Lanvis

Jedna tabletka zawiera 40 mg tioguaniny (Tioguaninum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 150 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Tabletki o barwie białej lub kremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe z rowkiem dzielącym i nadrukiem „T40” na górnej stronie, bez rowka dzielącego i wytłoczenia na dolnej stronie.

Produkt leczniczy Lanvis wskazany jest głównie w leczeniu ostrych białaczek, a zwłaszcza:

• ostrej białaczki szpikowej,
• ostrej białaczki limfoblastycznej.

Zalecenia ogólne

Dokładne dawkowanie i okres podawania produktu leczniczego są uzależnione od rodzaju oraz dawki innych produktów leczniczych cytotoksycznych stosowanych jednocześnie z tioguaniną.

Stopień wchłaniania tioguaniny po podaniu doustnym jest zróżnicowany. Stężenie w osoczu może być zmniejszone w przypadku wystąpienia wymiotów lub podania produktu leczniczego wraz z posiłkiem.

Tioguanina może być stosowana na dowolnym etapie poprzedzającym leczenie podtrzymujące, w krótkotrwałych cyklach. Nie zaleca się stosowania tioguaniny w trakcie leczenia podtrzymującego lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia, z powodu dużego ryzyka hepatotoksyczności (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dawkowanie

Dorośli

Zwykle stosuje się dawkę od 100 do 200 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę.

Dzieci i młodzież

U dzieci podawano dawki zbliżone do dawek stosowanych u dorosłych w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma specjalnych zaleceń, co do dawkowania produktu leczniczego u osób starszych [patrz:

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby].

U osób w podeszłym wieku tioguaninę stosowano w różnych schematach chemioterapii ostrych białaczek w dawkach takich samych, jak u młodszych pacjentów.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby.

Pacjenci z niedoborem TPMT

U pacjentów z wrodzonym niskim poziomem lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine S-methyltransferase, TPMT) istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności tioguaniny spowodowanej zazwyczaj stosowanymi dawkami tioguaniny i na ogół wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Optymalna dawka początkowa u pacjentów z niedoborem homozygotycznym nie została ustalona (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT toleruje zalecane dawki tioguaniny, jednak niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są badania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Pacjenci z wariantem genu NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych tiopuryny, takich jak leukopenia i łysienie po zastosowaniu konwencjonalnych dawek tiopuryny i zazwyczaj wymagają oni znacznego zmniejszenia dawki. Szczególne ryzyko występuje u pacjentów rasy azjatyckiej, ze względu na zwiększoną częstość występowania tej mutacji w tej populacji. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem heterozygotycznym ani homozygotycznym.

Przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną należy rozważyć wykonanie testów genetycznych i fenotypowanie wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów (także u dzieci i młodzieży), zwłaszcza u pacjentów rasy azjatyckiej, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej leukopenii i łysienia, związanych z leczeniem tiopuryną (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustnie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Biorąc pod uwagę ciężkość chorób, w których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego, brak bezwzględnych przeciwwskazań.

TIOGUANINA JEST AKTYWNYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I NALEŻY JĄ STOSOWAĆ WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU PRODUKTÓW LECZNICZYCH.

Immunizacja za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodować infekcję u pacjenta w immunosupresji. Dlatego nie zaleca się stosowania u tych pacjentów szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. W każdym przypadku pacjentom w remisji

nie powinno podawać się szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przed upływem co najmniej 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii.

