Xerava

Produkt Xerava jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat o masie ciała co najmniej 50 kg i u dorosłych w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Każda fiolka zawiera 50 mg erawacykliny.

Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 10 mg erawacykliny.

Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,3 mg erawacykliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda fiolka zawiera 100 mg erawacykliny.

Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 20 mg erawacykliny.

Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,6 mg erawacykliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.

Dawkowanie

Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni.

Silne induktory CYP3A4

W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia)

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci w wieku poniżej 12 lat ani u młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.

Reakcje anafilaktyczne

Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze.

Biegunka związana z Clostridioides difficile

Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę.

Reakcje w miejscu podania infuzji

Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów.

Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go. Należy

zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi.

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny.

Dzieci i młodzież

Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkt 4.6).

Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4

Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni. Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania.

Ograniczenia danych klinicznych

W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.

Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące <10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego.

Koagulopatia

Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.

Reakcje anafilaktyczne

Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze.

Biegunka związana z Clostridioides difficile

Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę.

Reakcje w miejscu podania infuzji

Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów.

Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go. Należy

zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi.

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny.

Dzieci i młodzież

Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkt 4.6).

Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4

Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni. Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania.

Ograniczenia danych klinicznych

W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.

Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące < 10;

u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego.

Koagulopatia

Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.

Interakcje leku Xerava z innymi lekami

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny

Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr C max o około 5%, parametr AUC 0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki. Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo, a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu.

Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2). Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania erawacykliny.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania erawacykliny.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3).

Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka.

Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów.

W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.

Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus, którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę. Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy.

Mannitol (E421)

Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH)

Kwas solny (dostosowanie pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata

Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C.

Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8 °C i 12 godzin w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2 °C–8 °C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.