Spedra

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn.

Aby produkt leczniczy Spedra był skuteczny, konieczna jest stymulacja seksualna.

Każda tabletka zawiera 50 mg awanafilu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka zawiera 100 mg awanafilu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka zawiera 200 mg awanafilu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Owalne tabletki barwy bladożółtej, z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „50”.

Tabletka.

Owalne tabletki barwy bladożółtej, z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „100”.

Tabletka.

Owalne tabletki barwy bladożółtej, z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „200”.

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych mężczyzn

Zalecana dawka to 100 mg przyjmowane w razie potrzeby na około 15 do 30 minut przed rozpoczęciem aktywności seksualnej (patrz punkt 5.1). W zależności od indywidualnej skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki wynoszącej 200 mg lub zmniejszyć do 50 mg. Zalecana częstość dawkowania wynosi maksymalnie raz na dobę. Aby wystąpiła odpowiedź na leczenie, konieczna jest stymulacja seksualna.

Specjalne grupy pacjentów

Mężczyźni w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. Dostępne dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 70 lat i starszych są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Produkt leczniczy Spedra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Wykazano, że u włączonych do badań fazy 3 pacjentów, z łagodnym lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min, ale <80 ml/min), skuteczność działania produktu leczniczego była mniejsza niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Spedra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha) leczenie

należy rozpocząć od podania najmniejszej skutecznej dawki, a następnie dostosować dawkowanie w zależności od tolerancji produktu leczniczego.

Stosowanie u mężczyzn z cukrzycą

Dostosowanie dawki u pacjentów z cukrzycą nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Spedra nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu zaburzenia erekcji.

Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4

Stosowanie awanafilu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym z ketokonazolem, rytonawirem, atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, sakwinawirem i telitromycyną) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (w tym erytromycynę, amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir i werapamil) maksymalna zalecana dawka awanafilu nie powinna przekraczać 100 mg, przy czym odstęp czasowy pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinien wynosić co najmniej 48 godzin (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Jeśli produkt leczniczy Spedra jest przyjmowany podczas posiłku, początek jego działania może wystąpić później niż w przypadku przyjęcia go na czczo (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych mężczyzn

Zalecana dawka to 100 mg przyjmowane w razie potrzeby na około 15 do 30 minut przed rozpoczęciem aktywności seksualnej (patrz punkt 5.1). W zależności od indywidualnej skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki wynoszącej 200 mg lub zmniejszyć do 50 mg. Zalecana częstość dawkowania wynosi maksymalnie raz na dobę. Aby wystąpiła odpowiedź na leczenie, konieczna jest stymulacja seksualna.

Specjalne grupy pacjentów

Mężczyźni w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. Dostępne dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 70 lat i starszych są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Produkt leczniczy Spedra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Wykazano, że u włączonych do badań fazy 3 pacjentów, z łagodnym lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min, ale <80 ml/min), skuteczność działania produktu leczniczego była mniejsza niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Spedra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnym lub

umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha) leczenie należy rozpocząć od podania najmniejszej skutecznej dawki, a następnie dostosować dawkowanie w zależności od tolerancji produktu leczniczego.

Stosowanie u mężczyzn z cukrzycą

Dostosowanie dawki u pacjentów z cukrzycą nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Spedra nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu zaburzenia erekcji.

Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4

Stosowanie awanafilu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym z ketokonazolem, rytonawirem, atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, sakwinawirem i telitromycyną) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (w tym erytromycynę, amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir i werapamil) maksymalna zalecana dawka awanafilu nie powinna przekraczać 100 mg, przy czym odstęp czasowy pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinien wynosić co najmniej 48 godzin (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Jeśli produkt leczniczy Spedra jest przyjmowany podczas posiłku, początek jego działania może wystąpić później niż w przypadku przyjęcia go na czczo (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie organicznego azotanu lub donorów tlenku azotu (takich jak azotyn amylu) w dowolnej postaci (patrz punkt 4.5).

Równoczesne podawanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), w tym avanafilu, ze stymulatorami cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat, jest przeciwwskazane ponieważ może to potencjalnie prowadzić do wystąpienia objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).

Przed przepisaniem produktu leczniczego Spedra lekarz powinien rozważyć potencjalne zagrożenia kardiologiczne, związane z podejmowaniem aktywności seksualnej w przypadku pacjentów z chorobą układu krążenia.

Stosowanie awanafilu jest przeciwwskazane:

u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli zawał mięśnia sercowego, udar lub -

zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca;

u pacjentów z niedociśnieniem w spoczynku (ciśnienie tętnicze krwi 90 mmHg/50 mmHg) lub -

nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi > 170 mmHg/100 mmHg);

u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, dławicą występującą podczas aktywności -

seksualnej lub zastoinową niewydolnością serca zaklasyfikowaną jako niewydolność klasy 2.

lub wyższej wg NYHA.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Pacjenci, którzy stracili wzrok w jednym oku w wyniku niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang.Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), niezależnie od występowania związku tego zdarzenia z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z rozpoznanymi wrodzonymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki.

Pacjenci stosujący silnie działające inhibitory CYP3A4 (w tym ketokonazol, rytonawir, atazanawir, klarytromycynę, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, sakwinawir i telitromycynę) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie organicznego azotanu lub donorów tlenku azotu (takich jak azotyn amylu) w dowolnej postaci (patrz punkt 4.5).

Równoczesne podawanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), w tym awanafilu, ze stymulatorami cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat, jest przeciwwskazane ponieważ może to potencjalnie prowadzić do wystąpienia objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).

Przed przepisaniem produktu leczniczego Spedra lekarz powinien rozważyć potencjalne zagrożenia kardiologiczne, związane z podejmowaniem aktywności seksualnej w przypadku pacjentów z chorobą układu krążenia.

Stosowanie awanafilu jest przeciwwskazane:

u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli zawał mięśnia sercowego, udar lub -

zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca;

u pacjentów z niedociśnieniem w spoczynku (ciśnienie tętnicze krwi 90 mmHg/50 mmHg) lub -

nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi > 170 mmHg/100 mmHg);

u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, dławicą występującą podczas aktywności -

seksualnej lub zastoinową niewydolnością serca zaklasyfikowaną jako niewydolność klasy 2.

lub wyższej wg NYHA.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Pacjenci, którzy stracili wzrok w jednym oku w wyniku niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang.Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), niezależnie od występowania związku tego zdarzenia z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z rozpoznanymi wrodzonymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki.

Pacjenci stosujący silnie działające inhibitory CYP3A4 (w tym ketokonazol, rytonawir, atazanawir, klarytromycynę, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, sakwinawir i telitromycynę) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Przed podjęciem decyzji o leczeniu farmakologicznym w celu rozpoznania zaburzeń erekcji i określenia ich potencjalnych przyczyn, należy przeprowadzić wywiad medyczny i badanie fizykalne.

Stan układu krążenia

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji lekarz powinien wziąć pod uwagę stan układu krążenia pacjenta, ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się pewien stopień ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.3). Awanafil ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.5) i tym samym nasilać hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniem drogi odpływu z lewej komory serca, np. ze zwężeniem aorty lub idiopatycznym przerostowym podzastawkowym zwężeniem aorty, mogą być wrażliwi na działanie substancji rozszerzających naczynia, w tym na inhibitory fosfodiesterazy typu 5.

Priapizm

Pacjentów, u których występują erekcje trwające 4 godziny lub dłużej (priapizm), należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza. Priapizm — przy braku natychmiastowego leczenia — może doprowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji. Awanafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak zagięcia prącia, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) albo u pacjentów z chorobami mogącymi predysponować do wystąpienia priapizmu (takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zaburzenia widzenia

W związku z przyjmowaniem inhibitorów PDE5 zgłaszano występowanie zaburzeń widzenia, w tym centralną chorioretinopatię surowiczą (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), i przypadków niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION).

Pacjenta należy pouczyć, aby w razie nagłego wystąpienia zaburzeń widzenia zaprzestał przyjmowania produktu leczniczego Spedra i natychmiast skontaktował się z lekarzem (patrz punkt 4.3).

Wpływ na krwawienie

Badania in vitro na ludzkich płytkach krwi wskazują na to, że same inhibitory PDE5 nie wpływają na agregację płytek, ale podawane w dawkach supraterapeutycznych nasilają przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodowego będącego donorem tlenku azotu. U ludzi inhibitory PDE5 nie wpływają na czas krwawienia w monoterapii, ani w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Brak danych dotyczących podawania awanafilu pacjentom z zaburzeniami krzepnięcia oraz czynną chorobą wrzodową. Dlatego zastosowanie awanafilu u tych pacjentów powinno być poprzedzone wnikliwą oceną stosunku korzyści do ryzyka.

Osłabienie lub nagła utrata słuchu

Pacjentów należy pouczyć, aby w razie nagłego osłabienia lub utraty słuchu zaprzestali przyjmowania inhibitorów PDE5, w tym awanafilu, i natychmiast zgłosili się do lekarza. Te zdarzenia, którym może towarzyszyć szum w uszach i zawroty głowy, zgłaszano w związku z czasowym przyjmowaniem

inhibitorów PDE5. Nie jest możliwe określenie, czy zdarzenia te są związane bezpośrednio ze stosowaniem inhibitorów PDE5 czy z innymi czynnikami.

Jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne

Jednoczesne stosowanie z awanafilem leków blokujących receptory α-adrenergiczne może prowadzić u niektórych pacjentów do objawowego obniżenia ciśnienia krwi z powodu addycyjnego działania rozszerzającego naczynia krwionośne (patrz punkt 4.5). Należy wziąć to pod uwagę w wymienionych poniżej sytuacjach.

• Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Spedra, stan pacjenta przyjmującego lek blokujący receptory α-adrenergiczne powinien być stabilny w wyniku jego przyjmowania.

Pacjenci, u których podczas stosowania leku blokującego receptory α-adrenergiczne w monoterapii występuje niestabilność hemodynamiczna, są bardziej narażeni na wystąpienie objawowego obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania awanafilu.

• U pacjentów, których stan jest stabilny w wyniku przyjmowania leku blokującego receptory α-adrenergiczne, leczenie awanafilem należy rozpocząć od najmniejszej dawki awanafilu wynoszącej 50 mg.
• U pacjentów, którzy już przyjmują optymalną dawkę produktu leczniczego Spedra, terapię lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne należy rozpocząć od najmniejszej dawki.

Stopniowe zwiększanie dawki leków blokujących receptory α-adrenergiczne może spowodować dalsze obniżanie ciśnienia krwi u pacjentów przyjmujących awanafil.

• Na bezpieczeństwo skojarzonego stosowania awanafilu i leków blokujących receptory α- adrenergiczne mogą wpływać inne czynniki, w tym zmniejszenie objętości płynu wewnątrznaczyniowego i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4

Jednoczesne stosowanie awanafilu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol lub rytonawir, jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Jednoczesne przyjmowanie innych leków stosowanych w zaburzeniach erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Spedra podawanego w skojarzeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w zaburzeniach erekcji. Pacjentów należy poinformować, że nie powinni przyjmować produktu leczniczego Spedra w skojarzeniu z takimi lekami.

Jednoczesne spożywanie alkoholu

Spożywanie alkoholu w skojarzeniu z awanafilem może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, że spożywanie alkoholu podczas stosowania awanafilu może zwiększyć prawdopodobieństwo niedociśnienia tętniczego, wystąpienia zawrotów głowy lub omdlenia. Lekarze powinni także pouczyć pacjentów o zasadach postępowania w przypadku wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Populacje niepoddawane badaniom

Stosowania awanafilu nie oceniano u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi urazem rdzenia kręgowego lub innymi chorobami neurologicznymi oraz u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Potencjalne interakcje farmakodynamiczne z awanafilem

Azotany

Wykazano, że awanafil u zdrowych osób nasila hipotensyjne działanie azotanów w porównaniu z placebo. Uważa się, że wynika to z połączonego działania azotanów i awanafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. Podawanie awanafilu pacjentom, którzy jednocześnie stosują organiczny azotan lub donor tlenku azotu (taki jak azotyn amylu), jest dlatego przeciwwskazane. W przypadku pacjentów,

którzy w ciągu ostatnich 12 godzin przyjmowali awanafil, w sytuacji gdy podanie azotanu w stanie zagrażającym życiu będzie uznane za konieczne, jest większe prawdopodobieństwo znamiennego i potencjalnie groźnego spadku ciśnienia krwi. W takiej sytuacji azotany należy podawać wyłącznie w warunkach ścisłego nadzoru medycznego z odpowiednim monitorowaniem stanu hemodynamicznego pacjenta (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze krwi

Awanafil, jako lek rozszerzający naczynia krwionośne, może obniżać ciśnienie krwi. W razie stosowania produktu leczniczego Spedra w skojarzeniu z innym produktem leczniczym obniżającym ciśnienie tętnicze krwi działanie addycyjne może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia krwi (np. zawrotów głowy, zamroczenia, omdlenia lub stanu przedomdleniowego). W badaniach klinicznych fazy III nie występowały zdarzenia w postaci „niedociśnienia”, ale sporadycznie obserwowano epizody „zawrotów głowy” (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych fazy III odnotowano jeden epizod „omdlenia” w grupie otrzymującej placebo i jeden w grupie przyjmującej awanafil w dawce 100 mg.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca (np. ze zwężeniem aorty lub idiopatycznym przerostowym podzastawkowym zwężeniem aorty) oraz pacjenci z ciężkimi zaburzeniami autonomicznej kontroli ciśnienia krwi, mogą być szczególnie wrażliwi na działanie substancji rozszerzających naczynia, w tym na awanafil (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

W dwuokresowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym badano u zdrowych ochotników hemodynamiczne interakcje z doksazosyną i tamsulozyną. U pacjentów, których stan był stabilny w wyniku przyjmowania doksazosyny, średnie maksymalne spadki skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na wznak po odjęciu wartości odnotowanych w grupie otrzymującej placebo, po podaniu awanafilu wyniosły odpowiednio 2,5 mmHg i 6,0 mmHg. Ogółem u 7/24 pacjentów po podaniu awanafilu, wartości lub spadki ciśnienia w stosunku do wartości wyjściowych, były potencjalnie istotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

U pacjentów, których stan był stabilny w wyniku przyjmowania tamsulozyny średnie maksymalne spadki skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na wznak po odjęciu wartości odnotowanych w grupie otrzymującej placebo, po podaniu awanafilu, wyniosły odpowiednio 3,6 mmHg i 3,1 mmHg, a u 5/24 pacjentów wystąpiły wartości lub spadki ciśnienia w stosunku do wartości wyjściowych były potencjalnie istotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe inne niż leki blokujące receptory α-adrenergiczne

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu działania awanafilu, nasilającego działanie obniżające ciśnienie krwi wybranych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (amlodypiny i enalaprylu). Wykazano maksymalny spadek ciśnienia krwi w pozycji leżącej na wznak średnio o 2 mmHg/3 mmHg w porównaniu z placebo w przypadku enalaprylu oraz o 1 mmHg/-1 mmHg w przypadku amlodypiny, podczas jednoczesnego podawania awanafilu. Istotna statystycznie różnica maksymalnego spadku rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej na wznak w stosunku do wartości wyjściowych, wystąpiła tylko w przypadku enalaprylu i awanafilu; ciśnienie krwi wróciło do wartości wyjściowych po upływie 4 godzin od podania dawki awanafilu. W obydwu kohortach u jednej osoby wystąpił spadek ciśnienia krwi bez objawów niedociśnienia i ustąpił on w ciągu 1 godziny. Awanafil nie wpływał na farmakokinetykę amlodypiny, ale amlodypina zwiększała maksymalną i całkowitą ekspozycję na awanafil odpowiednio o 28% i 60% (patrz punkt 4.4).

Alkohol

Spożywanie alkoholu w skojarzeniu z awanafilem może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego. W trójokresowym badaniu skrzyżowanym po podaniu dawki pojedynczej, w którym oceniano zdrowe osoby, średnie maksymalne obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi było istotnie statystycznie większe po podaniu awanafilu w skojarzeniu z alkoholem niż po podaniu samego awanafilu (3,2 mmHg) lub tylko alkoholu (5,0 mmHg) (patrz punkt 4.4).

Inne leki stosowane w zaburzeniach erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia awanafilu i innych inhibitorów PDE5 lub innych leków stosowanych w zaburzeniach erekcji (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych substancji na awanafil

Awanafil jest substratem CYP3A4 i jest metabolizowany głównie przez ten cytochrom. W badaniach wykazano, że produkty lecznicze hamujące CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na awanafil (patrz punkt 4.2).

Inhibitory CYP3A4

Ketokonazol (400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4, powodował zwiększenie wartości C max i ekspozycji (AUC) po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 50 mg odpowiednio 3-krotnie i 14-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 9 godzin. Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4, który hamuje również CYP2C9, powodował zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 50 mg odpowiednio 2-krotnie i 13-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 9 godzin.

Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, sakwinawir, nelfinawir, indinawir, atazanawir i telitromycyna) będą miały podobne działanie. Stosowanie awanafilu jednocześnie z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Erytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 o umiarkowanej sile, powodowała zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 200 mg odpowiednio 2-krotnie i 3-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 8 godzin. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir i werapamil) będą miały podobne działanie. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka awanafilu w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 100 mg, podawana nie częściej niż raz na 48 godzin (patrz punkt 4.2).

Nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory CYP3A4 - w tym sok grejpfrutowy - prawdopodobnie zwiększają ekspozycję na awanafil. Pacjentom należy zalecić, aby powstrzymali się od spożywania soku grejpfrutowego w ciągu 24 godzin przed przyjęciem awanafilu.

Substrat CYP3A4

Amlodypina (5 mg na dobę) powodowała zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 200 mg, odpowiednio o 28% i 60%. Te zmiany ekspozycji nie zostały uznane za istotne klinicznie. Pojedyncza dawka awanafilu nie zmieniała stężenia amlodypiny w osoczu.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji awanafilu z rywaroksabanem i apiksabanem (obydwa produkty są substratami CYP3A4), jednak nie przewiduje się wystąpienia takich interakcji.

Substancje indukujące cytochrom P450

Nie oceniano potencjalnego działania substancji indukujących cytochrom P450, w szczególności indukujących CYP3A4 (np. bosentan, karbamazepina, efawirenz, fenobarbital i ryfampicyna), na farmakokinetykę i skuteczność awanafilu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania awanafilu i substancji indukujących cytochrom P450, ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności awanafilu.

Wpływ awanafilu na inne produkty lecznicze

Hamowanie cytochromu P450

W badaniach in vitro prowadzonych na ludzkich mikrosomach wątroby wykazano potencjalną możliwość występowania nieistotnych interakcji lekowych awanafilu z udziałem CYP1A1/2, 2A6, 2B6 i 2E1. Oprócz tego metabolity awanafilu (M4, M16 i M27) również wykazywały minimalne działanie hamujące CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się istotnego wpływu awanafilu na inne produkty lecznicze metabolizowane przez te enzymy.

Dane z badań in vitro pozwoliły zidentyfikować potencjalne interakcje awanafilu z CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 i 3A4, jednak dodatkowe badania kliniczne z zastosowaniem omeprazolu, rozyglitazonu i dezypraminy nie wykazały znaczących klinicznie interakcji z CYP 2C19, 2C8/9 oraz 2D6.

Indukcja cytochromu P450

Możliwość indukcji aktywności CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 przez awanafil oceniano in vitro w ludzkich hepatocytach i nie wykazano żadnych potencjalnych interakcji w przypadku zastosowania stężeń znaczących klinicznie.

Transportery

Wyniki badań in vitro wykazały niewielką możliwość zachowania się awanafilu jak substratu P-gp i inhibitora P-gp w obecności digoksyny jako substratu, w stężeniach mniejszych niż wyliczone stężenie leku w jelitach. Nie wiadomo, czy awanafil może zakłócać transport innych produktów leczniczych zachodzący z udziałem P-gp.

Na podstawie wyników badań in vitro, awanafil w stężeniach istotnych klinicznie może być inhibitorem BCRP. W klinicznie istotnych stężeniach awanafil nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i BSEP.

Wpływ awanafilu na inne transportery jest nieznany.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi w przypadku stosowania inhibitorów PDE5 w skojarzeniu z riocyguatem. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym awanafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalne interakcje farmakodynamiczne z awanafilem

Azotany

Wykazano, że awanafil u zdrowych osób nasila hipotensyjne działanie azotanów w porównaniu z placebo. Uważa się, że wynika to z połączonego działania azotanów i awanafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. Podawanie awanafilu pacjentom, którzy jednocześnie stosują organiczny azotan lub donor tlenku azotu (taki jak azotyn amylu), jest dlatego przeciwwskazane. W przypadku pacjentów,

którzy w ciągu ostatnich 12 godzin przyjmowali awanafil, w sytuacji gdy podanie azotanu w stanie zagrażającym życiu będzie uznane za konieczne, jest większe prawdopodobieństwo znamiennego i potencjalnie groźnego spadku ciśnienia krwi. W takiej sytuacji azotany należy podawać wyłącznie w warunkach ścisłego nadzoru medycznego z odpowiednim monitorowaniem stanu hemodynamicznego pacjenta (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze krwi

Awanafil, jako lek rozszerzający naczynia krwionośne, może obniżać ciśnienie krwi. W razie stosowania produktu leczniczego Spedra w skojarzeniu z innym produktem leczniczym obniżającym ciśnienie tętnicze krwi działanie addycyjne może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia krwi (np. zawrotów głowy, zamroczenia, omdlenia lub stanu przedomdleniowego). W badaniach klinicznych fazy III nie występowały zdarzenia w postaci „niedociśnienia”, ale sporadycznie obserwowano epizody „zawrotów głowy” (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych fazy III odnotowano jeden epizod „omdlenia” w grupie otrzymującej placebo i jeden w grupie przyjmującej awanafil w dawce 100 mg.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca (np. ze zwężeniem aorty lub idiopatycznym przerostowym podzastawkowym zwężeniem aorty) oraz pacjenci z ciężkimi zaburzeniami autonomicznej kontroli ciśnienia krwi, mogą być szczególnie wrażliwi na działanie substancji rozszerzających naczynia, w tym na awanafil (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

W dwuokresowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym badano u zdrowych ochotników hemodynamiczne interakcje z doksazosyną i tamsulozyną. U pacjentów, których stan był stabilny w wyniku przyjmowania doksazosyny, średnie maksymalne spadki skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na wznak po odjęciu wartości odnotowanych w grupie otrzymującej placebo, po podaniu awanafilu wyniosły odpowiednio 2,5 mmHg i 6,0 mmHg. Ogółem u 7/24 pacjentów po podaniu awanafilu, wartości lub spadki ciśnienia w stosunku do wartości wyjściowych, były potencjalnie istotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

U pacjentów, których stan był stabilny w wyniku przyjmowania tamsulozyny średnie maksymalne spadki skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na wznak po odjęciu wartości odnotowanych w grupie otrzymującej placebo, po podaniu awanafilu, wyniosły odpowiednio 3,6 mmHg i 3,1 mmHg, a u 5/24 pacjentów wystąpiły wartości lub spadki ciśnienia w stosunku do wartości wyjściowych były potencjalnie istotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe inne niż leki blokujące receptory α-adrenergiczne

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu działania awanafilu, nasilającego działanie obniżające ciśnienie krwi wybranych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (amlodypiny i enalaprylu). Wykazano maksymalny spadek ciśnienia krwi w pozycji leżącej na wznak średnio o 2 mmHg/3 mmHg w porównaniu z placebo w przypadku enalaprylu oraz o 1 mmHg/-1 mmHg w przypadku amlodypiny, podczas jednoczesnego podawania awanafilu. Istotna statystycznie różnica maksymalnego spadku rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej na wznak w stosunku do wartości wyjściowych, wystąpiła tylko w przypadku enalaprylu i awanafilu; ciśnienie krwi wróciło do wartości wyjściowych po upływie 4 godzin od podania dawki awanafilu. W obydwu kohortach u jednej osoby wystąpił spadek ciśnienia krwi bez objawów niedociśnienia i ustąpił on w ciągu 1 godziny. Awanafil nie wpływał na farmakokinetykę amlodypiny, ale amlodypina zwiększała maksymalną i całkowitą ekspozycję na awanafil odpowiednio o 28% i 60% (patrz punkt 4.4).

Alkohol

Spożywanie alkoholu w skojarzeniu z awanafilem może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego. W trójokresowym badaniu skrzyżowanym po podaniu dawki pojedynczej, w którym oceniano zdrowe osoby, średnie maksymalne obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi było istotnie statystycznie większe po podaniu awanafilu w skojarzeniu z alkoholem niż po podaniu samego awanafilu (3,2 mmHg) lub tylko alkoholu (5,0 mmHg) (patrz punkt 4.4).

Inne leki stosowane w zaburzeniach erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia awanafilu i innych inhibitorów PDE5 lub innych leków stosowanych w zaburzeniach erekcji (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych substancji na awanafil

Awanafil jest substratem CYP3A4 i jest metabolizowany głównie przez ten cytochrom. W badaniach wykazano, że produkty lecznicze hamujące CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na awanafil (patrz punkt 4.2).

Inhibitory CYP3A4

Ketokonazol (400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4, powodował zwiększenie wartości C max i ekspozycji (AUC) po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 50 mg odpowiednio 3-krotnie i 14-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 9 godzin. Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4, który hamuje również CYP2C9, powodował zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 50 mg odpowiednio 2-krotnie i 13-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 9 godzin.

Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, sakwinawir, nelfinawir, indinawir, atazanawir i telitromycyna) będą miały podobne działanie. Stosowanie awanafilu jednocześnie z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Erytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 o umiarkowanej sile, powodowała zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 200 mg odpowiednio 2-krotnie i 3-krotnie oraz wydłużenie okresu półtrwania awanafilu do około 8 godzin. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir i werapamil) będą miały podobne działanie. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka awanafilu w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 100 mg, podawana nie częściej niż raz na 48 godzin (patrz punkt 4.2).

Nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory CYP3A4 -–w tym sok grejpfrutowy -– prawdopodobnie zwiększają ekspozycję na awanafil. Pacjentom należy zalecić, aby powstrzymali się od spożywania soku grejpfrutowego w ciągu 24 godzin przed przyjęciem awanafilu.

Substrat CYP3A4

Amlodypina (5 mg na dobę) powodowała zwiększenie wartości C max i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 200 mg, odpowiednio o 28% i 60%. Te zmiany ekspozycji nie zostały uznane za istotne klinicznie. Pojedyncza dawka awanafilu nie zmieniała stężenia amlodypiny w osoczu.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji awanafilu z rywaroksabanem i apiksabanem (obydwa produkty są substratami CYP3A4), jednak nie przewiduje się wystąpienia takich interakcji.

Substancje indukujące cytochrom P450

Nie oceniano potencjalnego działania substancji indukujących cytochrom P450, w szczególności indukujących CYP3A4 (np. bosentan, karbamazepina, efawirenz, fenobarbital i ryfampicyna), na farmakokinetykę i skuteczność awanafilu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania awanafilu i substancji indukujących cytochrom P450, ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności awanafilu.

Wpływ awanafilu na inne produkty lecznicze

Hamowanie cytochromu P450

W badaniach in vitro prowadzonych na ludzkich mikrosomach wątroby wykazano potencjalną możliwość występowania nieistotnych interakcji lekowych awanafilu z udziałem CYP1A1/2, 2A6, 2B6 i 2E1. Oprócz tego metabolity awanafilu (M4, M16 i M27) również wykazywały minimalne działanie hamujące CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się istotnego wpływu awanafilu na inne produkty lecznicze metabolizowane przez te enzymy.

Dane z badań in vitro pozwoliły zidentyfikować potencjalne interakcje awanafilu z CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 i 3A4, jednak dodatkowe badania kliniczne z zastosowaniem omeprazolu, rozyglitazonu i dezypraminy nie wykazały znaczących klinicznie interakcji z CYP 2C19, 2C8/9 oraz 2D6.

Indukcja cytochromu P450

Możliwość indukcji aktywności CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 przez awanafil oceniano in vitro w ludzkich hepatocytach i nie wykazano żadnych potencjalnych interakcji w przypadku zastosowania stężeń znaczących klinicznie.

Transportery

Wyniki badań in vitro wykazały niewielką możliwość zachowania się awanafilu jak substratu P-gp i inhibitora P-gp w obecności digoksyny jako substratu, w stężeniach mniejszych niż wyliczone stężenie leku w jelitach. Nie wiadomo, czy awanafil może zakłócać transport innych produktów leczniczych zachodzący z udziałem P-gp.

Na podstawie wyników badań in vitro, awanafil w stężeniach istotnych klinicznie może być inhibitorem BCRP. W klinicznie istotnych stężeniach awanafil nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i BSEP.

Wpływ awanafilu na inne transportery jest nieznany.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi w przypadku stosowania inhibitorów PDE5 w skojarzeniu z riocyguatem. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym awanafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Spedra nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Brak jest danych dotyczących stosowania awanafilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Brak jest danych dotyczących stosowania awanafilu u kobiet podczas karmienia piersią.

Spedra wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących awanafilu zawroty głowy i zmienione widzenie, należy ostrzec pacjentów, aby byli świadomi swoich reakcji na produkt leczniczy Spedra przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

Zdrowe osoby otrzymywały pojedynczą dawkę do 800 mg awanafilu, a pacjentom podawano dawki wielokrotne w ciągu doby, wynoszące maksymalnie do 300 mg. Działania niepożądane były podobne do działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu mniejszych dawek, ale wskaźniki częstości ich występowania i stopień ciężkości były większe.

W przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące. Przypuszcza się, że dializa nie spowoduje zwiększenia klirensu leku, ponieważ awanafil w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem.

Mechanizm działania

Awanafil jest wysoce selektywnym i silnym, odwracalnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 swoistej dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Gdy stymulacja seksualna powoduje miejscowe uwalnianie tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez awanafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Powoduje to rozkurcz mięśni gładkich i napływ krwi do tkanki prącia, tym samym prowadząc do erekcji. Awanafil nie działa bez stymulacji seksualnej.

Mannitol

Kwas fumarowy

Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Wapnia węglan

Magnezu stearynian

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

5 lat.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.