Certican

Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami.

0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

Transplantacja nerki lub serca

Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami.

Transplantacja wątroby

Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Dawkowanie

Dorośli

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji.

W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji.

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.

Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie

terapeutycznych stężeń leku).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci rasy czarnej

Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras.

Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu nerki i wątroby.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki produktu leczniczego w zaokrągleniu do najbardziej zbliżonej do nich dawki tabletek:

Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

b.i.d = dwa razy na dobę

Monitorowanie terapeutycznych stężeń produktu leczniczego

Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod oznaczania stężeń cyklosporyny lub takrolimusu w przypadku konieczności utrzymywania docelowych niskich stężeń terapeutycznych tych leków.

Produkt leczniczy Certican posiada wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki celem zachowania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności oraz AUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml.

Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostały zdefiniowane w oparciu o metody chromatograficzne.

Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu po podaniu produktu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Najlepiej, aby dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Certican było przeprowadzone na podstawie najmniejszego stężenia produktu leczniczego mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna i ewerolimus wchodzą w interakcję i z tego względu stężenia ewerolimusu mogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy stężenie będzie mniejsze niż 50 ng/ml).

Najlepiej, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najmniejsze stężenie mieściło się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml.

Po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużony okres półtrwania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie stabilnego najmniejszego stężenia ewerolimusu.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Nie należy długotrwale stosować produktu leczniczego Certican z pełnymi dawkami cyklosporyny.

Zmniejszona wielkość pola pod krzywą (AUC) cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem Certican poprawia czynność nerek. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej:

Tabela 2 Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy najmniejszych stężeń cyklosporyny we krwi

(Oznaczone stężenia C 0 i C2 przedstawiono w punkcie 5.1).

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy stężeniach cyklosporyny C 0 mniejszych niż 50 ng/ml lub stężeniach C2 mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania produktu leczniczego Certican.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszego stężenia cyklosporyny we krwi. Patrz punkt 5.1 – dane dotyczące badania ze zmniejszonymi stężeniami cyklosporyny we krwi.

U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy minimalnych stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po 12 miesiącach.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy ograniczać ekspozycję na takrolimus, aby zminimalizować toksyczne działania na nerki związane z podawaniem inhibitora kalcyneuryny.

Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania produktu leczniczego Certican, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C 0 ), wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym całkowite przerwanie leczenia takrolimusem było związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania.

Działanie produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z pełną dawką takrolimusu nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Sposób podawania

Certican jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego.

Dobową dawkę produktu leczniczego Certican należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z jedzeniem lub bez (patrz punkt 5.2) i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus (patrz Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku).

Produkt leczniczy Certican w postaci tabletek należy zawsze połykać w całości, popijając szklanką wody, tabletek nie należy rozdrabniać przed zażyciem. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki produkt leczniczy Certican jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Certican tabletki do sporządzania zawiesiny).

Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Postępowanie w immunosupresji

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Skojarzenie z indukcją tymoglobuliną

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi

U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C 0 ) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2).

Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5).

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Certican zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Bezwzględne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, niż z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz stosować kremy z filtrem ochronnym.

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący Certican powinni być obserwowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego produkt leczniczy Certican, należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania produktu leczniczego Certican pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) lub innych działań niepożądanych, opisanych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla odpowiedniego(ch) produktu(ów) leczniczego(ych) (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie produktu leczniczego Certican było związane z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłaszanych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE).

Zaburzenia czynności nerek związane ze skojarzonym stosowaniem ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny

U biorców przeszczepów nerki lub serca, produkt leczniczy Certican stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny.

W badaniu z udziałem biorców przeszczepów wątroby, produkt leczniczy Certican podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus nie pogarszał czynności nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez produktu leczniczego Certican.

U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym negatywnym wpływie na nerki wymaga zachowania ostrożności.

Białkomocz

Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican. Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu.

Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia dotyczące gojenia się ran

Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych.

Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem.

U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami.

Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8).

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niepłodność mężczyzn

W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican.

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi.

W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.

Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Cyklosporyna doustnie AUC ↑2,7-krotnie jednoczesnego podawania (zakres 1,5-4,7) umiarkowanych inhibitorów C max ↑1,8-krotnie CYP3A4 lub inhibitorów PgP.

(zakres 1,3-2,6) Kannabidiol (inhibitor P- AUC ↑ 2,5-krotnie Należy ściśle obserwować C max ↑ 2,5-krotnie pacjenta pod względem działań

Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu:

Oktreotyd

Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie C min oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

Cyklosporyna

Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP)

Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Doustne substraty CYP3A4A

Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia C max midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.

Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom.

Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane.

W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G 1 cyklu komórkowego.

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.

Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu.

Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie.

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.

Butylohydroksytoluen (E321)

Magnezu stearynian (E470 B)

Laktoza jednowodna

Hypromeloza Typ 2910

Krospowidon Typ A

Laktoza bezwodna

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

12/2023