Tagrisso

Produkt leczniczy TAGRISSO w monoterapii jest wskazany w:

• leczeniu uzupełniającym po radykalnej resekcji guza u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium zaawansowania IB-IIIA z potwierdzoną mutacją delecji w egzonie 19 lub substytucji w egzonie 21 (L858R) w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. EGFR) (patrz punkt 5.1).
• leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP, u których występuje mutacja: delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 (L858R) w genie

kodującym EGFR i u których nie doszło do progresji choroby podczas lub po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny.

• leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP, z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR.
• leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP z obecną mutacją T790M w genie kodującym EGFR.

Produkt leczniczy TAGRISSO jest wskazany w skojarzeniu z:

• pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, z potwierdzoną mutacją delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R) w genie kodującym EGFR.

TAGRISSO 40 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).

TAGRISSO 80 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

TAGRISSO 40 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 0,3 mg sodu.

TAGRISSO 80 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 0,6 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

TAGRISSO 40 mg tabletki

Beżowe, o średnicy 9 mm, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, z wytłoczonym oznaczeniem „AZ” oraz „40” na jednej stronie oraz gładkie na drugiej stronie.

TAGRISSO tabletki 80 mg

Beżowe, o wymiarach 7,25 x 14,5 mm, owalne, dwuwypukłe tabletki, z wytłoczonym oznaczeniem „AZ” oraz „80” na jednej stronie oraz gładkie na drugiej stronie.

Stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu TAGRISSO, należy potwierdzić lub wykluczyć obecność mutacji w genie EGFR (w przypadku rozważania leczenia uzupełniającego lub leczenia z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka płuca obecność mutacji w genie EGFR należy potwierdzić w materiale z guza, natomiast w przypadku rozważania leczenia pacjentów z NDRP w miejscowym lub uogólnionym stadium zaawansowania mutację w EGFR należy potwierdzić w materiale z guza lub próbkach osocza) z użyciem walidowanej metody testowej (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Monoterapia

Zalecana dawka ozymertynibu wynosi 80 mg przyjmowanego raz na dobę.

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka produktu leczniczego TAGRISSO wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowana raz na dobę w leczeniu skojarzonym z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Informacje o dawkowaniu pemetreksedu i cisplatyny lub karboplatyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Pacjenci otrzymujący produkt TAGRISSO w ramach leczenia uzupełniającego powinni otrzymywać ozymertynib do czasu wznowy choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Terapia z wykorzystaniem produktu TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym trwającym powyżej 3 lat nie była badana.

Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP powinni otrzymywać leczenie produktem TAGRISSO do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAGRISSO należy przyjąć tę dawkę, z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 godzin od czasu zauważenia opuszczenia dawki.

Produkt leczniczy TAGRISSO może być przyjmowany bez związku z przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze.

Dostosowanie dawki

W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i (lub) redukcja dawki leku.

W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać zmniejszona do 40 mg raz na dobę.

Wytyczne dotyczące redukcji dawki w związku z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego TAGRISSO

stosowania leku TAGRISSO na okres do 3 tygodni a Uwaga: Stopień nasilenia klinicznych działań niepożądanych określany na podstawie Wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)], wersja 5.0.

b Patrz punkt 4.4.

c ILD/zapalenie płuc obejmujące ILD/zapalenie płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny EKG: elektrokardiogramy; QTc: odstęp QT z uwzględnieniem czynności serca

Leczenie skojarzone

Gdy produkt leczniczy TAGRISSO jest stosowany w leczeniu skojarzonym, należy w razie konieczności modyfikować dawkę każdego z pozostałych leków stanowiących schemat leczenia.

Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego TAGRISSO, patrz Tabela 1. Dawkę pemetreksedu, cisplatyny lub karboplatyny należy modyfikować zgodnie z zaleceniami podanymi w ich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Cisplatynę i (lub) karboplatynę należy stosować przez maksymalnie 4 cykle.

Szczególne grupy pacjentów

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy pacjent pali tytoń, czy nie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań klinicznych nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child Pugh) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Child Pugh). Podobnie, w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji, nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ górnej granicy normy [GGN] oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5-krotności GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej między 1,5-krotnością a 3-krotnością GGN z dowolną aktywnością AspAT). Skuteczność i bezpieczeństwo tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone. Do czasu, gdy dostępne będą dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Na podstawie badań klinicznych i analizy PK populacji nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność tego produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [z klirensem kreatyniny (CLcr) mniejszym niż 15 ml/min, obliczonym przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta] lub u pacjentów dializowanych nie zostały określone. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TAGRISSO u dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć.

Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, tabletkę można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu rozpuszczenia tabletki, a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki produktu leczniczego i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody nie należy dodawać żadnych innych płynów.

W przypadku konieczności podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do wypłukania ewentualnych resztek leku. Tę objętość 30 ml płynu należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 minut po dodaniu tabletek do wody.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W trakcie leczenia produktem lecznicznym TAGRISSO nie należy stosować ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

Ocena mutacji w genie kodującym EGFR

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym po radykalnej resekcji guza u pacjentów z NDRP, potwierdzenie mutacji (delecja w egzonie 19 [Ex19del] lub substytucji w egzonie 21 [L858R]) jest warunkiem koniecznym do inicjacji terapii ozymertynibem. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji lub z materiału pooperacyjnego.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP, u których nie doszło do progresji choroby podczas lub po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny, potwierdzenie mutacji w genie kodującym EGFR (delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 [L858R]) wskazuje na spełnione kryterium rozpoczęcia leczenia. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego NDRP, ważne jest, aby potwierdzona została obecność mutacji w genie kodującym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z osocza.

Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji w genie kodującym EGFR (mutacje aktywujące w genie EGFR w przypadku leczenia pierwszego rzutu, mutacje delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R), gdy produkt leczniczy TAGRISSO jest podawany w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu lub mutacje oporności T790M w przypadku progresji w trakcie lub po zakończonej terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych) testem przeznaczonym do badania materiału z tkanki guza lub z próbki osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym TAGRISSO. Jednakże, w przypadku oznaczania mutacji na podstawie badania ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane jest, o ile tylko jest to możliwe, wykonanie testu z wykorzystaniem tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych w badaniu z próbki osocza.

Do oceny należy wykorzystać wyłącznie stabilne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji w genie kodującym EGFR.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w ramach badań klinicznych, w tym w przypadku zastosowania produktu leczniczego TAGRISSO po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc). W większości przypadków poprawa lub całkowite ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku. Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc, lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i (lub) niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać stosowanie tego produktu leczniczego. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie u pacjenta. Wznowienie podawania produktu leczniczego TAGRISSO należy rozważyć wyłącznie po dokładnym uwzględnieniu korzyści i ryzyka u danego pacjenta.

Popromienne zapalenie płuc

Popromienne zapalenie płuc na ogół obserwuje się do jednego roku po otrzymaniu przez pacjentów radioterapii obejmującej płuca. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego TAGRISSO z powodu popromiennego zapalenia płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz punkt 4.2.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

W związku z leczeniem produktem leczniczym TAGRISSO raportowano przypadki zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) z częstością występowania mieszczącą się odpowiednio w kategorii „rzadko” i „częstość nieznana”. Przed rozpoczęciem leczenia należy pouczyć pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach SJS i TEN. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących SJS lub TEN, leczenie produktem TAGRISSO należy przerwać. W przypadku rozpoznania SJS lub TEN leczenie produktem TAGRISSO należy natychmiast zakończyć.

Wydłużenie odstępu QTc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może wystąpić wydłużenie odstępu QTc.

Wydłużenie odstępu QTc może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tachyarytmii komorowych (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. W badaniach ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA nie zgłaszano występowania u pacjentów jakichkolwiek arytmii związanych z wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu i przewodzenia stwierdzonymi na podstawie spoczynkowych zapisów elektrokardiograficznych (EKG) (np. z odstępem QTc powyżej 470 msec) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach (patrz punkt 4.8).

O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy rozważyć okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów elektrokardiograficznych (EKG) oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.

Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia odstępu QTc powyżej

500 ms w co najmniej 2 odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w zmniejszonej dawce zgodnie z instrukcjami podanymi w Tabeli 1. Należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń: torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca.

Zmiany kurczliwości serca

W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO w monoterapii, u których wykonano pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF) w warunkach wyjściowych oraz co najmniej jeden pomiar kontrolny, zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub większe oraz zmniejszenie do mniej niż 50% występowały u 4,2% pacjentów (65/1557). U pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz z zaburzeniami, które mogą wpływać na LVEF, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF w warunkach wyjściowych oraz w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpią istotne objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony serca podczas leczenia, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF. W przypadku kontrolowanego placebo badania ADAURA z zastosowaniem produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym 1,5% (5/325) w grupie pacjentów otrzymujących ozymertynib oraz 1,5% (5/331) z grupy kontrolnej doświadczyło zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%. W badaniu LAURA, po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny u 3,0% (4/135) pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO, u których wykonano pomiar LVEF w warunkach wyjściowych i po rozpoczęciu leczenia, wystąpiło zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%. W grupie otrzymującej placebo zdarzenia nie stwierdzono. W badaniu FLAURA2 u 8,0% (21/262) pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, u których wykonano pomiar LVEF w warunkach wyjściowych oraz co najmniej jeden pomiar kontrolny wystąpiło zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%.

Zapalenie rogówki

Zapalenie rogówki zgłaszano u 0,6% (n=11) spośród 1 956 pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO w monoterapii w ramach badań ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i AURA. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do lekarza okulisty (patrz punkt 4.2 Tabela 1).

Niedokrwistość aplastyczna

W związku z leczeniem produktem leczniczym TAGRISSO zgłaszano rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, w tym zdarzenia śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia należy pacjentów pouczyć w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów niedokrwistości aplastycznej, w tym między innymi utrzymującej się gorączki, powstawania wylewów podskórnych, krwawienia, bladości, zakażenia i uczucia zmęczenia. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące niedokrwistość aplastyczną, należy rozważyć ścisłe monitorowanie pacjenta i przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego TAGRISSO. Leczenie produktem TAGRISSO należy zakończyć u pacjentów z potwierdzoną niedokrwistością aplastyczną (patrz punkt 4.2).

Wiek i masa ciała

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) lub pacjenci o niskiej masie ciała (<50 kg) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego. Zaleca się ścisłe monitorowanie tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, WZW B)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, a w niektórych przypadkach mogą wystąpić piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz zgon. Jeśli u pacjenta stwierdzono dodatni wynik badania serologicznego wykrywającego HBV, podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO należy obserwować, czy nie występują u niego kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV. U pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO wystąpi reaktywacja HBV, należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TAGRISSO i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc zasadniczo jest on „wolny od sodu”.

Interakcje farmakokinetyczne

Silne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Ozymertynib może powodować zwiększenie ekspozycji na substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i glikoproteiny P (P-gp).

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu

W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm fazy I ozymertynibu zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów, którym podawano itrakonazol 200 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) nie wykazano żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ozymertynib (pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu [AUC] uległo zwiększeniu o 24% a C max uległo zmniejszeniu o 20%). Z tego względu uważa się, że inhibitory CYP3A4 nie wywierają wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Nie zidentyfikowano innych enzymów katalitycznych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów AUC ozymertynibu w stanie stacjonarnym było zmniejszone o 78% podczas jego stosowania jednocześnie z ryfampicyną (600 mg codziennie przez 21 dni). Podobnie, ekspozycja na metabolit, AZ5104 uległa zmniejszeniu – AUC o 82% oraz C max o 78%. Zalecane jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z produktem leczniczym TAGRISSO. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) mogą także zmniejszać ekspozycję na ozymertynib i należy stosować je z ostrożnością, lub unikać ich jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe. Nie ma dostępnych danych klinicznych, by zalecać dostosowanie dawki produktu leczniczego TAGRISSO. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na ozymertynib

W badaniach farmakokinetyki stwierdzono, że równoczesne podawanie z omeprazolem nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji na ozymertynib. Substancje powodujące zmianę

pH soku żołądkowego mogą być stosowane równocześnie z produktem leczniczym TAGRISSO bez żadnych ograniczeń.

Substancje czynne, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie w związku ze stosowaniem produktu

leczniczego TAGRISSO

Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem nośników BCRP.

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu TAGRISSO z rozuwastatyną (która jest czułym substratem BCRP) skutkowało zwiększeniem AUC oraz C max rozuwastatyny odpowiednio o 35% oraz o 72%. Pacjenci przyjmujący równocześnie produkty lecznicze, których losy w organizmie zależą od BCRP i charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia objawów zmienionej tolerancji tych leków w wyniku zwiększonej ekspozycji podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO (patrz punkt 5.2).

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO z symwastatyną (która jest czułym substratem CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC oraz C max symwastatyny odpowiednio o 9% oraz o 23%. Te zmiany są niewielkie i nie powinny być istotne klinicznie. Nie jest spodziewane występowanie klinicznych interakcji farmakokinetycznych z substratami CYP3A4. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

W klinicznym badaniu interakcji z receptorem dla pregnanu X (PXR) jednoczesne podawanie produktu TAGRISSO i feksofenadyny (substratu P-gp) spowodowało zwiększenie AUC i C max feksofenadyny odpowiednio o 56% (90% CI 35, 79) i 76% (90% CI 49, 108) po podaniu pojedynczej dawki oraz o 27% (90% CI 11, 46) i 25% (90% CI 6, 48) w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, których dystrybucja jest zależna od glikoproteiny P i które posiadają wąski indeks terapeutyczny (np. digoksyna, dabigatran, aliskiren) powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji leczenia w wyniku zwiększonej ekspozycji na jednocześnie stosowane leki podczas przyjmowania produktu TAGRISSO (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Brak lub dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania ozymertynibu u kobiet w ciąży.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu na rozród (obumarcie zarodka, zmniejszony wzrost płodu i zgony noworodków, patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nieklinicznych wiadomo, że ozymertynib może powodować uszkodzenie płodu, jeżeli jest podawany kobiecie w ciąży. Produktu leczniczego TAGRISSO nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia ozymertynibem.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom zdolnym do poczęcia dziecka należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie przyjmowania produktu leczniczego TAGRISSO. Pacjentkom i pacjentom należy zalecać stosowanie skutecznej antykoncepcji przez następujące okresy po zakończeniu leczenia tym produktem leczniczym: co najmniej przez 2 miesiące w przypadku kobiet oraz 4 miesiące w przypadku mężczyzn. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ozymertynib/metabolity są wydzielane w mleku kobiecym. Nie są dostępne wystarczające informacje dotyczące wydzielania ozymertynibu lub jego metabolitów w mleku

zwierząt. Jednakże, ozymertynib/metabolity były wykrywane u osesków i obserwowano niekorzystny wpływ na wzrost szczeniąt i ich przeżycie (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kobiety karmiące piersią powinny zaprzestać karmienia piersią na czas przyjmowania produktu leczniczego TAGRISSO.

Produkt leczniczy TAGRISSO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego TAGRISSO niewielka liczba pacjentów była leczona produktem leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych do 240 mg bez występowania objawów toksyczności ograniczających dawkę. W tych badaniach u pacjentów, którzy byli leczeni produktem leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych 160 mg oraz 240 mg nastąpiło zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia szeregu typowych zdarzeń niepożądanych wywoływanych przez inhibitory domeny kinazy tyrozynowej EGFR (przede wszystkim biegunki oraz wysypki skórnej) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek w dawce 80 mg. Dostępne jest ograniczone doświadczenie dotyczące przypadków niezamierzonego przedawkowania u ludzi. Wszystkie przypadki były odosobnionymi incydentami u pacjentów, którzy omyłkowo przyjęli dodatkową dawkę produktu leczniczego TAGRISSO, bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego TAGRISSO nie jest dostępne żadne swoiste leczenie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie objawowe.

Mechanizm działania

Ozymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI). Lek ten jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptors, EGFRs) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) i mutacją T790M warunkującą oporność na TKI.

Rdzeń tabletki:

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Sodu stearylofumaran

Powłoka tabletki:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Macrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Nie dotyczy.

3 lata

Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu