Defitelio

Jeden mililitr koncentratu zawiera 80 mg defibrotydu*, co odpowiada 200 mg w fiolce 2,5 ml i stężeniu roztworu po rozcieńczeniu mieszczącym się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml

• wytwarzanego z błony śluzowej jelita wieprzowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 0,89 mmol (co odpowiada 20,4 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Roztwór jest przezroczystym płynem barwy jasnożółtej do brązowej. Nie zawiera cząsteczek stałych ani zmętnień.

Produkt leczniczy Defitelio jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci zarostowej choroby żył (ang. Veno-occlusive disease, VOD) wątroby, nazywanej także zespołem niewydolności zatokowej wątroby (ang. Sinusoidal obstruction syndrome, SOS) i występującej po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Haematopoietic stem-cell transplantation, HSCT).

Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych, a także u młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca.

Produkt leczniczy Defitelio powinien przepisywać i podawać pacjentom lekarz specjalista mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu powikłań po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 6,25 mg/kg masy ciała podawane co 6 godzin (25 mg/kg mc. na dobę).

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w dawkach większych niż dawka podana powyżej są ograniczone, w związku z tym nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 25 mg/kg masy ciała na dobę.

Produkt leczniczy należy podawać najkrócej przez 21 dni i leczenie należy kontynuować do ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ciężkiej zarostowej choroby żył.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak ten produkt leczniczy był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których nie dostosowano jego dawki i nie stwierdzono zagrożeń bezpieczeństwa stosowania. Nie zaleca się zatem dostosowywania dawki produktu, ale pacjentów należy starannie monitorować (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka do stosowania u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat jest taka sama, jak dla dorosłych, czyli wynosi 6,25 mg/kg masy ciała, podawane co 6 godzin.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności defibrotydu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania produktu Defitelio u dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Defitelio przeznaczony jest do podawania dożylnie. Podaje się go w infuzji dożylnej przez 2 godziny.

Produkt leczniczy Defitelio należy zawsze rozcieńczyć przed zastosowaniem. Produkt można rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do infuzji lub 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji, tak by uzyskać odpowiednie stężenie produktu, umożliwiające jego podanie w 2-godzinnej infuzji.

Całkowitą objętość roztworu do infuzji należy ustalić na podstawie masy ciała danego pacjenta.

Końcowe stężenie produktu Defitelio powinno mieścić się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml.

Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użycia, a niewykorzystane pozostałości jednej dawki roztworu należy wyrzucić (patrz punkt 6.6).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

− Jednoczesne stosowanie z lekami trombolitycznymi (np. t-PA) (patrz punkt 4.5).

Identyfikowalność

W celu poprawy możliwości identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu należy wyraźnie odnotować.

Nie zaleca się stosowania produktów leczniczych powodujących zwiększenie ryzyka krwotoku w ciągu 24 godzin po podaniu produktu Defitelio (w przypadku heparyny niefrakcjonowanej w ciągu 12 godzin).

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny, warfaryny, bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa) (patrz punkt 4.5), poza rutynowymi procedurami utrzymania lub przywrócenia drożności centralnego wkłucia dożylnego, wymaga starannego monitorowania. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Defitelio podczas stosowania takich leków.

W trakcie podawania produktu Defitelio, produkty lecznicze zaburzające agregację płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) powinny być stosowane ostrożnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Defitelio i należy zaprzestać jego stosowania u pacjentów, u których występuje znaczące klinicznie ostre krwawienie wymagające przetoczenia krwi lub u których dojdzie do takiego krwawienia. U pacjentów, u których przeprowadzany jest zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna zagrożona istotnym ryzykiem dużego krwawienia, zaleca się tymczasowe przerwanie podawania produktu leczniczego Defitelio.

Nie zaleca się podawania defibrotydu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, co określa się jako niemożność utrzymania średniego ciśnienia tętniczego krwi za pomocą jednego leku o działaniu wazopresyjnym.

Podanie produktu leczniczego Defitelio w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), może wywołać uderzenie gorąca lub „rozlane uczucie gorąca”.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 20,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,02% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Możliwe interakcje z rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA)

W mysim modelu choroby zakrzepowo-zatorowej podawany dożylnie rekombinowany t-PA nasilał przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia krwotoku i stosowanie takiego skojarzenia leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Możliwe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i fibrynolitycznymi

Defibrotyd ma działanie profibrynolityczne (patrz punkt 5.1), co może potęgować działanie leków przeciwzakrzepowych i (lub) fibrynolitycznych.

