Zelboraf

Wemurafenib jest wskazany w monoterapii dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub z przerzutami czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600 (patrz punkt 5.1).

Każda tabletka zawiera 240 mg wemurafenibu (koprecypitat wemurafenibu i octano-bursztynianu hypromelozy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane barwy bladoróżowej do bladopomarańczowej o średnicy około 19 mm, z napisem VEM wytłoczonym po jednej stronie tabletki.

Leczenie wemurafenibem powinno zostać zainicjowane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka wemurafenibu wynosi 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę (równowartość dobowej dawki wynoszącej 1 920 mg). Vemurafenib można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

Leczenie wemurafenibem powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabele 1 i 2 poniżej).

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 4 godzin przed kolejną, aby zachować schemat podawania produktu dwa razy na dobę. Nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie.

Wymioty

W przypadku występowania wymiotów po podaniu wemurafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki produktu - należy kontyuować leczenie bez modyfikacji.

Dostosowanie dawkowania

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może wymagać zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia (patrz tabele 1 i 2). Nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.

Jeśli u pacjenta wystąpi rak kolczystokomórkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Schemat modyfikacji dawkowania w oparciu o stopień działań niepożądanych

• (a) Intensywność klinicznych działań niepożądanych klasyfikowana według Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 4.0 (CTC-AE).

Zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT obserwowano w przebiegu otwartego badania, II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczącego wcześniej leczonych chorych na uogólnionego czerniaka.

Wydłużenie odstępu QT może wymagać specjalnego monitorowania (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Schemat modyfikacji dawkowania w oparciu o wydłużenie odstępu QT

Specjalne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu.

Zaburzenie czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy uważnie monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Ze względu na to, że wemurafenib jest metabolizowany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie i należy ich uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wemurafenibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, lecz brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci rasy innej niż kaukaska

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności wemurafenibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska.

Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki wemurafenibu należy stosować doustnie. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą.

Nie należy ich żuć ani rozkruszać.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu występowanie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych pacjenta. Nie określono skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu u pacjentów z nowotworem, w którym wykryto rzadkie mutacje BRAF V600 inne niż V600E i V600K (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (ang. wild type BRAF).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związane ze stosowaniem wemurafenibu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Reakcje skórne

W zasadniczym badaniu klinicznym, u pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka. Zgłaszano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), związane z zastosowaniem wemurafenibu po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji skórnej, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem.

Nasilenie toksyczności radioterapii

U pacjentów poddawanych naświetlaniu przed, w czasie i po leczeniu wemurafenibem zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall) lub zwiększenie wrażliwości na radioterapię. Większość przypadków dotyczyła powikłań skórnych, ale obserwowano także powikłania dotyczące narządów wewnętrznych, zakończone zgonem pacjenta (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Należy zachować ostrożność stosując wemurafenib jednocześnie lub sekwencyjnie z radioterapią.

Wydłużenie odstępu QT

Obserwowano zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT w przebiegu otwartego badania, II fazy, bez grupy kontrolnej, dotyczącego wcześniej leczonych chorych na uogólnionego czerniaka (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes. Nie zaleca się leczenia wemurafenibem u pacjentów z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym z zaburzeniami stężenia magnezu), zespołem wydłużonego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem, po 1. miesiącu leczenia i po zmianie dawkowania należy wykonać u wszystkich pacjentów elektrokardiogram (EKG) oraz zbadać stężenia elektrolitów (w tym magnezu). Dalszą obserwację, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia a następnie co 3 miesiące lub częściej, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się w szczególności u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia wemurafenibem u pacjentów z odstępem QTc powyżej 500 milisekund (ms).

Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT przekroczy 500 ms, należy czasowo przerwać leczenie wemurafenibem, wyrównać zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu) i skontrolować sercowe czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia). Po zmniejszeniu odstępu QTc poniżej 500 ms, należy wznowić leczenie mniejszą dawką produktu, zgodnie z danymi zawartymi w tabeli 2. Zaleca się zakończenie leczenia wemurafenibem, jeżeli jednocześnie odstęp QTc wynosi powyżej 500 ms i wydłużył się o ponad 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.

Reakcje oczne

Zgłaszano poważne reakcje oczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki. Pacjentów należy rutynowo obserwować w celu wykrycia reakcji ocznych.

Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)

U pacjentów leczonych wemurafenibem opisywano przypadki występowania cuSCC (w tym przypadki sklasyfikowane jako podtyp rogowiak kolczystokomórkowy (keratoakantoma) oraz podtyp mieszany z keratoakantomą (patrz punkt 4.8).

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia poddać wszystkich pacjentów ocenie dermatologicznej oraz rutynowo monitorować w czasie trwania leczenia. Wszystkie podejrzane zmiany skórne należy usuwać, materiał poddać ocenie dermatopatologicznej a leczenie prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien badać pacjenta celem wykrycia cuSCC co miesiąc w czasie leczenia oraz do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. U pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu. Pacjentów należy monitorować przez okres 6 miesięcy od zakończenia leczenia wemurafenibem lub do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności informowania lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek zmian skórnych.

Rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra (ang. non-cutaneous squamous cell carcinoma,

non-cuSCC)

Odnotowano przypadki występowania non-cuSCC w badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących wemurafenib. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, obejmującemu przynajmniej wzrokową ocenę błony śluzowej jamy ustnej oraz ocenę palpacyj ną węzłów chłonnych, przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 miesiące w trakcie leczenia. Ponadto, u pacjentów należy wykonywać badanie klatki piersiowej metodą tomografii komputerowej (TK) przed rozpoczęciem leczenia oraz co 6 miesięcy w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, lub gdy istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się wykonanie badania odbytu i badania narządów miednicy (u kobiet).

Po przerwaniu leczenia wemurafenibem, pacjenta należy monitorować w kierunku rozwoju non- cuSCC przez okres do 6 miesięcy lub do momentu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie nieprawidłowych wyników badań należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Nowe pierwotne ognisko czerniaka

Podczas badań klinicznych obserwowano nowe pierwotne ogniska czerniaka. Postępowanie obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki produktu leczniczego. Należy prowadzić monitorowanie w celu wykrycia zmian skórnych, jak opisano powyżej dla raka kolczystokomórkowego skóry.

Inne nowotwory złośliwe

Uwzględniając mechanizm działania, wemurafenib może powodować progresję nowotworów związanych z mutacją RAS (patrz punkt 4.8). Należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem wemurafenibu u pacjentów z uprzednio występującymi lub współistniejącymi nowotworami związanymi z mutacją RAS.

Zapalenie trzustki

U pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano zapalenie trzustki. Należy podjąć szybką diagnostykę bólów brzucha o niejasnej przyczynie (łącznie z pomiarem aktywności amylazy i lipazy).

Pacjenci kontynuujący leczenie wemurafenibem po epizodzie zapalenia trzustki wymagają ścisłej kontroli.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano uszkodzenie wątroby, w tym przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Należy sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz co

miesiąc w trakcie leczenia, lub częściej, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. W razie nieprawidłowych wyników należy zmniejszyć dawkę produktu, czasowo przerwać leczenie lub trwale zakończyć leczenie (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).

Toksyczne działanie na nerki

U pacjentów leczonych wemurafenibem opisywano toksyczne działanie na nerki, od zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek i ostrej martwicy cewek nerkowych. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami do tego narządu, bez towarzyszącej hiperbilirubinemii, można obserwować zgodnie z ogólnymi zaleceniami. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie (patrz punkt 5.2).

Konieczna jest więc ścisła obserwacja, zwłaszcza po pierwszych kilku tygodniach leczenia, ponieważ w dłuższym okresie czasu (kilka tygodni) może dojść do kumulacji leku. Ponadto, co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące pacjentów należy poddać badaniu EKG.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki wemurafenibu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Wemurafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; pacjentów należy uważnie monitorować.

Nadwrażliwość na światło

Podczas badań klinicznych zgłaszano u pacjentów przyjmujących wemurafenib występowanie nadwrażliwości na światło o różnym stopniu nasilenia: od łagodnej do ciężkiej (patrz punkt 4.8).

Należy zalecić wszystkim pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne w trakcie leczenia wemurafenibem. Podczas przyjmowania produktu leczniczego, w celu ochrony przed poparzeniami słonecznymi pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim zakresie ochrony ultrafiolet A (UVA)/ultrafiolet B (UVB) oraz balsamy do ust (wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej ≥30), kiedy przebywają na zewnątrz.

W razie wystąpienia nadwrażliwości na światło stopnia 2. (brak tolerancji) lub wyższego, zaleca się modyfikację dawki produktu (patrz punkt 4.2).

Przykurcz Dupuytrena i włókniakowatość rozcięgna podeszwowego

Przy stosowaniu wemurafenibu zgłaszano występowanie przykurczu Dupuytrena i włókniakowatości rozcięgna podeszwowego. W większości przypadków ich nasilenie oceniano na stopień 1 lub 2, ale zgłaszano także ciężkie, prowadzące do niepełnosprawności przypadki przykurczu Dupuytrena (patrz punkt 4.8).

Postępowanie obejmuje zmniejszenie dawki, przerwanie leczenia lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2).

Wpływ wemurafenibu na inne produkty lecznicze

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP1A2 i zmniejszać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 i CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym nie jest zalecane. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację dawkowania dla produktów metabolizowanych głównie przez CYP1A2 lub CYP3A4 na podstawie ich okna terapeutycznego (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Należy zachować ostrożność oraz rozważyć dodatkowe kontrolowanie wskaźnika INR w przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i warfaryny.

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na produkty lecznicze, które są substratami glikoproteiny P (ang. P-gp). Należy zachować ostrożność, gdy wemurafenib podaje się jednocześnie z substratami P-gp. W przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i substratów glikoproteiny P z wąskim indeksem terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren) można rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) dodatkowe monitorowanie stężenia leku (patrz punkt 4.5).

Wpływ innych produktów leczniczych na wemurafenib

Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, P-gp i glukuronidacji (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny (hiperycyna), które mogą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wemurafenib (patrz punkt 4.5).

Należy rozważyć alternatywne leczenie o mniejszym potencjale indukującym, aby utrzymać skuteczność wemurafenibu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania wemurafenibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/P-gp. Należy dokładnie obserwować pacjenta pod względem bezpieczeństwa leczenia i odpowiednio dostosowywać dawkę, o ile jest to wskazane klinicznie (patrz tabela 1 w pkt. 4.2).

Jednoczesne stosowanie z ipilimumabem

W badaniu I fazy obserwowano przypadki bezobjawowego wzrostu aktywności transaminaz (AlAT / AspAT>5 x GGN) i stężenia bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej>3 x GGN) stopnia 3 związane z jednoczesnym podaniem ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę). Na podstawie tych wstępnych danych, nie zaleca się jednoczesnego stosowania ipilimumabu i wemurafenibu.

Wpływ wemurafenibu na enzymy metabolizujące leki

Wyniki badania interakcji lek-lek, przeprowadzonego w warunkach in vivo u pacjentów z rozsianym czerniakiem wykazały, że wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i induktorem CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, teofilina) nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania tych leków, należy zachować ostrożność, ponieważ wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową leków będących substratami CYP1A2. Można rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku będącego substratem CYP1A2, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Jednoczesne podawanie wemurafenibu zwiększyło ekspozycję osoczową (AUC) kofeiny (substrat CYP1A2) 2,6-krotnie. W innym badaniu klinicznym wemurafenib zwiększył C max 2,2 krotnie oraz AUC 4,7 krotnie tyzanidyny w pojedynczej dawce 2 mg (substrat CYP1A2).

Nie zaleca się równoczesnego stosowania wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, o wąskim oknie terapeutycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy wziąć pod uwagę, że wemurafenib może zmniejszać stężenia substratów CYP3A4 w osoczu, a tym samym ich skuteczność może być zmniejszona. W związku z tym skuteczność tabletek antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4, stosowanych jednocześnie z wemurafenibem może być zmniejszona. Należy rozważyć dostosowanie dawki substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, jeśli jest to klinicznie wskazane (patrz punkty 4.4 i 4.6). W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie wemurafenibu zmniejszyło AUC midazolamu (substrat CYP3A4) średnio o 39% (maksymalnie o 80%).

In vitro obserwowano nieznaczną indukcję enzymów CYP2B6 przez wemurafenib przy stężeniu wemurafenibu 10 μM. Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib przy stężeniu osoczowym równym 100 μM obserwowanym u pacjentów w stanie stacjonarnym (około 50 μg/ml) może obniżać stężenie

w osoczu innych równocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez układ CYP2B6, takich jak bupropion.

Jednoczesne podanie wemurafenibu spowodowało zwiększenie AUC S-warfaryny o 18% (substrat CYP2C9). Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany), gdy wemurafenib stosuje się jednocześnie z warfaryną (patrz punkt 4.4).

Vemurafenib umiarkowanie hamował CYP2C8 w badaniach in vitro. Znaczenie tego spostrzeżenia w badaniach in vivo nie jest znane, ale nie można wykluczyć ryzyka klinicznie istotnego wpływu na jednocześnie podawane substraty CYP2C8. Jednoczesne podawanie substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym należy wykonywać z ostrożnością, ponieważ wemurafenib może zwiększyć ich stężenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania wemurafenibu, pełny wpływ hamujący na działanie innego równocześnie stosowanego leku może nie być widoczny przed ósmym dniem stosowania wemurafenibu.

Po zaprzestaniu stosowania wemurafenibu konieczny może być okres 8 dni przerwy w celu uniknięcia interakcji z kolejnym lekiem.

Radioterapia

U pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkt 4.4 i 4.8). U większości pacjentów stosowano schemat naświetlań w dawkach większych lub równych 2 Gy/dzień (hipofrakcjonowanie).

Wpływ wemurafenibu na systemy transportu leków

Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest inhibitorem transporterów wypływu, glikoproteiny P (ang. P-gp) i BCRP - białko oporności raka piersi.

Badanie kliniczne interakcji leków wykazało, że wielokrotne doustne podanie wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę) zwiększa ekspozycję na pojedynczą doustna dawkę substratu P-gp, digoksyny, ze stwierdzanym około 1,8- i 1,5-krotnym wzrostem odpowiednio AUC last i C max digoksyny.

Należy zachować ostrożność stosując wemurafenib równocześnie z substratami P-gp (np. aliksiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, sirolimus, sitagliptyna, talinolol, topotekan) i można rozważyć zmniejszenie dawki stosowanego równocześnie produktu leczniczego, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie stężenia leku w przypadku substratów glikoproteiny P z wąskim indeksem terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren) (patrz punkt 4.4).

Wpływ wemurafenibu na produkty lecznicze, które są substratami BCRP jest nieznany. Nie można wykluczyć, że wemurafenib może zwiększać ekspozycję na leki transportowane przez BCRP (np. metotreksat, mitoksantron, rozuwastatyna).

Wiele przeciwnowotworowych produktów leczniczych jest substratami BCRP i dlatego istnieje teoretyczne ryzyko interakcji z wemurafenibem.

Możliwy wpływ wemurafenibu na inne transportery jest obecnie nieznany.

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wemurafenib

Z badań in vitro wynika, że za metabolizm wemurafenibu odpowiada CYP3A4 oraz proces glukuronidacji. Wydalanie z żółcią jest kolejną istotną drogą eliminacji. Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest substratem transporterów pomp lekowych P-gp i BCRP. Obecnie nie wiadomo czy wemurafenib jest substratem także dla innych białek transportujących.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub induktorów albo inhibitorów/induktorów aktywności białka transportującego może zmieniać stężenia wemurafenibu.

Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4/ P-gp zwiększało AUC wemurafenibu w stanie stacjonarnym o około 40%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania

wemurafenibu w skojarzeniu z silnymi inibitorami CYP3A4, glukuronidacji i (lub) białek transportujących (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir). Należy dokładnie obserwować pacjenta pod względem bezpieczeństwa leczenia i odpowiednio dostosowywać dawkę, o ile jest to wskazane klinicznie (patrz tabela 1 w pkt. 4.2).

Po jednoczesnym podaniu w badaniu klinicznym pojedynczej dawki 960 mg wemurafenibu i ryfampicyny, znacząco zmniejszyła się osoczowa ekspozycja wemurafenibu o około 40%.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów glikoproteiny P (P-gp), glukuronidacji i (lub) CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może spowodować niepełną ekspozycję na wemurafenib i należy tego unikać.

Wpływ inhibitorów P-gp i BCRP, które jednocześnie nie są silnymi inhibitiorami CYP3A4, nie jest znany. Nie można wykluczyć, że na farmakokinetykę wemurafenibu mogą mieć wpływ leki oddziałujące na P-gp (np. werapamil, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, itrakonazol), lub na BCRP (np. cyklosporyna, gefitynib).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania wemurafenibu u kobiet w okresie ciąży.

Nie wykazano działania teratogennego wemurafenibu na szczurze lub królicze zarodki/płody (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że wemurafenib przekracza barierę łożyskową. W związku ze swoim mechanizmem działania, wemurafenib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Wemurafenibu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że prawdopodobne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez przynajmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wemurafenib przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia wemurafenibem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Wemurafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów.

Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania wemurafenibu. Pacjenci, u których wystąpią zdarzenia niepożądane, powinni otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. W badaniach klinicznych wemurafenibu nie zaobserwowano przypadków przedawkowania. W razie podejrzenia przedawkowania produktu należy wstrzymać podawanie wemurafenibu oraz rozpocząć leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania i skutki farmakodynamiczne

Wemurafenib jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje genu BRAF powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórki, przy nieobecności czynników wzrostu.

Dane przedkliniczne uzyskane na drodze analizy biochemicznej wykazały, że wemurafenib może silnie hamować kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600 (tabela 6).

Tabela 6. Aktywność hamująca wemurafenibu wobec różnych kinaz BRAF

• (t) Oszacowane na podstawie 16 403 przypadków czerniaka z podaną mutacją BRAF w kodonie 600, zawartych w publicznej bazie danych COSMIC, publikacja 71 (listopad 2014).

Efekt hamowania potwierdzono w testach fosforylacji ERK oraz komórkowej anty-proliferacji na dostępnych liniach komórkowych czerniaka wykazujących mutacje BRAF V600. W testach stężenie hamujące 50 (IC50) proliferację linii komórkowych ze stwierdzona mutacją V600 (V600E, V600R, V600D i V600K) mieściło się w zakresie od 0,016 do 1,131 µM, natomiast IC50 dla linii komórkowych bez mutacji BRAF (BRAF wild type) wynosiło odpowiednio 12,06 i 14,32 µM.

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Hydroksypropyloceluloza

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

3 lata

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.