Wpływ na wątrobę

TIOGUANINY NIE NALEŻY STOSOWAĆ W TRAKCIE LECZENIE PODTRZYMUJĄCEGO

LUB W INNYCH SCHEMTACH DŁUGOTRWAŁEGO CIAGŁEGO LECZENIA Z POWODU

WYSOKIEGO RYZYKA TOKSYCZNEGO USZKODZENIA WĄTROBY, ZWANEGO

USZKODZENIEM ŚRÓDBŁONKA NACZYŃ (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Tego rodzaju toksyczne uszkodzenie wątroby było obserwowane u dużego odsetka dzieci tioguaninę jako element leczenia podtrzymującego ostrej białaczki limfoblastycznej oraz w innych przypadkach, kiedy stosowane było ciągłe leczenie tioguaniną. Tego rodzaju toksyczne uszkodzenie wątroby występuje zdecydowanie częściej u płci męskiej. Toksyczne uszkodzenie wątroby zwykle przejawia się wystąpieniem objawów klinicznych zespołu zamknięcia żył wątrobowych (hiperbilirubinemia, tkliwa hepatomegalia, zwiększenie masy ciała z powodu zatrzymania płynów i wodobrzusza) lub objawów nadciśnienia wrotnego (splenomegalia, małopłytkowość, żylaki przełyku).

Zmiany histologiczne związane z toksycznym uszkodzeniem wątroby obejmują stwardnienie wątrobowo-wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, zmiany o typie peliosis hepatis oraz włóknienie okołowrotne wątroby.

Należy przerwać stosowanie tioguaniny u pacjentów, u których wystąpią oznaki toksycznego uszkodzenia wątroby, ponieważ donoszono o odwracalności objawów przedmiotowych i podmiotowych po odstawieniu produktu leczniczego.

Monitorowanie

Należy uważnie monitorować pacjentów podczas leczenia, włącznie z wykonywaniem badania liczby krwinek oraz cotygodniowym badaniem parametrów czynności wątroby. Wczesnymi wykładnikami toksycznego uszkodzenia wątroby są objawy związane z nadciśnieniem wrotnym, takie jak małopłytkowość nieproporcjonalna do neutropenii i splenomegalia. Odnotowano także zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych towarzyszące toksycznemu uszkodzeniu wątroby, lecz nie występuje ono zawsze.

Wpływ na parametry hematologiczne

Leczenie tioguaniną powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii i małopłytkowości (patrz Wpływ na wątrobę). Rzadziej zgłaszano niedokrwistość.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest łatwo odwracalne, jeśli odpowiednio wcześnie zaprzestanie się stosowania tioguaniny,

Niedobór S-metylotransferazy tiopuryny

Osoby z wrodzonym niedoborem enzymu TPMT mogą być niezwykle wrażliwe na mielosupresyjne działanie tioguaniny i podatne na szybkie wystąpienie depresji szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia tioguaniną. Mielosupresję może nasilać jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących enzym metylotransferazę tiopuryny takich jak: olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna.

Niektóre laboratoria oferują badania w kierunku niedoboru TPMT, jednak badania te nie zapewniają zidentyfikowania wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczne jest bardzo dokładne kontrolowanie parametrów krwi.

Mutacja NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych tiopuryny, takich jak leukopenia i łysienie po zastosowaniu konwencjonalnych dawek tiopuryny i zazwyczaj wymagają oni znacznego zmniejszenia dawki. Szczególne ryzyko występuje u pacjentów rasy azjatyckiej, ze względu na zwiększoną częstość występowania tej mutacji w tej populacji. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem heterozygotycznym ani homozygotycznym.

Przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną należy rozważyć wykonanie testów genetycznych i fenotypowanie wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów (także u dzieci i młodzieży), zwłaszcza u pacjentów rasy azjatyckiej, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej leukocytopenii i łysienia, związanych z leczeniem tiopuryną (patrz punkt 5.2).

Podczas indukcji remisji ostrej białaczki szpikowej, często u pacjenta może wystąpić okres względnej aplazji szpiku kostnego i ważne jest zapewnienie niezbędnego zaplecza leczenia wspomagającego.

Pacjenci leczeni tioguaniną w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi lub chemioterapeutykami wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia. U tych pacjentów choroba zakaźna i powikłania mogą mieć cięższy przebieg niż u nieleczonych pacjentów.

Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zakażenie, należy przedsięwziąć odpowiednie środki, które mogą obejmować stosowanie leków przeciwwirusowych i leczenie wspomagające.

Pacjenci poddani leczeniu hamującemu czynność szpiku kostnego są szczególnie podatni na wystąpienie różnego rodzaju zakażeń.