Obecnie nie ma żadnych doniesień dotyczących doświadczeń związanych z jednoczesnym stosowaniem u pacjentów heparyn drobnocząsteczkowych, warfaryny czy też bezpośrednich inhibitorów trombiny (np. dabigatranu) lub bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (np. rywaroksabanu i apiksabanu). W związku z tym nie zaleca się stosowania defibrotydu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu przeciwzakrzepowym i (lub) fibrynolitycznym.

Jeśli jednak takie skojarzenie leków jest stosowane w wyjątkowych przypadkach, należy zachować ostrożność i ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.4).

Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy Defitelio nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP450 (patrz punkt 5.2).

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci/pacjentki, a także ich partnerzy, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Defitelio i przez tydzień po zaprzestaniu jego stosowania.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem defibrotydu u kobiet w ciąży. W badaniach toksykologicznych dotyczących okresu rozwoju zarodkowo-płodowego prowadzonych u ciężarnych samic szczurów i królików z zastosowaniem dawek defibrotydu zbliżonych do dawki terapeutycznej zalecanej u ludzi, wykazano wysoki wskaźnik poronień związanych z krwotokiem (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Defitelio nie stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu leczniczego Defitelio.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy defibrotyd przenika do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę rodzaj produktu leczniczego, można oczekiwać, że jego stosowanie nie wiąże się z zagrożeniem dla noworodków i niemowląt. Produkt leczniczy Defitelio może być stosowany podczas karmienia piersią.

Produkt leczniczy Defitelio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak ze względu na charakter choroby podstawowej, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania, a leczenie powinno być objawowe.

Defibrotyd nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Defibrotyd jest mieszaniną oligonukleotydów o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwadhezyjnym oraz przeciwzapalnym. Mechanizm działania defibrotydu jest wieloczynnikowy.

Jego działanie polega głównie na zmniejszaniu nadmiernej aktywacji komórek śródbłonka (zaburzenia czynności śródbłonka), modulacji homeostazy śródbłonka oraz przywracaniu równowagi między procesami zakrzepowymi i fibrynolizą. Dokładny mechanizm działania defibrotydu nie został jednak w pełni wyjaśniony.

Wykazano działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne defibrotydu w warunkach in vitro oraz in vivo na drodze zwiększania ogólnoustrojowej ekspresji inhibitora szlaku czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), tkankowego aktywatora plazminogenu (ang. tissue plasminogen activator, t-PA) oraz trombomoduliny (TM), zmniejszania ekspresji czynnika von Willebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (ang. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), a także nasilania aktywności enzymatycznej plazminy w zakresie hydrolizy skrzepów fibrynowych.

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że defibrotyd hamuje adhezję leukocytów i płytek krwi do śródbłonka na drodze: hamowania czynności selektyny P i cząsteczki adhezji komórkowej naczyń- 1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), zakłócania transmigracji leukocytów

warunkowanej przez kompleks antygenu związanego z czynnością limfocytów 1 i cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ang. lymphocyte function-associated antigen 1-intercellular adhesion molecule, LFA-1-ICAM), a także zwiększania stężenia tlenku azotu (NO), prostaglandyny I2 (PGI2) i prostaglandyny E2 (PGE2).

W warunkach in vitro defibrotyd wykazuje działanie przeciwzapalne, które przejawia się zmniejszaniem uwalniania i wytwarzania reaktywnych form tlenu oraz mediatorów stanu zapalnego, takich jak interleukina 6, tromboksan A2, leukotrien B4 i czynnik martwicy nowotworów α (ang. tumour necrosis factor-α, TNF-α).

Defibrotyd chroni komórki śródbłonka przed uszkodzeniem i sprzyja homeostazie tkanek poprzez zmniejszanie apoptozy komórek śródbłonka indukowanej przez fludarabinę przy jednoczesnym zachowaniu przeciwbiałaczkowego działania tego leku, a także poprzez hamowanie ekspresji heparanazy, co wykazano odpowiednio w badaniach in vitro oraz in vivo.

Sodu cytrynian, dwuwodny

Kwas solny (w celu dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarte fiolki

3 lata

Trwałość produktu po otwarciu fiolki po raz pierwszy i (lub) po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt leczniczy powinien być użyty natychmiast. Wykazano jednak, że gotowy do użycia produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w okresie 72 godzin w temperaturze 15 °C –25 °C w przypadku stężeń mieszczących się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji lub 5% roztworze glukozy do infuzji.

Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. Zazwyczaj produkt nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2 °C –8 °C.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ˚C. Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.