Paracetamol – Poradnik farmaceuty

Paracetamol jest nieopioidowym lekiem przeciwbólowym.

Jak działa paracetamol?

Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo. Mechanizm jego działania nie został w pełni wyjaśniony. Działanie przeciwbólowe paracetamolu wynika najprawdopodobniej z hamowania syntezy prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym. W mniejszym stopniu może dochodzić również do blokowania impulsów bólowych w obwodowym układzie nerwowym, gdzie hamuje syntezę prostaglandyn lub hamuje syntezę i działanie innych substancji uwrażliwiających receptory bólu na stymulację. Działanie przeciwgorączkowe wynika prawdopodobnie z oddziaływania na podwzgórzowy ośrodek termoregulacji, powodując rozszerzenie naczyń obwodowych, co skutkuje zwiększonym poceniem, zwiększonym przepływem krwi przez skórę i utratą ciepła, a także z hamowania syntezy prostaglandyn w podwzgórzu.

Kiedy i jak wprowadzono do obrotu paracetamol?

Paracetamol został zsyntetyzowany w 1878 roku przez amerykańskiego chemika Morse’a. Następnie wprowadzono paracetamol do lecznictwa w 1887 roku i prowadzono nad nimi badania. Badacze wysnuli błędne wnioski w kwestii bezpieczeństwa paracetamolu, ponieważ korzystali z zanieczyszczonych preparatów, które wywoływały methemoglobinemię. Z tego powodu o leku zapomniano na następne kilkadziesiąt lat. W latach 1948-1949 amerykańscy badacze wykazali, że paracetamol jest metabolitem zarówno acetanilidu, jak i fenacetyny i to on odpowiadał za ich działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Udowodnili także, że za efekt methemoglobinemii nie odpowiada paracetamol, a zupełnie inny metabolit fenacetyny. Nowe fakty sprawiły, że paracetamol został wprowadzony na rynek w USA w 1955 roku pod nazwą Tylenol Children’s Elixir oraz rok później w Wielkiej Brytanii jako Panadol^[1].  W Polsce paracetamol jest dostępny od 1961 r. Z czasem odkryto, że w wyniku metabolizowania paracetamolu pojawia się jeszcze jeden metabolit – toksyczna dla wątroby N-acetylo-4-benzochinonoimina (NAPQI). Toksyczność paracetamolu jest jedną z najczęstszych przyczyn zatruć na całym świecie.

W USA paracetamol znany jest pod nazwą acetaminophen – jest to nazwa poprawna wg USAN (ang. United States Adopted Names) i różni się od nazwy INN nadanej przez WHO, czyli paracetamol. Nazwa handlowa jednego z preparatów paracetamolu Apap jest z kolei skrótem od nazwy chemicznej, czyli N-acetyl-p–amino-phenol.

Komu można polecić paracetamol?

Preparaty zawierające paracetamol poleć pacjentom:

• poszukującym leku do łagodzenia bólu różnego pochodzenia (bóle głowy, menstruacyjne, zębów, mięśni, kostno-stawowe, nerwobóle, pooperacyjne) zwłaszcza o łagodnym i umiarkowanym nasileniu,
• od 3. m.ż. do obniżania gorączki,
• w podeszłym wieku jako lek do łagodzenia bólu ostrego i przewlekłego,
• chorujących na ospę wietrzną jako lek przeciwgorączkowy pierwszego wyboru,
• którzy ze względu na nadciśnienie lub chorobę wrzodową nie mogą stosować NLPZ,
• przez cały okres ciąży jako bezpieczny lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy,
• karmiącym piersią jako lek przeciwbólowy pierwszego rzutu.

Czy paracetamol można polecić ciężarnej lub karmiącej?

Paracetamol jest przeciwbólowym i przeciwgorączkowym lekiem z wyboru u kobiet w ciąży niezależnie od trymestru. Jest również lekiem z wyboru u kobiet karmiących, a ilości paracetamolu w mleku są mniejsze niż dawki stosowane u dzieci.

Od jakiego wieku można zarekomendować paracetamol?

Paracetamol może być stosowany już u niemowląt, jednak producenci zawiesin z paracetamolem podają w ChPL, aby zastosowanie u dzieci poniżej 3. m.ż (Apap Forte, Paracetamol Galena, Paracetamol Apteo Med), 2. r.ż. (Paracetamol Hasco Forte, Paracetamol Aflofarm) lub 3. r.ż. (Pedicetamol) skonsultować z lekarzem. Producenci czopków podają, że stosowanie u dzieci poniżej 2. r.ż. (Efferalgan, Paracetamol Aflofarm, Paracetamol Hasco) powinno zostać zalecone przez lekarza. Ostrzeżenia takiego nie podaje producent czopków Paracetamol Farmina, dostępnych w najmniejszej dawce 50 mg.

Jak dobrać postać i moc?

Postaciami stosowanymi u najmniejszych dzieci są roztwory doustne (Pedicetamol), syropy (Paracetamol Galena) oraz zawiesiny (Apap Forte, Paracetamol Hasco Forte) a także czopki (Efferalgan, Paracetamol Farmina). Preferowaną formą podania leku u dzieci jest postać doustna. W przypadku zawiesin i syropów można precyzyjnie wyliczyć objętość preparatu zawierającą odpowiednią dawkę leku w przeliczeniu na kg m.c. Jeżeli u dziecka występuje biegunka, postać doustna również będzie lepszym wyborem. Pedicetamol to preparat o najwyższym stężeniu, wobec czego w jego przypadku podaje się dziecku lek w najmniejszej objętości. Jeżeli opiekunowie mają problem z podaniem postaci doustnych, dziecko śpi lub u dziecka występują wymioty, możesz rekomendować stosowanie czopków doodbytniczych, również dobierając moc w przeliczeniu na kg m.c. U dzieci od 4. r.ż. zastosować można także granulat doustny (Apap Junior), który wysypuje się bezpośrednio na język, bez popijania.

Według przeglądu systematycznego z 2022 roku, paracetamol podawany dzieciom doustne oraz doodbytniczo nie różni się znacząco skutecznością przeciwgorączkową po 1 i 3 godzinach od podania. Autorzy sugerują, że jeśli to możliwe, preferowane jest oddanie doustne, pozwalające na dokładniejsze podanie odpowiedniej dawki^[2]. 

Zawiesiny i syropy różnią się aromatem. Aromat pomarańczowy mają Apap Forte, Paracetamol Hasco oraz Calpol 6 Plus, aromat owoców leśnych ma Paracetamol Galena, aromat malinowy ma Pedicetamol, a aromat truskawkowy Paracetamol Hasco Forte, Panadol dla dzieci oraz Paracetamol Aflofarm. Granulat Apap Junior ma aromat truskawkowo-waniliowy.

Pozostałe dostępne w obrocie postaci to: tabletki, kapsułki, tabletki musujące w dawkach 300, 500 oraz 1000 mg. Tabletki mogą być stosowane od 6. r.ż. (Paracetamol Aflofarm, Acenol, Paracetamol Accord, Paracetamol Biofarm, Paracetamol Zentiva) bądź 12. r.ż. (Acenol Forte, Apap). Pacjentom, którym zależy na szybkim początku działania leku możesz zarekomendować stosowanie tabletek musujących, gdyż w ich przypadku działanie terapeutyczne jest osiągane szybciej.

Jak dawkować paracetamol?

Paracetamol w postaci syropów, zawiesin oraz roztworów, a także w postaci czopków i roztworów do infuzji dawkuje się w przeliczeniu na kg masy ciała. Stosuje się dobową dawkę 60 mg/kg m.c. w 4-6 dawkach podzielonych, czyli 15 mg/kg m.c. co 6 h lub 10 mg/kg m.c. co 4 h.

Zalecaj, aby tabletki i kapsułki dawkować następująco:

• od 6. r.ż.: 250 mg 4-6 razy na dobę,
• od 12. r.ż.: 500 mg 3-4 razy na dobę,
• dorośli: 500-1000 mg 3-4 razy na dobę.

Na toksyczne działanie paracetamolu narażone są szczególnie osoby niedożywione, z ciężką niewydolnością wątroby, nadmiernie spożywające alkohol. U takich pacjentów profilaktycznie zaleca się, aby za dawkę maksymalną przyjmować 2 g.

Jak długo można stosować paracetamol?

W przypadku dzieci w obliczaniu dawek jednorazowych i maksymalnych należy posiłkować się masą ciała. Dla dorosłych producenci podają maksymalną dawkę dobową w zakresie 3-4 g/dobę. W ChPL znajdują się również informacje, aby bez konsultacji z lekarzem, mającej na celu ustalenie przyczyny bólu, paracetamol stosować tylko kilka dni.

W pacjentów w podeszłym wieku istnieje możliwość mniej efektywnego usuwania metabolitów paracetamolu na drodze sprzęgania z glutationem, wobec czego również należy rekomendować niższe dawki paracetamolu. Pacjentom geriatrycznym rekomenduj, aby stosowali paracetamol w dawce nie większej niż 3 g/dobę.

Po jakim czasie pacjent odczuje, że paracetamol działa?

Po podaniu tabletek i zawiesin efekt terapeutyczny pojawia się po około 30 minutach. Efekt jest nieznacznie szybszy w przypadku zastosowania tabletek musujących (około 15 minut). Wg producenta dodatek wodorowęglanu sodu przyspiesza rozpuszczanie i poprawia opróżnianie żołądka, przez co paracetamol szybciej przechodzi do jelita, gdzie jest wchłaniany. Warto zauważyć, że pokarm może opóźniać działanie leku.

Komu stanowczo odradzić stosowanie preparatów zawierających paracetamol?

Odradź stosowanie paracetamolu u pacjentów:

• z ciężką niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w tej grupie pacjentów, na skutek upośledzenia metabolizmu i wydalania paracetamolu, może dojść do zatrucia jego toksycznymi metabolitami,
• z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i reduktazy methemoglobinowej, gdyż niedobory tych enzymów również upośledzają detoksykację metabolitów paracetamolu i mogą powodować methemoglobinemię.

Jakie przewagi ma paracetamol nad innymi lekami o tym samym wskazaniu?

Ze względu na skuteczność, względne bezpieczeństwo w zalecanych dawkach i niski koszt paracetamol jest zalecany jako lek przeciwbólowy pierwszego rzutu u wielu pacjentów^[3]. Paracetamol może być lepszym wyborem od leków przeciwbólowych z grupy NLPZ, ponieważ:

•  wykazuje największą skuteczność w leczeniu bólu nietrzewnego o niskiej intensywności,
•  nie obniża poziomu protrombiny,
•  wykazuje mniejszą gastrotoksyczność niż kwas salicylowy i inne leki z grupy NLPZ,
•  jest alternatywą dla pacjentów nie tolerujących NLPZ, np. z astmą aspirynową,
•  jest lekiem z wyboru u ciężarnych i karmiących kobiet.

Jakie działania niepożądane ma paracetamol?

Paracetamol stosowany w dawkach terapeutycznych, zgodnie z zaleceniami, jest bezpiecznym i nietoksycznym lekiem. Jego przedawkowanie jest jednak główna przyczyną ostrej niewydolności wątroby.

Przyczyną przedawkowania paracetamolu jest najczęściej nieumyślne przekroczenie jego dawek dobowych w wyniku przyjmowania kilku preparatów zawierających w składzie paracetamol o różnych nazwach handlowych. Pacjentów należy ostrzec, by nie stosowali kilku preparatów zawierających paracetamol jednocześnie.

W przypadku przedawkowania paracetamolu następuje nadmierna ekspozycja na toksyczny metabolit, czyli N-acetylo-p-benzochinonoiminę (NAPQI), której szkodliwość przy prawidłowym dawkowaniu paracetamolu jest znikoma. Metabolizm paracetamolu przedstawiono na rysunku poniżej.

Objawy zatrucia paracetamolem przebiegają zazwyczaj w czterech etapach, objawiających się:

1. jadłowstrętem, nudnościami, wymiotami oraz nadmiernym poceniem się,
2. ustąpieniem objawów fazy pierwszej i pojawieniem się bólu i tkliwości w prawym, górnym kwadrancie, powiększeniem wątroby, podwyższonym stężeniem bilirubiny i enzymów wątrobowych a także wydłużeniem czasu protrombinowego,
3. nawrotem objawów fazy pierwszej, zazwyczaj w 3-5 dobie po wystąpieniu pierwszych objawów, a także wystąpieniem objawów niewydolności wątroby w postaci żółtaczki, hipoglikemii, koagulopatii i encefalopatii,
4. powrotem do zdrowia bądź progresją do całkowitej, śmiertelnej niewydolności wątroby.

Warto wspomnieć, że dzieci są w mniejszym stopniu narażone na hepatotoksyczne działanie paracetamolu ze względu na zależne od wieku różnice w metabolizmie paracetamolu.

W jakie istotne interakcje z innymi lekami wchodzi paracetamol?

Paracetamol metabolizowany jest przy udziale izoenzymu CYP2E1, a zatem leki wpływające na aktywność tej izoformy będą wpływać na metabolizm paracetamolu.

Warto zwrócić uwagę pacjenta na następujące interakcje^[3]:

• Alkohol może wpływać na metabolizm paracetamolu. Nadmierne, regularne spożywanie alkoholu może nasilać hepatotoksyczne działanie paracetamolu. Osoby nadużywające alkoholu nie powinny regularnie stosować paracetamolu.
• Leki przeciwdrgawkowe, w tym karbamazepina, barbiturany oraz fenytoina, poprzez indukcję mikrosomalnych enzymów mogą nasilać toksyczne działanie paracetamolu na wątrobę na skutek nasilonego przekształcania leku do toksycznych metabolitów. Zmiana dawek nie jest konieczna, ale należy ostrzec pacjenta przed nadużywaniem paracetamolu.
• Paracetamol w dawce do 1 g na dobę nie zmniejsza przeciwpłytkowego działania kwasu acetylosalicylowego.
• Przy nadmiernym użyciu paracetamolu wzrasta również ryzyko uszkodzenia wątroby przy jednoczesnym zastosowaniu izoniazydu.
• Regularne stosowanie paracetamolu w dużych dawkach może potęgować przeciwzakrzepowe działanie warfaryny oraz acenokumarolu, zwiększając ryzyko krwawień, choć wyniki badań klinicznych są sprzeczne.

Jakie produkty komplementarne można polecić pacjentom stosującym paracetamol?

Wydając lek z paracetamolem możesz polecić dodatkowo:

• leki z grupy NLPZ (ibuprofen, meloksykam, diklofenak), zarówno stosowane doustnie jak i miejscowo, ponieważ dozwolone jest ich łączenie dla lepszego efektu przeciwbólowego,
• metamizol (Pyralgin), gdyż połączenie tych leków jest bezpieczne,
• hioscynę (Buscopan) i drotawerynę (No-spa), zwłaszcza w przypadku dolegliwości bólowych związanych ze stanami skurczowymi mięśni gładkich,
• kompresy ciepło-zimno, które zadziałają wspomagająco przy gorączce i bólach głowy (chłodzenie), a także bólach mięśniowych i menstruacyjnych (ogrzewanie).

Leki z paracetamolem w płynie – Porównanie

Porównujemy leki płynne z paracetamolem, takie jak Apap Forte, Pedicetamol i Paracetamol Hasco. Stężenie, smak i obecność cukru – na co zwrócić uwagę przy rekomendacji?

Piśmiennictwo

1. Spooner, J. B., Harvey, J. G. (1976). The History and Usage of Paracetamol. Journal of International Medical Research, 4(4_suppl), 1–6. doi:10.1177/14732300760040s403⬏
2. Tantivit, N., Thangjui, S., Trongtorsak, A. (2022). Antipyretic Effectiveness of Oral Acetaminophen Versus Rectal Acetaminophen in Pediatric Patients With Fever. Hospital pediatrics, 12(6), e201–e207. https://doi.org/10.1542/hpeds.2021-006377⬏
3. ASHP. (2021). AHFS Clinical Drug Information.⬏⬏