednio je leczyć, stosując antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny i inne środki podtrzymujące, zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

U pacjentów leczonych produktem CARVYKTI może występować zwiększone ryzyko ciężkich/prowadzących do zgonu zakażeń COVID-19. Należy doradzić pacjentom, jak ważne jest stosowanie środków zapobiegawczych.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko komórkom B może wystąpić reaktywacja HBV, w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.

Obecnie brak doświadczeń dotyczących wytwarzania produktu CARVYKTI u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność wirusa HIV, aktywnego wirusa HBV lub aktywnego wirusa HCV.

Przed pobraniem komórek do wytwarzania należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV oraz innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.2).

Wśród leczonych produktem CARVYKTI pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, występowały przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PWL).

Notowano przypadki zakończone zgonem.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów otrzymujących produkt CARVYKTI może wystąpić hipogammaglobulinemia.

Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po zakończeniu leczenia produktem CARVYKTI; IVIG należy podawać w przypadku IgG <400 mg/dl. Postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi, w tym stosować profilaktykę antybiotykową lub przeciwwirusową i monitorować pod kątem zakażeń.

Zapalenie jelit o podłożu immunologicznym

U pacjentów może wystąpić zapalenie jelit o podłożu immunologicznym, które może się rozwinąć kilka miesięcy po podaniu infuzji produktu CARVYKTI. Niektóre przypadki mogą być oporne na leczenie kortykosteroidami, w związku z czym konieczne może być rozważenie innego leczenia.

Obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym zakończone zgonem.

Wtórne nowotwory złośliwe w tym pochodzenia szpikowego i z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem CARVYKTI może dojść do rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu CARVYKTI, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne.

Pacjenci powinni być monitorowani przez całe życie pod kątem wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z przedstawicielem podmiotu odpowiedzialnego w celu dokonania zgłoszenia oraz uzyskania wskazówek dotyczących pobrania próbek od pacjenta do badania pod kątem nowotworu wtórnego pochodzenia T-limfocytowego. W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV należy skontaktować się z przedstawicielem podmiotu odpowiedzialnego w celu przeprowadzenia badań nowotworów wtórnych, w tym tych pochodzenia innego niż T-limfocytowego.

Po infuzji produktu CARVYKTI u pacjentów występował zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukaemia, AML), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Zakłócenia wyników badań wirusologicznych

Ze względu na ograniczone i krótkie odcinki identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym stosowanym do wytwarzania produktu CARVYKTI oraz HIV, niektóre testy na obecność kwasu nukleinowego HIV (NAT) mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki.

Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem CARVYKTI nie powinni oddawać krwi, narządów, tkanek i komórek do przeszczepień. Informacje te znajdują się w Karcie Informacyjnej Pacjenta, którą należy przekazać pacjentowi.

Nadwrażliwość

Podczas infuzji produktu CARVYKTI mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, mogą wystąpić w związku z zawartością dimetylosulfotlenku (DMSO) lub pozostałości kanamycyny w produkcie CARVYKTI. Pacjentów należy uważnie monitorować przez 2 godziny po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej reakcji. Należy niezwłocznie podjąć leczenie i odpowiednio leczyć pacjentów w zależności od ciężkości reakcji nadwrażliwości.

Długoterminowa obserwacja

Oczekuje się, że pacjenci zapiszą się do rejestru i będą obserwowani w celu lepszego zrozumienia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności CARVYKTI.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych produktu CARVYKTI.

Nie badano szczegółowo jednoczesnego stosowania środków, o których wiadomo, że hamują czynność limfocytów T. Nie badano jednoczesnego podawania środków, o których wiadomo, że pobudzają czynność limfocytów T, a skutki ich działania nie są znane.

Niektórzy pacjenci w badaniach klinicznych produktu leczniczego CARVYKTI wymagali leczenia CRS za pomocą tocilizumabu, kortykosteroidów i anakinry. Po podaniu tocilizumabu nadal dochodzi do ekspansji i utrzymywania się produktu CARVYKTI. W badaniu MMY2001 pacjenci leczeni tocilizumabem (n=68) mieli, odpowiednio, o 81% i 72% większe C max i AUC 0-28d produktu CARVYKTI w porównaniu z pacjentami (n=29), którzy nie otrzymywali tocilizumabu. Pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy (n=28) mieli, odpowiednio, o 75% i 112% większe C max i AUC 0- 28d w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów (n=69). Ponadto, pacjenci, którzy otrzymywali anakinrę (n=20) mieli, odpowiednio, o 41% i 72% większe C max i AUC 0-28d, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali anakinry (n=77). W badaniu MMY3002 wyniki dotyczące tocilizumabu i kortykosteroidów były zgodne z wynikami badania MMY2001.

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Nie badano bezpieczeństwa uodporniania za pomocą szczepionek zawierających żywe wirusy podczas leczenia produktem CARVYKTI lub po jego zakończeniu. Zapobiegawczo, nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem CARVYKTI i do czasu powrotu odporności po leczeniu produktem CARVYKTI.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem CARVYKTI.

Brak wystarczających danych dotyczących narażenia, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem CARVYKTI.

W badaniach klinicznych pacjentkom w wieku rozrodczym zalecano stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, a pacjentom płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym lub których partnerki były w ciąży, zalecano stosowanie barierowej metody antykoncepcji do jednego roku po otrzymaniu produktu CARVYKTI.

Informacje na temat konieczności stosowania antykoncepcji u pacjentek otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną, patrz informacja dotycząca stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu CARVYKTI u kobiet w ciąży.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu CARVYKTI na reprodukcję i rozwój. Nie wiadomo, czy produkt CARVYKTI może przenikać do płodu i działać toksycznie na płód.

Z tego względu nie zaleca się produktu CARVYKTI kobietom w ciąży lub kobietom w wieku rozrodczym niestosującym antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwości wystąpienia ryzyka dla płodu. Ciążę po leczeniu produktem CARVYKTI należy omówić z lekarzem.

U kobiet w ciąży, które otrzymywały produkt CARVYKTI, może wystąpić hipogammaglobulinemia.

Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem CARVYKTI.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy CARVYKTI przenika do mleka ludzkiego. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla niemowlęcia karmionego piersią.

Po podaniu produktu CARVYKTI decyzję o rozważeniu karmienia piersią należy omówić z lekarzem.

CARVYKTI ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, pacjenci otrzymujący produkt CARVYKTI są narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości lub koordynacji w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu CARVYKTI (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i wykonywania niebezpiecznych zawodów lub czynności, takich jak:

obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn w tym początkowym okresie oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych.

Nie ma danych dotyczących objawów lub następstw przedawkowania leku CARVYKTI.

Mechanizm działania

CARVYKTI to ukierunkowana na BCMA, genetycznie zmodyfikowana autologiczna immunoterapia limfocytami T, która polega na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), który identyfikuje i eliminuje komórki wykazujące ekspresję BCMA. BCMA ulega ekspresji przede wszystkim na powierzchni komórek linii B szpiczaka mnogiego, a także komórek B i komórek plazmatycznych w późnym stadium rozwoju. Białko CAR w produkcie CARVYKTI zawiera dwie pojedyncze domeny przeciwciał ukierunkowanych na BCMA, zaprojektowane tak, aby zapewnić wysoką reaktywność przeciwko ludzkiej BCMA, domenę ko-stymulacyjną 4-1BB i cytoplazmatyczną domenę sygnalizacji CD3-zeta (CD3ζ). Po związaniu się z komórkami wykazującymi ekspresję BCMA, CAR promuje aktywację limfocytów T, ekspansję i eliminację komórek docelowych.

Kriostor CS5 (zawiera dimetylosulfotlenek)

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

9 miesięcy.

Po rozmrożeniu: maksymalnie 2,5 godziny w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C). Infuzja produktu CARVYKTI musi być podana natychmiast po rozmrożeniu i zakończona w ciągu 2,5 godziny.

CARVYKTI musi być przechowywany i transportowany w atmosferze par ciekłego azotu (≤−120°C) i musi pozostać zamrożony do czasu, gdy pacjent będzie gotowy do leczenia, aby zapewnić dostępność żywotnych komórek do podania pacjentowi.

Rozmrożonego produktu leczniczego nie należy wstrząsać, ponownie zamrażać ani przechowywać w lodówce.

Przechowywać worek infuzyjny w aluminiowej krio-kasecie.

Warunki przechowywania po rozmrożeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

DD/MM/YYYY

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu