Nevirapine Accord

Newirapina jest wskazana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku trzech lat i starszych, będących w stanie połykać tabletki (patrz punkt 4.2).

Nie należy podawać produktu Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas 14-dniowej fazy wstępnej u pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną. Należy podawać newirapinę w innych postaciach np. w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu lub w zawiesinie doustnej, należy sprawdzić ich dostępność (patrz punkt 4.2).

W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg newirapiny (w postaci newirapiny bezwodnej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 375 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnainiu.

Nevirapine Accord to białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalniniu o przybliżonych wymiarach 19,2 mm długości i 9,3 mm szerokości, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „N1” na drugiej. Tabletki nie należy dzielić.

Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka dla pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną jest podanie jednej tabletki 200 mg o natychmiastowym uwalnianianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania

wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi.

Pacjenci przyjmujący newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę:

Pacjenci przyjmujący aktualnie newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą zmienić leczenie na produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi bez fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu.

Produkt Nevirapine Accord należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu należy przestrzegać zaleceń producentów odnośnie dawkowania.

Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 3 lat i starsze oraz młodzież

Według zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży, produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany wg schematu dawkowania dla pacjentów dorosłych również przez dzieci:

• w wieku ≥ 8 lat i masie ciała ≥ 43,8 kg lub
• w wieku < 8 lat i masie ciała ≥ 25 kg lub
• których powierzchnia ciała, obliczana według wzoru Mostellera wynosi ≥ 1,17 m 2 .

Dla dzieci w wieku powyżej 3 lat i starszych są tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg i 100 mg, należy sprzwdzić ich dostępność.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych.

Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i dla wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu tj. w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego).

Uwagi dotyczące dawkowania

Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przyjmowania produktu Nevirapine Accord codziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza.

U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej stwierdzono wysypkę, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do momentu ustąpienia wysypki. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4).

Schematu dawkowania newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu o mocy 200 mg w okresie wstępnym raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej stosując newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu.

Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu leczniczego Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2.

U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek poddawanych dializom zaleca się, aby po każdej dializie przyjmowali dodatkową dawkę newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co umożliwi wyrównanie działania dializy na klirens newirapiny. Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym działaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; należy stosować newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Należy sprawdzić dostępność innych postaci farmaceutycznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu.

Należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich postaci farmaceutycznych zawierających newirapinę.

Sposób podawania

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Produkt Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny.

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).

Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Nevirapine Accord należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Nevirapine Accord nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego.

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml.

Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia.

Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno- rozpływna naskórka.

U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka.

Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania produktu Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia newirapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

Schematu dawkowania newirapiną 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną.

U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia.

Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny.

W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm 3 ).

Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

U pacjentów przyjmujących dotychczas newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Nevirapine Accord o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5–krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie produktem zawierającym newirapinę 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie produktem Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.

W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny.

W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Nevirapine Accord u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia

wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie newirapiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu.

Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.

Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie

powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Nevirapine Accord, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu.

Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania produktu Nevirapine Accord z następującymi lekami:

efawirenz,

ketokonazol, delawirdyna, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), boceprewir; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Laktoza: Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 398 mg laktozy

w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową.

Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Niektórzy pacjenci stosujący produkty lecznicze o podobnym składzie zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną.

Interakcje leku Nevirapine Accord z innymi lekamiInterakcje leku Nevirapine Accord z alkoholem

Poniższe dane otrzymano dla newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, ale oczekuje się, że dotyczą one wszystkich postaci do podawania.

Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego.

Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną.

Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny.

Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania.

Produkty lecznicze Interakcja Zalecenia dotyczące według obszarów jednoczesnego terapeutycznych podawania

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

Leki przeciwretrowirusowe

NRTI

Dydanozyna 100-150 mg AUC dydanozyny  1,08 (0,92 -1,27) Dydanozynę i Nevirapine dwa razy na dobę C min dydanozyny NW Accord można C max dydanozyny  0,98 (0,79– 1,21) stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Emtrycytabina Emtrycytabina nie jest inhibitorem Emtrycytabinę i Nevirapine enzymów ludzkiego CYP 450. Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Abakawir W mikrosomach wątroby ludzkiej Abakawir i Nevirapine Accord abakawir nie hamował aktywności można stosować jednocześnie izoenzymów cytochromu P450. bez zmiany dawkowania.

Lamiwudyna 150 mg dwa Nie stwierdzono zmian pozornego Lamiwudynę i Nevirapine razy na dobę klirensu i objętości dystrybucji Accord można stosować lamiwudyny, co sugeruje brak jednocześnie bez zmiany działania newirapiny indukującego dawkowania.

klirens lamiwudyny.

Stawudyna: AUC stawudyny  0,96 (0,89–1,03) Stawudynę i Nevirapine 30/40 mg dwa razy na C min stawudyny NW Accord można stosować dobę C max stawudyny  0,94 (0,86–1,03) jednocześnie bez zmiany

dawkowania.

Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.

Tenofowir 300 mg na dobę Podczas jednoczesnego stosowania z Tenofowir i Nevirapine Accord newirapiną wartości stężenia można stosować jednocześnie tenofowiru w osoczu pozostają bez zmiany dawkowania.

niezmienione.

Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.

Zydowudyna 100-200 mg AUC zydowudyny ↓ 0,72 (0,60–0,96) Zydowudynę i Nevirapine trzy razy na dobę C min zydowudyny NW Accord można stosować C max zydowudyny ↓ 0,70 (0,49–1,04) jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Newirapina: zydowudyna nie wywierała wpływu na Leczeniu zydowudyną często farmakokinetykę newirapiny. towarzyszy granulocytopenia.

Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii.

U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

NNRTI

Efawirenz 600 mg na dobę AUC efawirenzu ↓ 0,72 (0,66–0,86) Nie zaleca się jednoczesnego C min efawirenzu ↓ 0,68 (0,65–0,81) podawania efawirenzu i C max efawirenzu ↓ 0,88 (0,77–1,01) produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii.

(wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1, newirapina o natychmiastowym uwalnianiu).

Delawirdyna Nie badano interakcji. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt

4.4).

Etrawiryna Jednoczesne stosowanie etrawiryny Nie zaleca się jednoczesnego i newirapiny może powodować podawania produktuNevirapine znaczące zmniejszenie stężenia Accord i NNRTI (patrz punkt etrawiryny w osoczu oraz utratę 4.4).

terapeutycznego działania etrawiryny.

Rylpiwiryna Nie badano interakcji. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt 4.4).

PI

Atazanawir z rytonawirem Atazanawir/r 300/100mg: Nie zaleca się jednoczesnego 300 mg ze 100 mg na dobę AUC atazanawiru/r ↓ 0,58 (0,48–0,71) podawania atazanawiru z 400 mg ze 100 mg na dobę C min atazanawiru/r ↓ 0,28 (0,20–0,40) rytonawirem i produktu C max atazanawiru/r ↓ 0,72 (0,60–0,86) Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Atazanawir/r 400/100 mg:

AUC atazanawiru/r ↓ 0,81 (0,65– 1,02)

C min atazanawiru/r ↓ 0,41 (0,27–0,60)

C max atazanawiru/r  1,02 (0,85–

1,24)

(w porównaniu do dawki 300 mg ze 100 mg bez newirapiny)

AUC newirapiny ↑ 1,25 (1,17–1,34)

C min newirapiny ↑ 1,32 (1,22–1,43)

C max newirapiny ↑ 1,17 (1,09–1,25)

Darunawir z rytonawirem AUC darunawiru ↑ 1,24 (0,97–1,57) Darunawir i Nevirapine Accord 400 mg ze 100 mg dwa razy C min darunawiru ↔ 1,02 (0,79–1,32) można stosować jednocześnie na dobę C max darunawiru ↑ 1,40 (1,14–1,73) bez zmiany dawkowania.

AUC newirapiny ↑ 1,27 (1,12-1,44)

C min newirapiny ↑ 1,47 (1,20-1,82)

C max newirapiny ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenawir 1400 mg AUC amprenawiru ↓ 0,67 (0,55– Nie zaleca się jednoczesnego dwa razy na dobę 0,80) podawania fosamprenawiru i C min amprenawiru ↓ 0,65 (0,49–0,85) produktu Nevirapine Accord, C max amprenawiru ↓ 0,75 (0,63–0,89) jeśli fosamprenawir nie jest AUC newirapiny ↑1,29 (1,19–1,40) jednocześnie podawany z C min newirapiny ↑ 1,34 (1,21–1,49) rytonawirem (patrz punkt 4.4).

C max newirapiny ↑ 1,25 (1,14–1,37) Fosamprenawir z AUC amprenawiru ↔ 0,89 (0,77– Fosamprenawir z rytonawirem rytonawirem 1,03) i Nevirapine Accord można 700 mg ze 100 mg dwa razy C min amprenawiru ↓ 0,81 (0,69–0,96) stosować na dobę C max amprenawiru ↔ 0,97 (0,85–1,10) jednocześnie bez zmiany dawkowania.

AUC newirapiny ↑ 1,14 (1,05–1,24)

C min newirapiny ↑ 1,22 (1,10–1,35)

C max newirapiny ↑ 1,13 (1,03–1,24)

Lopinawir z rytonawirem Dorośli pacjenci: Zalecane jest zwiększenie

(kapsułki) 400 mg ze 100 mg AUC lopinawiru ↓ 0,73 (0,53–0,98) dawki lopinawiru z dwa razy na dobę C min lopinawiru ↓ 0,54 (0,28–0,74) rytonawirem do 533 mg ze C max lopinawiru ↓ 0,81 (0,62–0,95) 133 mg (4 kapsułki) lub 500 mg ze 125 mg (5 tabletek

z 100 mg + 25 mg każda) dwa

razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Nevirapine Accord jeśli jest podawany jednocześnie z lopinawirem.

Lopinawir z rytonawirem Dzieci: U dzieci należy rozważyć (zawiesina doustna) AUC lopinawiru ↓ 0,78 (0,56–1,09) zwiększenie dawki 300 mg/m 2 pc. z 75 mg/m 2 C min lopinawiru ↓ 0,45 (0,25–0,82) lopinawiru z rytonawirem do pc. dwa razy na dobę C max lopinawiru ↓ 0,86 (0,64–1,16) 300 mg/m 2 pc z 75 mg/m 2 pc.

dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir z rytonawirem.

Rytonawir 600 mg dwa razy AUC rytonawiru ↔ 0,92 (0,79–1,07) Rytonawir i Nevirapine Accord na dobę C min rytonawiru ↔ 0,93 (0,76–1,14) można stosować jednocześnie C max rytonawiru ↔ 0,93 (0,78–1,070 bez zmiany dawkowania.

Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny w osoczu.

Sakwinawir z rytonawirem Dane dostępne w ograniczonym Sakwinawir z rytonawirem i zakresie na temat stosowania Nevirapine Accord można sakwinawiru w miękkich kapsułkach stosować jednocześnie bez żelatynowych wzmocnionego zmiany dawkowania.

rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji między sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną.

Typranawir z rytonawirem Nie przeprowadzono specyficznego Typranawir i Nevirapine 500 mg z 200 mg dwa razy badania dotyczącego interakcji Accord można stosować na dobę leków. jednocześnie bez zmiany Dane dostępne w ograniczonym dawkowania.

zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV C min o 20%.

INHIBITORY WEJŚCIA

Enfuwirtyd Ze względu na szlak przemian Enfuwirtyd i Nevirapine metabolicznych nie powinny Accord można stosować występować istotne klinicznie jednocześnie bez zmiany interakcje farmakokinetyczne dawkowania.

pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną.

Marawirok 300 mg na dobę AUC marawiroku ↔ 1,01 (0,6–1,55) Marawirok i Nevirapine C min marawiroku NW Accord można stosować

C max marawiroku ↔ 1,54 (0,94–

2,52) w porównaniu do kontroli jednocześnie bez zmiany Historycznych dawkowania.

Nie mierzono stężenia newirapiny;

nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.

INHIBITORY INTEGRAZY

Elwitegrawir/ Kobicystat Nie badano interakcji. Kobicystat, Nie zaleca się stosowania inhibitor 3A cytochromu P450 produktu Nevirapine Accord z istotnie hamuje aktywność enzymów elwitegrawirem jednocześnie z wątrobowych oraz innych szlaków kobicystatem (patrz punkt 4.4).

przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Nevirapine Accord w

osoczu.

Raltegrawir 400 mg dwa Brak danych klinicznych. Ze Raltegrawir i Nevirapine razy na dobę względu na szlak przemian Accord można stosować metabolicznych raltegrawiru nie jednocześnie bez zmiany powinny występować interakcje. dawkowania.

ANTYBIOTYKI

Klarytromycyna 500 mg dwa AUC klarytromycyny ↓ 0,69 (0,62– Doszło do istotnego razy na dobę 0,76) zmniejszenia ekspozycji C min klarytromycyny ↓ 0,44 (0,30– klarytromycyny i do 0,64) zwiększenia ekspozycji C max klarytromycyny ↓ 0,77 (0,69– metabolitu 14-OH. Ponieważ 0,86) czynny metabolit klarytromycyny wykazuje AUC metabolitu 14-OH zmniejszoną aktywność wobec klarytromycyny ↑ 1,42 (1,16–1,73) Mycobacterium avium- C min metabolitu 14-OH intracellulare complex, może klarytromycyny ↔ 0 (0,68–1,49) występować zmieniona ogólna C max metabolitu 14-OH aktywność przeciwko temu klarytromycyny ↑ 1,47 (1,21–1,80) drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy

AUC newirapiny ↑ 1,26 rozważyć zastosowanie leków

C min newirapiny ↑ 1,28 alternatywnych w stosunku do

C max newirapiny ↑ 1,24 klarytromycyny, takich jak

w porównaniu do kontroli azytromycyna. Zaleca się historycznych. ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby.

Ryfabutyna 150 lub 300 mg AUC ryfabutyny ↑ 1,17 (0,98–1,40) Nie obserwuje się istotnego na dobę C min ryfabutyny ↔ 1,07 (0,84–1,37) wpływu na parametry C max ryfabutyny ↑ 1,28 (1,09–1,51) farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu AUC metabolitu Nevirapine Accord.

25-O-dezacetyloryfabutyny Ryfabutynę i Nevirapine ↑ 1,24 (0,84– 1,84) Accord można C min metabolitu stosować jednocześnie bez 25-O-dezacetyloryfabutyny zmiany dawkowania. Ze ↑ 1,22 (0,86–1,74) względu na znaczną C max metabolitu zmienność międzyosobniczą, 25-O-dezacetyloryfabutyny u niektórych pacjentów może

↑ 1,29 (0,98–1,68)

dochodzić do znacznego Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększenia całkowitego zwiększeniu pozornego klirensu wpływu ryfabutyny na newirapiny (o 9%) w porównaniu do organizm i mogą oni być historycznych danych narażeni na zwiększone ryzyko farmakokinetycznych. wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.

Ryfampicyna 600 mg na AUC ryfampicyny ↔ 1,11 (0,96–1,28) Nie jest zalecane jednoczesne dobę C min ryfampicyny NW podawanie ryfampicyny i C max ryfampicyny ↔ 1,06 (0,91–1,22) produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Lekarze

AUC newirapiny ↓ 0,42 zamierzający leczyć pacjentów

Cmin newirapiny ↓ 0,32 z występującym jednocześnie

Cmax newirapiny ↓ 0,50 w zakażeniem gruźlicą,

porównaniu do kontroli historycznych. którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Nevirapine Accord, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfabutyny.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Flukonazol 200 mg na dobę AUC flukonazolu ↔ 0,94 (0,88–1,01) Ze względu na ryzyko C min flukonazolu ↔ 0,93 (0,86–1,01) zwiększonej ekspozycji na C max flukonazolu ↔ 0,92 (0,85–0,99) produkt Nevirapine Accord należy zachować ostrożność Newirapina: ekspozycja: ↑100% w w przypadku jednoczesnego porównaniu do danych historycznych podawania tych produktów dotyczących podawania newirapiny w leczniczych i konieczna jest monoterapii. ścisła obserwacja pacjentów.

Itrakonazol 200 mg na dobę AUC itrakonazolu ↓ 0,39 Należy rozważyć zwiększenie C min itrakonazolu ↓ 0,13 dawki itrakonazolu w C max itrakonazolu ↓ 0,62 przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków.

Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów

farmakokinetycznych newirapiny.

Ketokonazol 400 mg na AUC ketokonazolu ↓ 0,28 (0,20–0,40) Nie zaleca się jednoczesnego dobę C min ketokonazolu NW stosowania ketokonazolu i C max ketokonazolu ↓ 0,56 (0,42–0,73) produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Stężenia newirapiny w osoczu: ↑ 1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU

WĄTROBY TYPU B I C

Adefowir Wyniki badań in vitro wykazały Adefowir i Nevirapine Accord

niewielki antagonizm działania można stosować jednocześnie newirapiny i adefowiru (patrz punkt bez zmiany dawkowania.

5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.

Adefowir nie wpływał na żadne ze

wspólnych izoform CYP, o których

wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.

Boceprewir Boceprewir jest częściowo Nie zaleca się jednoczesnego metabolizowany przez CYP3A4/5. podawania bocepreviru i Jednoczesne podanie boceprewiru i produktu Nevirapine Accord leków, które indukują lub hamują (patrz punkt 4.4).

CYP3A4/5, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję.

Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszały się po podaniu razem z NNRTI o podobnym szlaku metabolicznym. jak newirapina.

Kliniczne skutki tego

zaobserwowanego zmniejszenia minimalnych stężeń boceprewiru w osoczu nie zostały bezpośrednio ocenione.

Entekawir Entekawir nie jest substratem, Entekawir i Nevirapine Accord induktorem ani inhibitorem można enzymów cytochromu P450 jednocześnie stosować bez (CYP450). Nie oczekuje się żadnych zmiany dawkowania.

istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiru Interferony (pegylowany Interferony nie wykazują znanego Interferony i Nevirapine interferon alfa 2a i alfa 2b) wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie Accord można oczekuje się wystąpienia żadnych jednocześnie stosować bez istotnych interakcji między lekami. modyfikacji dawkowania.

Rybawiryna Wyniki badań in vitro wykazały Rybawirynę i Nevirapine niewielki antagonizm działania Accord można newirapiny i rybawiryny (patrz jednocześnie stosować bez punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w modyfikacji dawkowania.

badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.

Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.

Telaprewir Telaprewir jest metabolizowany w Należy zachować ostrożność wątrobie z udziałem CYP3A. Lek podczas jednoczesnego ten jest substratem glikoproteiny P. stosowania telaprewiru i Inne enzymy także mogą brać udział newirapiny.

w metabolizmie. Jednoczesne Jeśli telaprewir jest podawany podanie telaprewiru i produktów jednocześnie z lekiem leczniczych, które indukują CYP 3A Nevirapine Accord, należy i (lub) glikoproteinę P, może rozważyć dostosowanie dawki zmniejszać stężenie telaprewiru w telaprewiru.

osoczu. Nie przeprowadzono

badania dotyczącego interakcji

między lekami:telaprewirem i nawirapiną, jednak badania dotyczace interakcji telaprewiru i NNTRI z podobnym do newirapiny szlakiem metabolicznym wykazały zmniejszone stężenia obu substancji.

Wyniki badań DDI telaprewiru z efawirenzem wykazały, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania telaprewiru i induktorów P450.

Telbiwudyna Telbiwudyna nie jest substratem, Telbiwudynę i Nevirapine induktorem ani inhibitorem Accord można enzymów cytochromu P450 jednocześnie stosować bez (CYP450). Nie oczekuje się żadnych modyfikacji dawkowania.

istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY Cymetydyna Cymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

C min newirapiny ↑ 1,07

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Warfaryna Interakcja pomiędzy newirapiną a Konieczna jest ścisła

lekiem przeciwzakrzepowym obserwacja siły warfaryną jest złożona, przy czym działania podczas jednoczesnego stosowania przeciwzakrzepowego.

tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.

LEKI ANTYKONCEPCYJNE

Octan AUC DMPA ↔ Jednoczesne stosowanie medroksyprogesteronu w C min DMPA ↔ produktu Nevirapine Accord postaci depo (DMPA) 150 C max DMPA ↔ nie powodowało zmian mg co 3 miesiące działania DMPA hamującego AUC newirapiny ↑ 1,20 jajeczkowanie. DMPA i C max newirapiny ↑ 1,20 Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.

Etynyloestradiol (EE) AUC EE ↓ 0,80 (0,67–0,97) Nie należy stosować doustnych 0,035 mg C min EE NW hormonalnych leków

C max EE ↔ 0,94 (0,79–1,12)

Noretyndron (NET) AUC NET ↓ 0,81 (0,70–0,93) antykoncepcyjnych jako 1,0 mg na dobę C min NET NW jedynej metody antykoncepcji C max NET ↓ 0,84 (0,73–0,97) u kobiet otrzymujących produkt Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord.

LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY

Metadon, dawkowanie AUC metadonu ↓ 0,40 (0,31–0,51) Pacjentów stosujących leczenie indywidualne u każdego C min metadonu NW podtrzymujące metadonem, pacjenta C max metadonu ↓ 0,58 (0,50–0,67) u których rozpoczyna się leczenie produktem Nevirapine Accord, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.

PRODUKTY ZIOŁOWE Preparaty dziurawca Może dochodzić do zmniejszenia Nie wolno jednocześnie zwyczajnego stężenia newirapiny w surowicy w stosować ziołowych wyniku jednoczesnego stosowania preparatów zawierających ziołowych preparatów dziurawca dziurawiec i produktu zwyczajnego (Hypericum Nevirapine Accord perforatum). Wiąże się to z indukcją (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent enzymów metabolizujących lek i stosuje już preparaty (lub) białek transportowych przez dziurawca, należy dziurawiec. skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Nevirapine Accord.

Inne informacje:

Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.

Ciąża

Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4). Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Karmienie piersią

Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki.

Aby uniknąć ryzyka przekazania HIV po urodzeniu zaleca się, by matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują newirapinę.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną.

Dzieci i młodzież

Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych.

Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.

Mechanizm działania

Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1.

Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ.

Laktoza jednowodna

Hypromeloza 2910 (3 mPa*s)

Hypromeloza 2208 (4000 mPa*s)

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

3 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego (butelki z HDPE): 30 dni .

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Produkt Nevirapine Accord jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek (patrz punkt 4.2).

W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).

Każda tabletka zawiera 200 mg newirapiny (w postaci newirapiny bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Nevirapine Accord to prawie białe do bladożółtych, obustronnie wypukłe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „7” na drugiej oraz linią podziału po obu stronach.

Linia podziału służy wyłącznie do ułatwienia przełamania tabletki na dwie połowy w celu łatwiejszego jej połknięcia; nie służy do podziału tabletki na równe dawki.

Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Pacjenci w wieku 16 lat i starsi

Zaleca się podawanie jednej tabletki (200 mg) Nevirapine Accord raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę (200 mg) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi.

W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze.

Uwagi dotyczące dawkowania

U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg na dobę stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki newirapiny do momentu ustąpienia wysypki.

Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej.

Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania newirapiny (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Tabletki Nevirapine Accord 200 mg, stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem dawkowania, są odpowiednie do stosowania u starszych dzieci, szczególnie młodzieży, w wieku poniżej 16 lat, o masie ciała większej niż 50 kg lub powierzchni ciała większej niż 1,25 m 2 , wyliczonej według wzoru Mostellera. Dla dzieci z tej grupy wiekowej o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub powierzchni ciała mniejszej niż 1,25 m 2 należy sprawdzić dostępność zawiesiny doustnej, która może być stosowana w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, tj. w postaci zawiesiny doustnej.

Sposób podawania

Tabletki należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny.

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub pacjenci, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń

czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).

Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego.

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml.

Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia.

Pacjenci, u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia

i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka.

Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania newirapiny w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną.

U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia.

Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci zwykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną są narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny.

W retrospektywnej analizie przeważającej liczby pacjentów z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm 3 ).

Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne, w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5–krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy

poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny.

W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania newirapiny u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Nevirapine Accord nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie Newirapine Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3).

Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki Nevirapine Accord w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu.

Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących newirapinę , gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.

Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu.

Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, , etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Lek Nevirapine Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego.

Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną.

Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny.

Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania.

Produkty lecznicze Interakcja Zalecenia dotyczące według obszarów jednoczesnego terapeutycznych podawania

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

Leki przeciwretrowirusowe

NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Dydanozyna 100-150 mg AUC dydanozyny  1,08 (0,92 -1,27) Dydanozynę i newirapinę dwa razy na dobę C min dydanozyny NW można stosować jednocześnie C max dydanozyny  0,98 (0,79– 1,21) bez zmiany dawkowania.

Emtrycytabina Emtrycytabina nie jest inhibitorem Emtrycytabinę i newirapinę enzymów ludzkiego CYP 450. można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Abakawir W mikrosomach wątroby ludzkiej Abakawir i newirapinę można abakawir nie hamował aktywności stosować jednocześnie bez izoenzymów cytochromu P450. zmiany dawkowania.

Lamiwudyna 150 mg dwa Nie stwierdzono zmian pozornego Lamiwudynę i newirapinę razy na dobę klirensu i objętości dystrybucji można stosować jednocześnie lamiwudyny, co sugeruje brak bez zmiany dawkowania.

działania newirapiny indukującego klirens lamiwudyny.

Stawudyna: AUC stawudyny  0,96 (0,89–1,03) Stawudynę i newirapinę można 30/40 mg dwa razy na C min stawudyny NW stosować jednocześnie bez dobę C max stawudyny  0,94 (0,86–1,03) zmiany dawkowania.

Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.

Tenofowir 300 mg na dobę Podczas jednoczesnego stosowania z Tenofowir i newirapinę można newirapiną wartości stężenia stosować jednocześnie bez tenofowiru w osoczu pozostają zmiany dawkowania.

niezmienione.

Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.

Zydowudyna 100-200 mg AUC zydowudyny ↓ 0,72 (0,60–0,96) Zydowudynę i newirapinę trzy razy na dobę C min zydowudyny NW można stosować jednocześnie C max zydowudyny ↓ 0,70 (0,49–1,04) bez zmiany dawkowania.

Leczeniu zydowudyną często Newirapina: zydowudyna nie towarzyszy granulocytopenia.

wywierała wpływu na Z tego względu u pacjentów

farmakokinetykę newirapiny. przyjmujących jednocześnie

newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii.

U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz 600 mg na dobę AUC efawirenzu ↓ 0,72 (0,66–0,86) Nie zaleca się jednoczesnego C min efawirenzu ↓ 0,68 (0,65–0,81) podawania efawirenzu i C max efawirenzu ↓ 0,88 (0,77–1,01) newirapiny (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii.

(wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1).

Etrawiryna Jednoczesne stosowanie etrawiryny i Nie zaleca się jednoczesnego newirapiny może powodować podawania newirapiny i znaczące zmniejszenie stężenia NNRTI (patrz punkt 4.4).

etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działania etrawiryny.

Rylpiwiryna Nie badano interakcji. Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4).

PI (inhibitory proteazy)

Atazanawir z rytonawirem Atazanawir/r 300/100mg: Nie zaleca się jednoczesnego 300 mg ze 100 mg na dobę AUC atazanawiru/r ↓ 0,58 (0,48–0,71) podawania atazanawiru z 400 mg ze 100 mg na dobę C min atazanawiru/r ↓ 0,28 (0,20–0,40) rytonawirem i newirapiną C max atazanawiru/r ↓ 0,72 (0,60–0,86) (patrz punkt 4.4).

Atazanawir/r 400/100 mg:

AUC atazanawiru/r ↓ 0,81 (0,65– 1,02)

C min atazanawiru/r ↓ 0,41 (0,27–0,60)

C max atazanawiru/r  1,02 (0,85–1,24)

(w porównaniu do dawki 300 mg ze 100 mg bez newirapiny)

AUC newirapiny ↑ 1,25 (1,17–1,34)

C min newirapiny ↑ 1,32 (1,22–1,43)

C max newirapiny ↑ 1,17 (1,09–1,25)

Darunawir z rytonawirem AUC darunawiru ↑ 1,24 (0,97–1,57) Darunawir i newirapinę można 400 mg ze 100 mg dwa razy C min darunawiru ↔ 1,02 (0,79–1,32) stosować jednocześnie bez na dobę C max darunawiru ↑ 1,40 (1,14–1,73) zmiany dawkowania.

AUC newirapiny ↑ 1,27 (1,12-1,44)

C min newirapiny ↑ 1,47 (1,20-1,82) C max newirapiny ↑ 1,18 (1,02-1,37) Fosamprenawir 1400 mg AUC amprenawiru ↓ 0,67 (0,55– Nie zaleca się jednoczesnego dwa razy na dobę 0,80) podawania fosamprenawiru i C min amprenawiru ↓ 0,65 (0,49–0,85) newirapiny, jeśli C max amprenawiru ↓ 0,75 (0,63–0,89) fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z AUC newirapiny ↑1,29 (1,19–1,40) rytonawirem (patrz punkt 4.4).

C min newirapiny ↑ 1,34 (1,21–1,49) C max newirapiny ↑ 1,25 (1,14–1,37) Fosamprenawir z AUC amprenawiru ↔ 0,89 (0,77– Fosamprenawir z rytonawirem rytonawirem 700 mg ze 1,03) i newirapiną można stosować 100 mg dwa razy na dobę C min amprenawiru ↓ 0,81 (0,69–0,96) jednocześnie bez zmiany C max amprenawiru ↔ 0,97 (0,85–1,10) dawkowania.

AUC newirapiny ↑ 1,14 (1,05–1,24)

C min newirapiny ↑ 1,22 (1,10–1,35)

C max newirapiny ↑ 1,13 (1,03–1,24)

Lopinawir z rytonawirem Dorośli pacjenci: Zalecane jest zwiększenie

(kapsułki) 400 mg ze 100 mg AUC lopinawiru ↓ 0,73 (0,53–0,98) dawki lopinawiru z dwa razy na dobę C min lopinawiru ↓ 0,54 (0,28–0,74) rytonawirem do 533 mg ze C max lopinawiru ↓ 0,81 (0,62–0,95) 133 mg (4 kapsułki) lub 500 mg ze 125 mg (5 tabletek z 100 mg z 25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Nie jest konieczna korekta dawkowania newirapiny jeśli jest podawany jednocześnie z lopinawirem.

Lopinawi z rytonawirem Dzieci: U dzieci należy rozważyć (zawiesina doustna) AUC lopinawiru ↓ 0,78 (0,56–1,09) zwiększenie dawki 300 mg/m 2 pc. C min lopinawiru ↓ 0,45 (0,25–0,82) lopinawiru z rytonawirem do z 75 mg/m 2 pc. dwa C max lopinawiru ↓ 0,86 (0,64–1,16) 300 mg/m 2 pc. z 75 mg/m 2 pc.

razy na dobę dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir z rytonawirem.

Rytonawir 600 mg dwa razy AUC rytonawiru ↔ 0,92 (0,79–1,07) Rytonawir i newirapinę można na dobę C min rytonawiru ↔ 0,93 (0,76–1,14) stosować jednocześnie bez C max rytonawiru ↔ 0,93 (0,78–1,070 zmiany dawkowania.

Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny w osoczu.

Sakwinawir z rytonawirem Dane dostępne w ograniczonym Sakwinawir z rytonawirem i zakresie na temat stosowania newirapiną można stosować sakwinawiru w miękkich kapsułkach jednocześnie bez zmiany żelatynowych wzmocnionego dawkowania.

rytonawirem nie wskazują na

istnienie jakichkolwiek istotnych

klinicznie interakcji między sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną.

Typranawir z rytonawirem Nie przeprowadzono specyficznego Typranawir i newirapinę 500 mg z 200 mg dwa razy badania dotyczącego interakcji można stosować jednocześnie na dobę leków. bez zmiany dawkowania.

Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV C min o 20%.

INHIBITORY WEJŚCIA

Enfuwirtyd Ze względu na szlak przemian Enfuwirtyd i newirapinę można metabolicznych nie powinny stosować jednocześnie bez występować istotne klinicznie zmiany dawkowania.

interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną.

Marawirok 300 mg na dobę AUC marawiroku ↔ 1,01 (0,6–1,55) Marawirok i newirapinę można C min marawiroku NW stosować jednocześnie bez C max marawiroku ↔ 1,54 (0,94– zmiany dawkowania.

2,52) w porównaniu do kontroli Historycznych

Nie mierzono stężenia newirapiny;

nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.

INHIBITORY INTEGRAZY

Elwitegrawir z Kobicystatem Nie badano interakcji. Kobicystat, Nie zaleca się stosowania inhibitor 3A cytochromu P450 newirapiny z elwitegrawirem istotnie hamuje aktywność enzymów jednocześnie z kobicystatem wątrobowych oraz innych szlaków (patrz punkt 4.4).

przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i newirapiny.

Raltegrawir 400 mg dwa Brak danych klinicznych. Ze Raltegrawir i newirapinę razy na dobę względu na szlak przemian można stosować jednocześnie metabolicznych raltegrawiru nie bez zmiany dawkowania.

powinny występować interakcje.

ANTYBIOTYKI

Klarytromycyna 500 mg dwa AUC klarytromycyny ↓ 0,69 (0,62– Doszło do istotnego razy na dobę 0,76) zmniejszenia ekspozycji C min klarytromycyny ↓ 0,44 (0,30– klarytromycyny i do 0,64) zwiększenia ekspozycji C max klarytromycyny ↓ 0,77 (0,69– metabolitu 14-OH. Ponieważ 0,86) czynny metabolit klarytromycyny wykazuje AUC metabolitu 14-OH zmniejszoną aktywność wobec klarytromycyny ↑ 1,42 (1,16–1,73) Mycobacterium avium- C min metabolitu 14-OH intracellulare complex, może klarytromycyny ↔ 0 (0,68–1,49) występować zmieniona ogólna C max metabolitu 14-OH aktywność przeciwko temu klarytromycyny ↑ 1,47 (1,21–1,80) drobnoustrojowi

AUC newirapiny ↑ 1,26 chorobotwórczemu. Należy

C min newirapiny ↑ 1,28 rozważyć zastosowanie leków

C max newirapiny ↑ 1,24 alternatywnych w stosunku do

w porównaniu do kontroli klarytromycyny, takich jak historycznych. azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby.

Ryfabutyna 150 lub 300 mg AUC ryfabutyny ↑ 1,17 (0,98–1,40) Nie obserwuje się istotnego na dobę C min ryfabutyny ↔ 1,07 (0,84–1,37) wpływu na parametry C max ryfabutyny ↑ 1,28 (1,09–1,51) farmakokinetyczne ryfabutyny i newirapiny.

AUC metabolitu Ryfabutynę i newirapinę 25-O-dezacetyloryfabutyny można stosować jednocześnie ↑ 1,24 (0,84– 1,84) bez zmiany dawkowania. Ze C min metabolitu względu na znaczną 25-O-dezacetyloryfabutyny zmienność międzyosobniczą, ↑ 1,22 (0,86–1,74) u niektórych pacjentów może C max metabolitu dochodzić do znacznego 25-O-dezacetyloryfabutyny zwiększenia całkowitego ↑ 1,29 (0,98–1,68) wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być Donoszono o nieistotnym klinicznie narażeni na zwiększone ryzyko zwiększeniu pozornego klirensu wystąpienia objawów newirapiny (o 9%) w porównaniu do toksyczności ryfabutyny.

historycznych danych Dlatego należy zachować farmakokinetycznych. ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.

Ryfampicyna 600 mg na AUC ryfampicyny ↔ 1,11 (0,96–1,28) Nie jest zalecane jednoczesne dobę C min ryfampicyny NW podawanie ryfampicyny i C max ryfampicyny ↔ 1,06 (0,91–1,22) newirapiny (patrz punkt 4.4).

Lekarze zamierzający leczyć

AUC newirapiny ↓ 0,42 pacjentów z występującym

Cmin newirapiny ↓ 0,32 jednocześnie zakażeniem

Cmax newirapiny ↓ 0,50 w gruźlicą, którzy stosują

porównaniu do kontroli historycznych. schemat obejmujący podawanie newirapiny, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfabutyny.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Flukonazol 200 mg na dobę AUC flukonazolu ↔ 0,94 (0,88–1,01) Ze względu na ryzyko C min flukonazolu ↔ 0,93 (0,86–1,01) zwiększonej ekspozycji na C max flukonazolu ↔ 0,92 (0,85–0,99) newirapinę należy zachować ostrożność w przypadku Newirapina: ekspozycja: ↑100% w jednoczesnego podawania tych porównaniu do danych historycznych produktów leczniczych i dotyczących podawania newirapiny w konieczna jest ścisła monoterapii. obserwacja pacjentów.

Itrakonazol 200 mg na dobę AUC itrakonazolu ↓ 0,39 Należy rozważyć zwiększenie C min itrakonazolu ↓ 0,13 dawki itrakonazolu w C max itrakonazolu ↓ 0,62 przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków.

Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów

farmakokinetycznych newirapiny.

Ketokonazol 400 mg na AUC ketokonazolu ↓ 0,28 (0,20–0,40) Nie zaleca się jednoczesnego dobę C min ketokonazolu NW stosowania ketokonazolu i C max ketokonazolu ↓ 0,56 (0,42–0,73) newirapiny (patrz punkt 4.4).

Stężenia newirapiny w osoczu: ↑ 1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU

WĄTROBY TYPU B I C

Adefowir Wyniki badań in vitro wykazały Adefowir i newirapinę można

niewielki antagonizm działania stosować jednocześnie bez newirapiny i adefowiru (patrz punkt zmiany dawkowania.

5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.

Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.

Entekawir Entekawir nie jest substratem, Entekawir i newirapinę można induktorem ani inhibitorem jednocześnie stosować bez enzymów cytochromu P450 zmiany dawkowania.

(CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiru Interferony (pegylowany Interferony nie wykazują znanego Interferony i newirapinę można interferon alfa 2a i alfa 2b) wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie jednocześnie stosować bez oczekuje się wystąpienia żadnych modyfikacji dawkowania.

istotnych interakcji między lekami.

Rybawiryna Wyniki badań in vitro wykazały Rybawirynę i newirapinę niewielki antagonizm działania można jednocześnie stosować newirapiny i rybawiryny (patrz bez modyfikacji dawkowania.

punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.

Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.

Telbiwudyna Telbiwudyna nie jest substratem, Telbiwudynę i newirapinę induktorem ani inhibitorem można jednocześnie stosować enzymów cytochromu P450 bez modyfikacji dawkowania.

(CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY

Cymetydyna Cymetydyna: Nie obserwuje się Cymetydynę i newirapinę istotnego wpływu na parametry można jednocześnie stosować farmakokinetyczne. bez modyfikacji dawkowania.

C min newirapiny ↑ 1,07

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Warfaryna Interakcja pomiędzy newirapiną a Konieczna jest ścisła

lekiem przeciwzakrzepowym obserwacja siły warfaryną jest złożona, przy czym działania podczas jednoczesnego stosowania przeciwzakrzepowego.

tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.

LEKI ANTYKONCEPCYJNE

Octan AUC DMPA ↔ Jednoczesne stosowanie medroksyprogesteronu w C min DMPA ↔ newirapiny nie powodowało postaci depo (DMPA) 150 C max DMPA ↔ zmian działania DMPA mg co 3 miesiące hamującego jajeczkowanie.

AUC newirapiny ↑ 1,20 DMPA i newirapinę można C max newirapiny ↑ 1,20 stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.

Etynyloestradiol (EE) AUC EE ↓ 0,80 (0,67–0,97) Nie należy stosować doustnych 0,035 mg C min EE NW hormonalnych leków

C max EE ↔ 0,94 (0,79–1,12) antykoncepcyjnych jako

Noretyndron (NET) AUC NET ↓ 0,81 (0,70–0,93) jedynej metody antykoncepcji 1,0 mg na dobę C min NET NW u kobiet otrzymujących C max NET ↓ 0,84 (0,73–0,97) newirapinę (patrz punkt 4.4).

Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z

newirapiną.

LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY

Metadon, dawkowanie AUC metadonu ↓ 0,40 (0,31–0,51) Pacjentów stosujących leczenie indywidualne u każdego C min metadonu NW podtrzymujące metadonem, u pacjenta C max metadonu ↓ 0,58 (0,50–0,67) których rozpoczyna się leczenie newirapiną, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.

PRODUKTY ZIOŁOWE

Preparaty dziurawca Może dochodzić do zmniejszenia Nie wolno jednocześnie zwyczajnego stężenia newirapiny w surowicy w stosować ziołowych wyniku jednoczesnego stosowania preparatów zawierających ziołowych preparatów dziurawca dziurawiec i newirapinę zwyczajnego (Hypericum (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent perforatum). Wiąże się to z indukcją stosuje już preparaty enzymów metabolizujących lek i dziurawca, należy (lub) białek transportowych przez skontrolować wartości stężenia

dziurawiec. newirapiny oraz o ile jest to

Inne informacje:

Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.

Ciąża

Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4). Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Karmienie piersią

Zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć ryzyka przeniesienia HIV.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować

działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania Nevirapine Accord po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni.

U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną.

Dzieci i młodzież

Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc./dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych.

Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.

Mechanizm działania

Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1.

Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ.

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Skrobia kukurydziana

Powidon (K 30)

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

PRODUKTU LECZNICZEGO

15.02.2023