W trakcie indukcji remisji, zwłaszcza gdy dochodzi do szybkiego rozpadu komórek, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności dla uniknięcia hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii oraz ryzyka wystąpienia nefropatii moczanowej (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie

Z UWAGI NA SILNE DZIAŁANIE MIELOSUPRESYJNE TIOGUANINY W TRAKCIE

INDUKCJI REMISJI NALEŻY CZĘSTO WYKONYWAĆ PEŁNE BADANIE MORFOLOGII

KRWI. PACJENTÓW NALEŻY UWAŻNIE MONITOROWAĆ PODCZAS LECZENIA.

Po zaprzestaniu leczenia następuje dalsze zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi, zatem wystąpieniu pierwszego objawu przedmiotowego nadmiernego zmniejszenia ich liczby we krwi należy tymczasowo przerwać leczenie.

Zespół Lesch-Nyhana

Enzymem katalizującym przemianę tioguaniny do czynnego związku jest fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa. Dlatego u pacjentów z niedoborem tego enzymu, np. z zespołem Lesch-Nyhana, białaczka może być oporna na działanie produktu leczniczego Lanvis.

U dwojga dzieci z zespołem Lesch-Nyhana wykazano oporność na działanie azatiopryny, która przekształcana jest do tego samego aktywnego metabolitu co tioguaniną.

Ekspozycja na promienie UV

Pacjenci leczeni tioguaniną są bardziej wrażliwi na słońce. Należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promienie UV, a pacjentom należy zalecić noszenie ochronnej odzieży i stosowanie kremu przeciwsłonecznego z wysokim filtrem.

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Szczepionki

U pacjentów w immunosupresji nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Inne mielotoksyczne produkty lecznicze i radioterapia

Podczas jednoczesnego stosowania tioguaniny z innymi mielotoksycznymi produktami leczniczymi lub radioterapia ryzyko mielosupresji jest zwiększone.

Allopurynol

Jednoczesne stosowanie allopurynolu w celu zahamowania powstawania kwasu moczowego nie wymagało zmiany dawkowania tioguaniny, tak jak jest to wymagane w przypadku merkaptopuryny i azatiopryny.

Pochodne kwasu acetylosalicylowego

Badania in vitro wykazały, że pochodne aminosalicylanów np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna, hamują aktywność enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i dlatego produkty te należy ostrożnie stosować u pacjentów leczonych jednocześnie tioguaniną (patrz punkt 4.4).

Tioguanina, podobnie jak inne produkty lecznicze cytotoksyczne, jest potencjalnie teratogenna.

Ciąża

Kiedy jest to możliwe, należy unikać stosowania tioguaniny w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki.

Tak jak w przypadku każdej chemioterapii cytotoksycznej, należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeżeli którykolwiek z partnerów otrzymuje tioguaninę.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania tioguaniny lub jej metabolitów do mleka ludzkiego. Sugeruje się, aby kobiety otrzymujące tioguaninę nie karmiły piersią.

Brak danych dotyczących wpływu tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie można przewidzieć szkodliwego wpływu na te czynności na podstawie farmakologii tioguaniny.

Objawy podmiotowe

Głównym działaniem toksycznym jest wpływ na czynność szpiku kostnego a działanie toksyczne na układ krwiotwórczy jest bardziej nasilone po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu nadmiernej pojedynczej dawki.

Leczenie

Ponieważ nie jest znane antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie wspomagające z przetoczeniem krwi włącznie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka ds. zatruć, jeżeli istnieje.

Mechanizm działania

Tioguanina jest sulfhydrylową pochodną guaniny i działa jak antymetabolit dla zasad purynowych.

Tioguanina jest aktywowana do nukleotydu, kwasu tioguanylowego. Metabolity tioguaniny hamują syntezę puryn de novo oraz interkonwersję nukleotydów purynowych. Tioguanina jest również wbudowywana do kwasów nukleinowych i uważa się, że wbudowanie tioguaniny do DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego) przyczynia się do cytotoksyczności leku.

Laktoza jednowodna

Skrobia ziemniaczana

Guma arabska

Kwas stearynowy

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

5 lat.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w suchym miejscu. Chronić od światła.