Sunitinib Sandoz

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym i (lub) z przerzutami (MRCC).

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pancreatic neuroendocrine tumours pNET)

Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, u których doszło do progresji choroby.

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg

Każda kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 0,42 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 25 mg

Każda kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 0,84 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 37,5 mg

Każda kapsułka zawiera 37,5 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 1,26 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 50 mg

Każda kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 1,68 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 4 z korpusem i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z białym nadrukiem “12.5 mg” na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 25 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 3 z wieczkiem w kolorze karmelu i pomarańczowym korpusem, z białym nadrukiem “25 mg” na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 37,5 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 2 z korpusem i wieczkiem w kolorze żółtym, z czarnym nadrukiem “37.5 mg” na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 50 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 1 z korpusem i wieczkiem w kolorze karmelu, z białym nadrukiem “50 mg” na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Leczenie sunitynibem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu Sunitinib Sandoz w leczeniu GIST i MRCC jest 50 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny 6-tygodniowy cykl.

Zalecaną dawką produktu Sunitinib Sandoz w leczeniu pNET jest 37,5 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę w sposób ciągły.

Modyfikacje dawki

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja

Podczas leczenia GIST i MRCC można zmieniać dawkę każdorazowo o 12,5 mg na podstawie oceny bezpieczeństwa i tolerancji u danego pacjenta. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg ani mniejsza niż 25 mg.

Podczas leczenia pNET można zmieniać dawkę każdorazowo o 12,5 mg na podstawie oceny bezpieczeństwa i tolerancji u danego pacjenta. Maksymalna dawka podawana w trakcie dotyczącego pNET badania III fazy wynosiła 50 mg na dobę.

Na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu leczniczego.

Inhibitory/induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu i silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być stopniowe zwiększanie dawki sunitynibu o 12,5 mg (maksymalnie do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg w przypadku pNET) z uważnym kontrolowaniem tolerancji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak

ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być zmniejszenie dawki sunitynibu do minimalnej dawki dobowej wynoszącej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, z uważnym kontrolowaniem tolerancji.

Do leczenia skojarzonego należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego, który w stopniu minimalnym pobudza lub hamuje aktywność CYP3A4 albo nie wykazuje takiego działania.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można było określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

Około 1/3 uczestników badań klinicznych otrzymujących sunitynib stanowiły osoby w wieku 65 lat lub starsze. Nie odnotowano znaczących różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Childa- Pugha) nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej sunitynibu. Ze względu na brak badań z zastosowaniem sunitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa- Pugha), nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawki początkowej sunitynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (od lekkich do ciężkich) ani u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) nie jest konieczna. Zmiany dalszych dawek należy przeprowadzać na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować niezależnie od posiłków.

W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien otrzymywać dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy podać w następnym dniu o zwykłej porze.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż mogą one zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia skóry lub włosów podczas leczenia sunitynibem. Inne dermatologiczne działania mogą obejmować: suchość, pogrubienie lub pękanie skóry, powstawanie pęcherzy lub pojawienie się wysypki na dłoniach i podeszwach stóp.

Powyższe reakcje nie sumowały się, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie powodowały przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, ustępującej zazwyczaj po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), przypadki wskazujące na zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson syndrome, SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN); niektóre zakończyły się zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS, TEN lub EM (tj. postępująca wysypka skórna często z powstawaniem pęcherzy lub uszkodzeniem błon śluzowych), leczenie sunitynibem należy przerwać. W razie potwierdzenia rozpoznania SJS lub TEN, leczenia sunitynibem nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne rozpoczęcie leczenia mniejszą dawką sunitynibu po ustąpieniu reakcji skórnej. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe (patrz punkt 4.8).

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu oraz w okresie po jego wprowadzeniu do obrotu odnotowano zdarzenia krwotoczne (niektóre prowadzące do zgonu), które obejmowały krwotoki w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.

Najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym było krwawienie z nosa, które zgłaszano u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne.

Niektóre z krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Krwotok z guza nowotworowego może wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Przypadki krwotoku płucnego;

niekiedy prowadzące do zgonu, obserwowano w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) można okresowo kontrolować pełną morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), czynniki krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i (lub) międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) i poddawać ich badaniu przedmiotowemu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego były:

biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia błony śluzowej przełyku (patrz punkt 4.8).

Leczenie wspomagające stosowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas solny w żołądku.

U leczonych sunitynibem pacjentów z nowotworami w obrębie jamy brzusznej zgłaszano ciężkie, czasem zakończone zgonem powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego, w tym poważnego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg).

Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.

U pacjentów z poważnym niekontrolowanym farmakologicznie nadciśnieniem tętniczym zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia hematologiczne

Leczenie sunitynibem wiązało się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie sumowały się, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie powodowały przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń w badaniach III fazy nie zakończyło się zgonem pacjenta, ale w okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki rzadkich, śmiertelnych zdarzeń hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.

Obserwowano przypadki niedokrwistości występującej zarówno na początku, jak i w późnym okresie leczenia sunitynibem.

U pacjentów otrzymujących sunitynib należy zbadać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego. Niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Dane te wskazują na zwiększone przez sunitynib ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie stwierdzono żadnych dodatkowych, szczególnych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza działaniem samego sunitynibu. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Ze wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu wykluczono pacjentów, u których w ciągu poprzedzających 12 miesięcy wystąpiły zdarzenia dotyczące serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), pomostowanie tętnic wieńcowych i (lub) obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny albo zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo czy wymienione stany mogą zwiększać ryzyko związanej z działaniem sunitynibu dysfunkcji lewej komory.

Lekarze powinni rozważyć stosunek tego ryzyka wobec możliwych korzyści ze stosowania sunitynibu. U pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, należy uważnie kontrolować, czy podczas leczenia sunitynibem nie występują kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy zastoinowej niewydolności serca. Należy również rozważyć ocenę LVEF na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie początkowej oceny frakcji wyrzutowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki powodujące wydłużenie odstępu QT, pacjentów z istotnymi chorobami serca, z bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość

zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8).

W okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasami zakończonych zgonem. Najczęściej notowano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Oprócz choroby nowotworowej i wieku pacjenta ≥65 lat, do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Jeśli u pacjenta wystąpi niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, prowadzącymi czasami do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy odstawić sunitynib i szybko rozpocząć leczenie. Po przerwaniu stosowania sunitynibu obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów zaleca się wstępne laboratoryjne badania czynności tarczycy. Pacjenci ze stwierdzoną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni otrzymywać standardowe leczenie przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu. W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie co 3 miesiące kontrolować czynność tarczycy. Należy ponadto kontrolować, czy w trakcie leczenia nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy, a w razie ich wystąpienia należy wykonywać laboratoryjne badania czynności tarczycy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjentów, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, należy leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami.

Obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy występującej zarówno na początku, jak i w późnym okresie leczenia sunitynibem (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

U leczonych sunitynibem pacjentów z różnymi guzami litymi obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było u nich przemijające i na ogół nie stwierdzano przedmiotowych lub podmiotowych objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących trzustki, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. W razie wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunitynib i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. U <1% leczonych sunitynibem pacjentów z guzami litymi obserwowano przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem

leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy niewydolności wątroby, należy odstawić sunitynib i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.8).

Czynność nerek

Zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały poza stwierdzonym rakiem nerkowokomórkowym: podeszły wiek, cukrzycę, istniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, posocznicę, odwodnienie i (lub) hipowolemię oraz rabdomiolizę.

Nie oceniano systematycznie bezpieczeństwa stosowania ciągłej terapii sunitynibem u pacjentów z białkomoczem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Zgłaszano przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się początkowe badanie moczu i kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje lub nie nasila się białkomocz.

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczenie sunitynibem należy przerwać.

Przetoka

W razie powstania przetoki leczenie sunitynibem należy przerwać. Liczba danych dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami jest ograniczona (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia gojenia się ran

U pacjentów leczonych sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran.

Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się dla zachowania ostrożności czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące czasu, po którym można ponownie rozpocząć stosowanie sunitynibu po dużej interwencji chirurgicznej. Dlatego decyzję o wznowieniu leczenia sunitynibem po dużych interwencjach chirurgicznych należy podejmować biorąc pod uwagę kliniczną ocenę rekonwalescencji po operacji.

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ). Większość z nich notowano u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, z których stosowaniem wiąże się ryzyko ONJ. Dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie podawanych bisfosfonianów.

Znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ są również inwazyjne zabiegi dentystyczne. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć badanie stomatologiczne i wdrożenie odpowiedniego postępowania zapobiegawczego. Jeśli to możliwe, u pacjentów otrzymujących wcześniej lub obecnie dożylnie bisfosfoniany należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy spowodowany nadwrażliwością, podawanie sunitynibu należy przerwać i zastosować standardowe metody opieki medycznej (patrz punkt 4.8).

Napady drgawkowe

W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z napadami drgawkowymi oraz przedmiotowymi i (lub) podmiotowymi objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona czujność, zaburzenia psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować

występujące zaburzenia i zastosować odpowiednie leczenie, w tym kontrolę nadciśnienia tętniczego.

Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może podjąć decyzję o wznowieniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza; niektóre z zakończone zgonem. Do czynników ryzyka należą: duża wielkość guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Należy uważnie kontrolować stan tych pacjentów i rozpocząć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem.

Niezbyt często notowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy odstawić sunitynib i niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach z objawami klinicznymi i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, należy czasowo wstrzymać podawanie sunitynibu.

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować glikemię, aby ocenić konieczność dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ inhibitorów CYP3A4

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (C max ) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu o 49%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 0-∞ ) o 51%.

Podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu.

Z tego względu należy unikać stosowania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub rozważyć wybór innego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego, który nie hamuje aktywności CYP3A4 lub hamuje ją w stopniu minimalnym.

Jeśli nie jest to możliwe, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Sunitinib Sandoz do

minimalnej dawki dobowej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnej kontroli tolerancji (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein)

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych klinicznych dotyczących interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP, nie można wykluczyć możliwości takich interakcji (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ induktorów CYP3A4

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu z ryfampicyną (induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia (C max ) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu o 23%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 0-∞ ) o 46%.

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub lekami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać stosowania sunitynibu z induktorami CYP3A4 lub rozważyć wybór innego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego, który nie pobudza aktywności CYP3A4 lub pobudza ją w stopniu minimalnym. Jeśli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki produktu Sunitinib Sandoz każdorazowo o 12,5 mg (aż do 87,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnej kontroli tolerancji (patrz punkt 4.2).

Ciąża

Nie ma badań z zastosowaniem sunitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że spodziewana korzyść z leczenia uzasadnia możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli sunitynib jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Antykoncepcja kobiet i mężczyzn

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia sunitynibem.

Karmienie piersią

Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy substancje te przenikają do mleka kobiecego. Nie należy karmić piersią w trakcie leczenia sunitynibem, gdyż substancje czynne produktów leczniczych przenikają zazwyczaj do mleka kobiecego i istnieje możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią.

Sunitynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Brak szczególnej odtrutki na przedawkowanie sunitynibu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Jeśli to wskazane, w celu usunięcia niewchłoniętej substancji można wywołać wymioty lub zastosować płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania. Niektóre z nich wiązały się z wystąpieniem działań niepożądanych, zgodnych ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu.

Mechanizm działania

Sunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (ang. receptor tyrosine kinase, RTK), które uczestniczą we wzroście nowotworu, w procesie neoangiogenezy i w powstawaniu przerzutów raka.

Sunitynib został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptorów czynnika komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W badaniach biochemicznych i komórkowych wykazano, że siła działania głównego metabolitu sunitynibu i sunitynibu jest podobna.

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol

Kroskarmeloza sodowa

Powidon K30

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki:

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Tusz do nadruku biały

Szelak

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glikol propylenowy

Sunitinib Sandoz, 25 mg

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Tusz do nadruku biały

Szelak

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glikol propylenowy

Sunitinib Sandoz, 37,5 mg

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Tusz do nadruku czarny

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Amonowy wodorotlenek

Sunitinib Sandoz, 50 mg

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Tusz do nadruku biały

Szelak

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glikol propylenowy

Nie dotyczy.

36 miesięcy

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.