Epivir

Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.

Epivir 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny.

Epivir 300 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu.

Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 10 mg lamiwudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda dawka 15 ml zawiera 3 g sacharozy (20% w/v)

Metylu parahydroksybenzoesan

Propylu parahydroksybenzoesan

Każda dawka 15 ml zawiera 300 mg glikolu propylenowego.

Każda dawka 15 ml zawiera 39 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Epivir 150 mg tabletki powlekane

Tabletka powlekana.

Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach.

Epivir 300 mg tabletki powlekane

Tabletka powlekana.

Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.

Roztwór doustny.

Przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone).

Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku

powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).

Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2).

Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę.

Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg):

Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała.

Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę.

Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę.

Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem.

Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia: dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2).

Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele).

Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek.

Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg.

Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Produkt Epivir jest dostępny również w postaci tabletek dla pacjentów o masie ciała co najmniej 14 kg (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci tabletek na leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).

Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2).

Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg (15 ml) dwa razy na dobę lub 300 mg (30 ml) raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25 kg):

Dzieci w wieku od 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 1 ml/kg mc. (10 mg/kg mc.) raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (10 mg/kg mc. na dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: Dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt. 5.2).

Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Dawkowanie leku powinno więc być skorygowane (patrz: tabele).

Zalecane dawkowanie: Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek.

Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg.

Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii.

Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2).

Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru

i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.

Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu

leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.

Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, należy stosować u dzieci produkt Epivir w postaci tabletek.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze:

Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii.

Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt. 4.2).

Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.

Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić

zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.

Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze: Pacjenci z cukrzycą powinni być poinformowani, że każda dawka (150 mg=15 ml) zawiera 3 g sacharozy.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku.

Epivir zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu w 15 ml, co odpowiada 1,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.

Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW)

odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek.

Jeśli to możliwe, u dzieci należy stosować schemat dawkowania uwzględniający wyłącznie produkt w postaci tabletek. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z lekami zawierającymi sorbitol należy podawać jedynie wtedy, gdy nie można zastosować schematu dawkowania uwzględniającego produkt wyłącznie w postaci tabletek, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem, w tym mniejszej supresji wirusa. Podczas podawania produktu Epivir z długotrwale stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (np. Ziagen w postaci roztworu doustnego), należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1. Chociaż nie było to badane, tego samego działania należy spodziewać się w przypadku innych działających osmotycznie polioli lub alkoholi cukrowych (np. ksylitolu, mannitolu, laktytolu, maltytolu (patrz punkt 4.5)).

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego.

Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta. Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy.

Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku

transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną.

Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom.

Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).

In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne.

Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC ∞ ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego.

Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta. Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy.

Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną.

Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z

innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).

In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne.

Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC ∞ ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.

Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi.

Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne.

U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną.

Zaburzenia mitochondrialne:

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie

analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.

Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi.

Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne.

U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną.

Zaburzenia mitochondrialne:

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Karmienie piersią

Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby

kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane.

W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.

Mechanizm działania

Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami:

abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).

Mechanizm działania

Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1

i HIV-2 in vitro; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami:

abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).

Epivir 150 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloskrobia sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Polisorbat 80

Epivir 300 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloskrobia sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Czarny tlenek żelaza (E172)

Makrogol

Polisorbat 80

Sacharoza 20% w/v (3 g /15 ml)

Metylu parahydroksybenzoesan

Propylu parahydroksybenzoesan

Kwas cytrynowy bezwodny

Glikol propylenowy

Sodu cytrynian

Sztuczna substancja smakowa i zapachowa truskawkowa

Sztuczna substancja smakowa i zapachowa bananowa

Woda oczyszczona

Nie dotyczy.

Epivir 150 mg tabletki powlekane

Butelki HDPE: 5 lat

Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata

Epivir 300 mg tabletki powlekane

Butelki HDPE: 3 lata

Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata

2 lata

Wyrzucić roztwór doustny miesiąc po pierwszym otwarciu.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu.