Tivdak

Produkt leczniczy Tivdak w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których podczas wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego lub po jego zakończeniu nastąpiła progresja choroby (patrz punkt 5.1).

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 40 mg tisotumabu wedotyny.

Po rekonstytucji każdy mililitr roztworu do infuzji zawiera 10 mg tisotumabu wedotyny.

Tisotumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1-kappa skoniugowanego z monometylo aurystatyną E (MMAE) za pośrednictwem łącznika vc (walina-cytrulina) rozszczepialnego przez proteazy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany zbrylony krążek lub proszek o barwie białej lub białawej

Leczenie produktem leczniczym Tivdak powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed podaniem pierwszej

infuzji i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi okulista powinien przeprowadzić badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku i badanie w lampie szczelinowej (patrz podpunkt „Opieka okulistyczna” na końcu tego punktu oraz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Tivdak wynosi 2 mg/kg mc. (maksymalnie 200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg) co 3 tygodnie, do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki

Zalecany schemat zmniejszania dawki produktu Tivdak przedstawiono w Tabeli 1. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 0,9 mg/kg mc., należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tivdak.

Tabela 1. Schemat zmniejszania dawki

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2. Pacjenci z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony oczu powinni zostać bezzwłocznie skierowani do okulisty w celu przeprowadzenia oceny (patrz punkt 4.4).

Tabela 2. Modyfikacje dawki Działanie Nasilenie* Wystąpienie Modyfikacja dawki niepożądane

*Toksyczność oceniano zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), gdzie stopień 1 oznacza łagodne nasilenie, stopień 2 umiarkowane nasilenie, stopień 3 ciężkie nasilenie, a stopień 4 stan zagrażający życiu.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia planowej dawki produktu Tivdak należy ją podać jak najszybciej. Schemat podawania należy zmodyfikować w celu zachowania odpowiednich odstępów między dawkami.

Opieka okulistyczna

Pacjenci powinni stosować się do poniższych zaleceń w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku (patrz punkt 4.4).

Ocena okulistyczna przeprowadzana przez lekarza

Przed podaniem każdej infuzji lekarz powinien zbadać oczy pacjenta, w tym sprawdzić prawidłowość ruchu gałek ocznych, i zapytać o objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony narządu wzroku.

Jeśli pacjent ma jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony oczu, należy go skierować do okulisty (patrz punkt 4.4).

Krople do oczu do stosowania miejscowego, zawierające kortykosteroidy, bez środków konserwujących (np. deksametazon 0,1%, 3 razy na dobę, lub jego odpowiednik, według przepisu lekarza)

Pacjentów należy poinstruować, aby podawali 1 kroplę do każdego oka 3 razy na dobę, rozpoczynając 1 dzień przed każdą infuzją, i kontynuowali podawanie zgodnie z zaleceniami przez 3 dni po każdej infuzji.

Krople do oczu obkurczające naczynia, do stosowania miejscowego, bez środków konserwujących (np. winian brymonidyny 0,2%, 3 krople do każdego oka, lub jego odpowiednik, według przepisu lekarza)

Krople należy podawać do każdego oka bezpośrednio przed każdą infuzją.

Zimne okłady

Przed rozpoczęciem infuzji, po podaniu kropli do oczu, należy zastosować zimne okłady na oczy i utrzymywać je w jej trakcie oraz przez 30 minut po jej zakończeniu.

Nawilżające krople do oczu do stosowania miejscowego, bez środków konserwujących

Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali nawilżające krople do oczu kilka razy na dobę przez cały okres leczenia i 30 dni po ostatniej dawce produktu Tivdak.

Soczewki kontaktowe

Pacjentom należy zalecić unikanie noszenia soczewek kontaktowych przez cały czas terapii, chyba że zostanie to zalecone przez okulistę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) od > 60 do 90 ml/min] lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30–60 ml/min). Nie badano stosowania tisotumabu wedotyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 15 do < 30 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL < 15 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do 1,5 × górna granica normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) albo stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i AspAT > GGN, jak zdefiniowano w oparciu o kryteria zaburzeń czynności wątroby opracowane przez National Cancer Institute]. Ponieważ jednak oczekuje się, że ekspozycja na produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby będzie zwiększona, podczas leczenia tych pacjentów zaleca się ostrożność. Nie badano stosowania tisotumabu wedotyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tivdak u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tivdak przeznaczony jest do podawania dożylnego. Zalecaną dawkę należy podawać w postaci infuzji dożylnej przez 30 minut. Tisotumabu wedotyny nie wolno podawać w szybkim wlewie dożylnym lub bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku

U pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych tisotumabem wedotyny w badaniach klinicznych obserwowano działania niepożądane ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.8). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony oczu były zapalenie spojówek, suchość oczu, zapalenie rogówki i zapalenie powiek.

Przed pierwszą infuzją i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi pacjenci powinni zostać skierowani do okulisty w celu przeprowadzenia pełnego badania oczu (w tym badania ostrości wzroku i badania w lampie szczelinowej). Przed każdą infuzją lekarz prowadzący powinien zbadać oczy pacjenta, w tym sprawdzić prawidłowość ruchu gałek ocznych, i zapytać o objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony narządu wzroku. Należy kontrolować czy u pacjentów występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony narządu wzroku i w razie konieczności jak najszybciej skierować ich do okulisty. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony oczu. W zależności od nasilenia działania niepożądanego stosowanie produktu Tivdak należy wstrzymać, zmniejszyć jego dawkę lub całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).

Aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni przestrzegać zaleceń zawartych w podpunkcie „Opieka okulistyczna” punktu 4.2 (patrz punkt 4.2).

Neuropatia obwodowa

Podczas stosowania tisotumabu wedotyny zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej, w tym zdarzenia stopnia 3 (patrz punkt 4.8).

Należy kontrolować czy u pacjentów występują ogólne objawy neuropatii, jak parestezje, uczucie mrowienia lub pieczenia, ból neuropatyczny, osłabienie mięśni lub dyzestezja. U pacjentów z nowym epizodem lub nasileniem objawów neuropatii obwodowej może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu Tivdak (patrz punkt 4.2).

Ciężkie skórne działania niepożądane

U pacjentów leczonych tisotumabem wedotyny mogą wystąpić ciężkie skórne działania niepożądane, w tym przypadki zakończonego zgonem lub zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona (SJS).

Należy kontrolować czy u pacjentów występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ciężkich skórnych działań niepożądanych, do których należą zmiany skórne, nasilające się reakcje skórne, powstawanie pęcherzy lub łuszczenie się skóry, bolesne owrzodzenia w jamie ustnej, nosie, gardle lub okolicy narządów płciowych, gorączka lub objawy grypopodobne oraz obrzęk węzłów chłonnych. W razie przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkich skórnych działań niepożądanych należy bezzwłocznie wstrzymać podawanie produktu Tivdak, do czasu ustalenia etiologii reakcji. W celu zapewnienia większej dokładności diagnostycznej i wdrożenia odpowiedniego postępowania zaleca się wczesną konsultację z odpowiednim specjalistą. W przypadku potwierdzonych ciężkich skórnych

działań niepożądanych stopnia 3 lub 4, w tym SJS, należy całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Tivdak (patrz punkt 4.2).

Toksyczność dla zarodka i płodu

Z mechanizmu działania oraz rezultatów badań na zwierzętach wynika, że tisotumab wedotyny podawany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym toksycznie działać na zarodek i płód oraz wywoływać wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tivdak u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Tivdak i przez 2 miesiące po jego ostatniej dawce (patrz punkt 4.6).

Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z następującymi chorobami: istotna klinicznie czynna choroba powierzchni oka, jakikolwiek wcześniejszy epizod bliznowaciejącego zapalenia spojówek lub zespołu Stevensa-Johnsona obejmującego narząd wzroku, neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2, istotne klinicznie problemy z krwawieniem lub ryzyko sercowo-naczyniowe (patrz punkt 5.1). Ze względu na brak danych tisotumab wedotyny należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów, po dokładnym rozważeniu, indywidualnie w każdym przypadku, stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji międzylekowych z tisotumabem wedotyny.

Inhibitory, substraty i induktory CYP3A4

Badania dotyczące interakcji lekowych

Badania kliniczne

Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany jednocześnie z innym koniugatem przeciwciało-lek (ADC, ang. antibody-drug conjugate) zawierającym MMAE zwiększał ekspozycję na MMAE, nie zmieniając ekspozycji na ADC. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tisotumabem wedotyny prawdopodobnie będzie mieć podobne działanie na nieskoniugowane MMAE i ADC. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 zaleca się ostrożność. W przypadku jednoczesnego stosowania tisotumabu wedotyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, klarytromycyną, kobicystatem, indynawirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, worykonazolem) należy uważnie obserwować czy u pacjentów występują działania niepożądane.

Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) podawana jednocześnie z innym ADC zawierającym MMAE zmniejszała ekspozycję na MMAE, nie zmieniając ekspozycji na ADC.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z tisotumabem wedotyny prawdopodobnie będzie miało podobne działanie na nieskoniugowane MMAE i ADC.

Wrażliwe substraty CYP3A4: inny ADC zawierający MMAE, podawany jednocześnie z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4), nie wpływał na ekspozycję midazolamu. Podobnie nie oczekuje się, aby tisotumab wedotyny zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

Badania in vitro

Systemy transportujące: MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest inhibitorem P-gp.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tisotumabu wedotyny u kobiet w ciąży.

Z mechanizmu działania oraz rezultatów badań na zwierzętach wynika, że tisotumab wedotyny podawany kobiecie w ciąży mógłby powodować uszkodzenie zarodka i (lub) płodu, w tym toksycznie działać na zarodek i płód oraz wywoływać wady rozwojowe (patrz punkt 5.3).

Produktu Tivdak nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tisotumabu wedotyny.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tivdak u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu.

Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce produktu Tivdak.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tisotumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Tivdak i przez co najmniej 3 tygodnie po jego ostatniej dawce nie należy karmić piersią.

Tisotumab wedotyny wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na potencjalne działania niepożądane, w tym ze strony oczu i neuropatię obwodową (patrz punkty 4.4 i 4.8), pacjentom należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że produkt Tivdak nie wywiera na nich niekorzystnego wpływu. Oceniając zdolność pacjenta do wykonywania zadań wymagających oceny sytuacji, zdolności motorycznych lub poznawczych, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.

Nie ma znanego antidotum po przedawkowaniu tisotumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy bardzo uważnie obserwować czy u pacjenta występują działania niepożądane i wdrożyć leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Tisotumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC, ang. antibody-drug conjugate) skierowanym przeciwko czynnikowi tkankowemu (TF, ang. tissue factor), białku znajdującemu się na powierzchni komórki i wykazującemu podwyższony, w porównaniu ze zdrową tkanką, poziom ekspresji na różnych typach nowotworów litych. Mała cząsteczka, MMAE, jest związkiem niszczącym mikrotubule, przyłączonym do przeciwciała za pośrednictwem łącznika rozszczepianego przez proteazy. Tisotumab wedotyny wiąże się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję TF, kompleks ADC-TF ulega internalizacji i następuje miejscowe uwalnianie MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. MMAE rozrywa sieć mikrotubul w aktywnie dzielących się komórkach, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy (śmierci komórki).

W badaniach in vitro z zastosowaniem tisotumabu i (lub) tisotumabu wedotyny wykazano bezpośrednią cytotoksyczność w komórkach z ekspresją TF, cytotoksyczność pośrednią, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał oraz immunogenną śmierć komórek.

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

Sacharoza

D-mannitol

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

5 lat

Roztwór po rekonstytucji w fiolce

Wykazano, że po rekonstytucji roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C lub przez okres do 8 godzin w temperaturze od 9 do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczysz- czenia mikrobiologicznego, zrekonstytuowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Rozcieńczony roztwór w worku infuzyjnym

Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okresy podane w tabeli 5.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczysz- czenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Tabela 5. Warunki przechowywania w lodówce rozcieńczonego roztworu produktu Tivdak Rozpuszczalnik stosowany do przygotowania Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji roztworu produktu Tivdak (w tym czas infuzji)

Przechowywać w lodówce (2–8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.