Veklury

Produkt leczniczy Veklury jest wskazany do leczenia choroby COVID-19 (ang. coronavirus disease 2019) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci (w wieku co najmniej 4 tygodni oraz o masie ciała co najmniej 3 kg):

• z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia (stosowanie tlenu o małym lub dużym przepływie lub innego typu wentylacji nieinwazyjnej na początku leczenia)
• którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19

(patrz punkt 5.1).

Każda fiolka zawiera 100 mg remdesiwiru. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 5 mg/ml roztworu remdesiwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 3 g soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek o barwie białej do białawej do żółtej.

Pacjentów należy monitorować podczas stosowania remdesiwiru (patrz punkt 4.4).

Pacjentów otrzymujących remdesiwir w warunkach ambulatoryjnych należy monitorować zgodnie z lokalną praktyką medyczną. Stosować w warunkach, w których możliwe jest leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji.

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecana dawka u dorosłych oraz młodzieży i dzieci

Tabela 2: Czas trwania leczenia Dorośli Młodzież i dzieci Młodzież i dzieci w wieku (o masie ciała co najmniej 4 tygodni co najmniej 40 kg) (o masie ciała co najmniej 3 kg, ale mniej niż 40 kg)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki remdesiwiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, również tych poddawanych dializie. Jednakże dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) są ograniczone (patrz punkt 4.4) i dotyczą leczenia przez 5 dni. Czas podawania remdesiwiru nie ma wpływu na dializę (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki remdesiwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B, C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Jednakże dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i dotyczą tylko podawania pojedynczej dawki wynoszącej 100 mg.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remdesiwiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni i o masie ciała poniżej 3 kg (patrz punkt 5.1).

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remdesiwiru u pacjentów ze zmniejszoną odpornością. Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do podania dożylnego.

Remdesiwir jest przeznaczony do podawania w infuzji dożylnej po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu.

Nie wolno go podawać w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (im.).

Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Tabela 3: Zalecana szybkość infuzji – remdesiwir proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu u dorosłych oraz młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 40 kg

30 min 8,33 ml/min 250 ml 60 min 4,17 ml/min 120 min 2,08 ml/min 30 min 3,33 ml/min 100 ml 60 min 1,67 ml/min 120 min 0,83 ml/min

Tabela 4: Zalecana szybkość infuzji – remdesiwir proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu u młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni, o masie ciała co najmniej 3 kg, ale mniej niż 40 kg Objętość worka do infuzji Czas trwania infuzji Szybkość infuzji a

30 min 3,33 ml/min 100 ml 60 min 1,67 ml/min 120 min 0,83 ml/min 30 min 1,67 ml/min 50 ml 60 min 0,83 ml/min 120 min 0,42 ml/min 30 min 0,83 ml/min 25 ml 60 min 0,42 ml/min 120 min 0,21 ml/min a Szybkość infuzji można dostosować na podstawie całkowitej objętości przeznaczonej do podania.

Nadwrażliwość, w tym reakcje związane z infuzją oraz reakcje anafilaktyczne

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z infuzją oraz reakcje anafilaktyczne, obserwowano podczas podawania oraz po podaniu remdesiwiru. Objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą obejmować niedociśnienie, nadciśnienie, tachykardię, bradykardię, niedotlenienie, gorączkę, duszność, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę, nudności, wymioty, obfite pocenie się oraz dreszcze. Można rozważyć mniejsze szybkości infuzji, przy czasie infuzji wynoszącym maksymalnie 120 minut, aby potencjalnie zapobiegać tym objawom przedmiotowym i podmiotowym. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich reakcje nadwrażliwości podczas podawania remdesiwiru i po zakończeniu podawania remdesiwiru, jak to klinicznie właściwe. Pacjentów otrzymujących remdesiwir w warunkach ambulatoryjnych należy monitorować zgodnie z lokalną praktyką medyczną. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości, natychmiast przerwać podawanie remdesiwiru oraz rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności nerek

Jeśli to klinicznie właściwe, u pacjentów należy określić wartość eGFR przed rozpoczęciem leczenia remdesiwirem oraz w jego trakcie. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z ESRD zgłaszane w trakcie badania GS-US-540-5912 były porównywalne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania remdesiwiru. Jednakże dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów. W związku z tym, biorąc pod uwagę istotnie większą ekspozycję

na metabolit GS-441524, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z ESRD należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia remdesiwirem (patrz punkt 5.2).

Ryzyko wystąpienia zmniejszonego działania przeciwwirusowego w przypadku jednoczesnego podawania z chlorochiną lub hydroksychlorochiną

Jednoczesne podawanie remdesiwiru oraz fosforanu chlorochiny lub siarczanu hydroksychlorochiny nie jest zalecane na podstawie danych pochodzących z badań in vitro, wykazujących działanie antagonistyczne chlorochiny na wewnątrzkomórkową aktywację metaboliczną oraz działanie przeciwwirusowe remdesiwiru (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością:

Nie jest jasne, czy czas trwania leczenia wynoszący 3 dni jest wystarczający do zwalczenia wirusa u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, u których następuje przedłużone wydalanie wirusa. Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności. Dostępne są tylko ograniczone dane.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 212 mg sodu na dawkę 100 mg, co odpowiada 10,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Ze względu na antagonizm obserwowany w badaniach in vitro, nie zaleca się jednoczesnego stosowania remdesiwiru z fosforanem chlorochiny lub siarczanem hydroksychlorochiny.

Interakcje farmakokinetyczne

Działanie innych produktów leczniczych na remdesiwir

W badaniach in vitro wykazano, że remdesiwir jest substratem esteraz w osoczu oraz tkance, enzymu metabolizującego leki CYP3A4 oraz substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transport polypeptides, OATP1B1) i transporterów glikoproteiny P (P-gp).

GS-704277 (metabolit remdesiwiru) jest substratem OATP1B1 i OATP1B3.

Przeprowadzono badanie interakcji lekowych z remdesiwirem. W tabeli 5 podsumowano wpływ badanych leków na farmakokinetykę remdesiwiru i jego metabolitów GS-704277 i GS-441524.

Tabela 5: Wpływ innych leków na remdesiwir i jego metabolity GS-704277 i GS-441524 Jednocześnie Interakcja Zalecenia dotyczące podawany lek Zmiana średniej geometrycznej (%) jednoczesnego stosowania

UWAGA: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników.

Działanie remdesiwiru na inne produkty lecznicze

Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 oraz OATP1B3.

W warunkach in vitro remdesiwir jest inhibitorem UGT1A1, MATE1, OAT3 i OCT1, jednakże nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych między remdesiwirem a substratami tych enzymów lub transporterów.

Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym induktorem CYP3A4. W warunkach in vitro remdesiwir indukował CYP1A2, jednakże nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych między remdesiwirem a substratami CYP1A2.

Przeprowadzono badania interakcji lekowych z remdesiwirem. W tabeli 6 przedstawiono podsumowanie wpływu remdesiwiru na farmakokinetykę badanych leków.

Tabela 6: Wpływ remdesiwiru na inne leki Jednocześnie Remdesiwir Interakcja Zalecenia dotyczące podawany lek Dawka (mg) Zmiana średniej geometrycznej (%) jednoczesnego Dawka (mg) podawania

Midazolam 200 w dawce C max ↑29% a 2,5 w dawce pojedynczej AUC inf ↑20% a pojedynczej Nie oczekuje się hamowania w przypadku Nie ma konieczności

równoczesnego stosowania remdesiwiru dostosowywania z substratem CYP3A. dawki remdesiwiru

Midazolam 200 w dawce C max ↑45% c w przypadku 2,5 w dawce pojedynczej, AUC inf ↑30% c równoczesnego pojedynczej a następnie 100 raz Nie oczekuje się indukowania w przypadku stosowania na dobę (10 dawek) b równoczesnego stosowania remdesiwiru z substratem CYP3A.

z substratem CYP3A.

UWAGA: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników.

a. Brak wpływu = 1,00 (0,80-1,25).

b. Midazolam podawano z ostatnią dawką remdesiwiru.

c. Brak wpływu = 1,00 (0,70-1,43).

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania remdesiwiru u kobiet w ciąży (mniej niż 300 kobiet w ciąży). Większość ekspozycji miała miejsce w drugim, trzecim lub w nieznanym trymestrze, a dostępne dane nie wskazują na jakiekolwiek ryzyko.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję przy ekspozycji na główny metabolit remdesiwiru zbliżonej do ekspozycji u ludzi w przypadku stosowania dawek terapeutycznych (patrz punkt 5.3).

Ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie, nie należy stosować remdesiwiru w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nim. Można rozważyć stosowanie w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży.

U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia.

Karmienie piersią

Remdesiwir i jego główny metabolit przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach po podaniu dożylnym. Nie przewiduje się wpływu klinicznego na niemowlę ze względu na niewielkie przenikanie do mleka ludzkiego oraz słabą biodostępność po podaniu doustnym.

W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, decyzję o karmieniu piersią w trakcie leczenia należy podjąć po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Remdesiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Leczenie przedawkowania remdesiwiru powinno polegać na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania remdesiwiru. W farmakologicznym badaniu klinicznym 600 mg remdesiwiru w dawce pojedynczej, odpowiadającej trzykrotności terapeutycznej dawki nasycającej 200 mg, podano w ciągu 30 minut 60 zdrowym ochotnikom. U 33 (55%) uczestników zgłoszono nudności i (lub) wymioty (stopnia 1.-2.). U jednego uczestnika (2%) wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT i AlAT (stopnia 4.) bez zwiększenia stężenia bilirubiny.

Mechanizm działania

Remdesiwir jest prolekiem nukleotydu adenozyny, który jest metabolizowany w komórkach gospodarza do farmakologicznie czynnego metabolitu trójfosforanu nukleozydu. Trójfosforan remdesiwiru działa jako analog trójfosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje z naturalnym substratem

ATP o włączenie do powstających łańcuchów RNA poprzez polimerazę RNA zależną od RNA SARS-CoV-2, co powoduje opóźnione zakończenie łańcucha podczas replikacji wirusowego RNA.

Dodatkowym mechanizmem jest hamowanie syntezy RNA wirusa przez trójfosforan remdesiwiru po jego włączeniu do matrycowego RNA wirusa w wyniku odczytania przez polimerazę wirusa, co może wystąpić w obecności większego stężenia nukleotydów. W razie obecności nukleotydu remdesiwiru w matrycowym RNA wirusa, upośledzona jest skuteczność włączania naturalnego uzupełniającego nukleotydu, co prowadzi do hamowania syntezy RNA wirusa.

Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny

Kwas solny (do dostosowania pH) (E507)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E524)

Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w tej samej dedykowanej linii, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarte fiolki

5 lat

Roztwór do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu

Rozcieńczony roztwór do infuzji remdesiwiru przechowywać do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C lub 48 godzin w lodówce (2°C–8°C).

Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.