Epistatus

Epistatus jest wskazany w leczeniu przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt, małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 18 lat.

Pacjentom, u których rozpoznano padaczkę, produkt Epistatus mogą podawać wyłącznie rodzice lub opiekunowie.

W przypadku niemowląt w wieku od 3 do 6 miesięcy leczenie powinno się odbywać w warunkach szpitalnych, gdzie możliwe jest monitorowanie i dostęp do sprzętu do resuscytacji. Patrz punkt 4.4.

Epistatus 2,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda strzykawka doustna napełniona (0,25 mL) zawiera midazolamu maleinian w ilości odpowiadającej 2,5 mg midazolamu.

Epistatus 5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda strzykawka doustna napełniona (0,5 mL) zawiera midazolamu maleinian w ilości odpowiadającej 5 mg midazolamu.

Epistatus 7,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda strzykawka doustna napełniona (0,75 mL) zawiera midazolamu maleinian w ilości odpowiadającej 7,5 mg midazolamu.

Epistatus 10 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda strzykawka doustna napełniona (1 mL) zawiera midazolamu maleinian w ilości odpowiadającej 10 mg midazolamu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Epistatus 2,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej

Etanol 49 mg/dawkę

Maltitol ciekły 169 mg/dawkę.

Epistatus 5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Etanol 99 mg/dawkę

Maltitol ciekły 338 mg/dawkę.

Epistatus 7,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Etanol 148 mg/dawkę

Maltitol ciekły 506 mg/dawkę.

Epistatus 10 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej Etanol 197 mg/dawkę

Maltitol ciekły 675 mg/dawkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do stosowania w jamie ustnej.

Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Wartość pH: 4,8 do 5,6.

Dawkowanie

Dawki standardowe są pokazane w tabeli:

Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli nie ustąpią szybko po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym, biorąc pod uwagę zalecenia przekazane przez lekarza, który przepisał ten produkt leczniczy oraz lokalne wytyczne. Należy przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę i jaki lek otrzymał pacjent.

Po otrzymaniu midazolamu pacjenci powinni pozostawać pod nadzorem opiekuna, który powinien pozostać przy pacjencie.

Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie opisano badań dotyczących skuteczności midazolamu u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek.

Dawki wielokrotne midazolamu podawane pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek mogą powodować opóźnienie eliminacji midazolamu i wydłużenie jego działania. Jednak, w przypadku leczenia ostrych napadów drgawkowych, kiedy stosuje się jedną lub dwie dawki midazolamu, kumulacja związku macierzystego lub jego metabolitów jest mało prawdopodobna, aby mogła spowodować istotne klinicznie wydłużenie działania farmakologicznego.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie opisano badań dotyczących skuteczności midazolamu u dzieci z przewlekłą niewydolnością wątroby.

Zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie klirensu midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie, działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4).

Produkt Epistatus jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Otyłość

Nie zgłoszono badań oceny skuteczności mizadolamu u dzieci z otyłością. Brak dostępnych danych.

Pacjenci krytycznie chorzy

Nie opisano badań dotyczących skuteczności midazolamu u dzieci krytycznie chorych.

Niewydolność serca

Nie opisano badań dotyczących skuteczności midazolamu u dzieci z niewydolnością serca.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Epistatus należy podawać na śluzówkę jamy ustnej.

Należy go stosować tylko w jamie ustnej.

Za pomocą dostarczonej napełnionej strzykawki doustnej do każdej jamy policzkowej (przestrzeni między dziąsłem a policzkiem), należy podać w czasie 2-3 sekund około połowy przepisanej dawki.

Należy unikać podania do gardła lub tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu.

W przypadku szczególnych trudności z umieszczeniem strzykawki w jamie ustnej, całą dawkę należy podać do jednej jamy policzkowej w ciągu 4-5 sekund.

Instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Miastenia gravis (nużliwość mięśni).

Ciężka niewydolność oddechowa.

Zespół bezdechu sennego.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy

Biorąc pod uwagę wyższy stosunek metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci, w grupie wiekowej od 3 do 6 miesięcy nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej w wyniku wysokiego stężenia aktywnego metabolitu. Dlatego stosowanie produktu leczniczego Epistatus w grupie wiekowej od 3 do 6 miesięcy powinno być ograniczone do stosowania wyłącznie pod nadzorem fachowego personelu medycznego, gdzie dostępny jest sprzęt do resuscytacji i gdzie można monitorować czynność oddechową oraz gdzie w razie potrzeby znajduje się sprzęt do wspomagania oddychania.

Niewydolność oddechowa:

Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować czynność oddechową.

Zaburzenia eliminacji midazolamu:

Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub serca. Midazolam może się kumulować u pacjentów

z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może zmniejszyć się klirens midazolamu.

Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiazepinami:

Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.5).

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem opioidów:

Jednoczesne stosowanie produktu Epistatus i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Ze względu na to ryzyko, jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu, takich jak produkt leczniczy Epistatus z opioidami, należy ograniczyć dla pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. W przypadku podjęcia decyzji o przepisaniu produktu Epistatus jednocześnie z opioidami, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę opioidów i przez możliwie najkrótszy czas.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym, zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (w stosownych przypadkach), aby zwracali uwagę na te objawy (patrz punkt 4.5).

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie:

Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie.

Niepamięć:

Midazolam może powodować niepamięć następczą.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

MALTITOL

Epistatus zawiera maltitol. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie należy podawać tego leku.

ETANOL

Epistatus 2,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera 49 mg etanolu w każdej dawce. Ilość alkoholu w dawce tego leku jest równoważna mniej niż 1 mL piwa lub 1 mL wina.

Epistatus 5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera 99 mg etanolu w każdej dawce. Ilość alkoholu w dawce tego leku jest równoważna mniej niż 3 mL piwa lub 1 mL wina.

Epistatus 7,5 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera 148 mg etanolu w każdej dawce.

Ilość alkoholu w dawce tego leku jest równoważna mniej niż 4 mL piwa lub 2 mL wina.

Epistatus 10 mg, roztwór do stosowania w jamie ustnej zawiera 197 mg etanolu w każdej dawce. Ilość alkoholu w dawce tego leku jest równoważna mniej niż 5 mL piwa lub 2 mL wina.

Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

SÓD

Epistatus zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Midazolam jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.

Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej

nasilone w przypadku doustnie podawanego midazolamu, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowego, ponieważ enzymy CYP3A4 znajdują się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej, zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne związane z zahamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych.

Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i opioidowe leki przeciwbólowe: fentanyl może

zmniejszać klirens midazolamu.

Leki przeciwpadaczkowe: jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, nasilając ich działanie.

Leki dopaminergiczne: midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy.

Leki zwiotczające mięśnie: np. baklofen. Midazolam może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie i zwiększać działanie hamujące na OUN.

Nabilon: jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową.

Opioidy:

Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu, takich jak produkt Epistatus z opioidami, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania hamującego na OUN. Należy ograniczyć dawki i czas jednoczesnego stosowania leków (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej: wykazano, że cymetydyna, ranitydyna

i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie.

Ksantyny: ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin.

Inhibitory CYP3A4

Interakcje midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej z innymi produktami leczniczymi są prawdopodobnie podobne do tych, obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym.

Pokarm:

Sok grejpfrutowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie.

Azole o działaniu przeciwgrzybiczym:

• Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał około 3-krotnie.
• Worykonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał prawie 3-krotnie.
• Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały 2-3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu.
• Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie.

Antybiotyki makrolidowe:

• Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu.
• Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne inhibitory proteazy):

Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem w połączeniu z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

Blokery kanału wapniowego:

Diltiazem: po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o mniej więcej 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%.

Werapamil: werapamil, który jest inhibitorem enzymu CYP3A4, jeżeli jest stosowany jednocześnie może powodować zwiększenie stężenia midazolamu.

Inne produkty lecznicze:

Atorwastatyna powodowała 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej.

Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4

Ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie mniej więcej o 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się mniej więcej o 50-60%.

Leki ziołowe:

Dziurawiec zwyczajny zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu mniej więcej o 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania mniej więcej o 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości danego wyciągu z dziurawca.

Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions)

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi i (lub) nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową.

Do takich produktów należą: opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne (patrz punkt 4.4), barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe działające przez receptor H1 oraz działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe.

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4).

Disulfiram: produkt Epistatus zawiera niewielką ilość alkoholu, dlatego nie należy go stosować jednocześnie z disulfiramem.

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków.

U dzieci działanie inhibitorów CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego midazolamu, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka).

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to niezbędnie konieczne. Jeśli midazolam jest podawany w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków.

Karmienie piersią

Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne.

Produkt Epistatus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta, aby po zastosowaniu midazolamu nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności.

Przedawkowanie midazolamu może stanowić zagrożenie życia, jeśli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, niewydolność serca lub jednocześnie zastosowano inne produkty działające hamująco na OUN (w tym alkohol).

Objawy

Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj różnego stopnia zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego, od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach objawy obejmują senność, splątanie oraz letarg, a w cięższych - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie tętnicze, zahamowanie czynności oddechowej, rzadziej śpiączkę oraz bardzo rzadko - zgon.

Postępowanie

W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego należy wziąć pod uwagę, że pacjent mógł przyjąć wiele leków.

Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, należy przeprowadzić płukanie żołądka zabezpieczając jednocześnie drogi oddechowe. Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. W ramach intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego.

Jako odtrutkę można zastosować flumazenil.

Mechanizm działania

Midazolam jest pochodną produktów z grupy imidazobenzodiazepiny. Wolna zasada jest substancją lipofilną i słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej.

Etanol bezwodny

Sacharyna sodowa

Glicerol

Woda oczyszczona

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Maltitol ciekły

Nie dotyczy.

18 miesięcy.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C.

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

07/2023