Arypiprazol

Atypowy (drugiej generacji) lek przeciwpsychotyczny, wyróżniający się mechanizmem częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonizmu wobec receptora 5-HT2A. Wydawany wyłącznie na receptę, dostępny w preparatach jednoskładnikowych w kilku postaciach doustnych: kapsułkach twardych, tabletkach oraz tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Stosowany w leczeniu schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I. W porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi cechuje się mniejszym wpływem na masę ciała i mniejszą sedacją, natomiast typowe dla niego problemy to akatyzja oraz zaburzenia kontroli impulsów.

Działanie arypiprazolu

Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym o mechanizmie odmiennym od klasycznych neuroleptyków. Zamiast całkowicie blokować receptory dopaminowe, działa jako ich częściowy agonista, przez co w warunkach nadmiaru dopaminy zachowuje się jak antagonista (hamuje nadmierną aktywność), a w warunkach jej niedoboru jak słaby agonista (podtrzymuje przekaźnictwo). Ten profil bywa opisywany jako stabilizacja układu dopaminergiczno-serotoninergicznego i tłumaczy stosunkowo korzystny profil metaboliczny leku oraz mniejszą skłonność do wywoływania sedacji niż większość innych leków przeciwpsychotycznych.

Wszystkie postacie doustne (kapsułki, tabletki i tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej) zawierają tę samą substancję czynną i działają ogólnoustrojowo. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są biorównoważne wobec zwykłych tabletek i przeznaczone dla osób mających trudności z połykaniem¹.

Farmakologia

Skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I wiąże się ze skojarzonym częściowo agonistycznym działaniem na receptor dopaminowy D2 i serotoninowy 5-HT1A oraz antagonistycznym na receptor serotoninowy 5-HT2A. Właściwości antagonistyczne wykazano na zwierzęcym modelu nadmiernej aktywności dopaminergicznej, a agonistyczne na modelu niedoboru aktywności dopaminergicznej².

W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A, a umiarkowane do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7 oraz adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, co ogranicza działania cholinolityczne². Wyniki badań klinicznych u dorosłych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała ani istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz cholesterolu HDL i LDL³.

Farmakokinetyka

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, a jego maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w ciągu 3–5 godzin (t_max) po podaniu. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu tabletki wynosi 87%, a pokarm o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę leku⁴.

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazol i jego czynny metabolit dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami⁵.

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze dehydrogenacji, hydroksylacji i N-dealkilacji, w czym uczestniczą enzymy CYP3A4 i CYP2D6. Głównym związkiem czynnym w krążeniu jest sam arypiprazol, a jego czynny metabolit dehydroarypiprazol stanowi w stanie stacjonarnym około 40% pola pod krzywą stężeń arypiprazolu w osoczu².

Średni okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób o prawidłowej (podwyższonej) aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności tego enzymu. Po podaniu doustnym dawki znakowanej izotopem wydalanie następuje w około 27% z moczem i 60% z kałem, przy czym mniej niż 1% leku wydala się w postaci niezmienionej z moczem, a około 18% z kałem². U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka arypiprazolu nie zmienia się w sposób istotny⁴.

Wskazania leków z arypiprazolem

Wskazania są wspólne dla wszystkich postaci doustnych, wydawanych na receptę, i różnią się jedynie dopuszczalnym wiekiem pacjenta w zależności od rozpoznania.

Arypiprazol jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej⁶.

W zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I arypiprazol jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz w zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem. U młodzieży w wieku 13 lat i starszej lek jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu tego zaburzenia, w terapii trwającej do 12 tygodni².

Dawkowanie arypiprazolu

Arypiprazol podaje się raz na dobę o stałej porze, niezależnie od posiłków. Dawkę dobową zawsze ustala się indywidualnie, a maksymalna dawka dobowa we wszystkich wskazaniach u dorosłych nie może przekraczać 30 mg.

Wskazanie i grupa	Dawka	Maksymalna dawka dobowa
Schizofrenia, dorośli	dawka początkowa 10 lub 15 mg raz na dobę, dawka podtrzymująca 15 mg raz na dobę	30 mg2
Schizofrenia, młodzież od 15 lat	docelowo 10 mg raz na dobę, stopniowo od 2 mg przez 2 dni, następnie 5 mg przez 2 dni	30 mg5
Epizody maniakalne w ChAD typu I, dorośli	dawka początkowa 15 mg raz na dobę, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym	30 mg2
Epizody maniakalne w ChAD typu I, młodzież od 13 lat	docelowo 10 mg raz na dobę, stopniowo od 2 mg przez 2 dni, następnie 5 mg przez 2 dni, leczenie do 12 tygodni	dawki powyżej 10 mg tylko wyjątkowo2
Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych, dorośli	kontynuacja ustalonej wcześniej dawki skutecznej	30 mg2

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy ustalać ostrożnie, a najwyższą dawkę dobową 30 mg stosować ze szczególną ostrożnością². U pacjentów w podeszłym wieku, z powodu ich większej wrażliwości, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej³.

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę podczas jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6, a zwiększyć (nawet podwoić) podczas jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A4. Po zakończeniu takiego leczenia skojarzonego dawkę przywraca się do wcześniej stosowanej².

Istotne przeciwwskazania do stosowania arypiprazolu

Poza nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania arypiprazolu⁷. Istotne ograniczenia jego stosowania mają charakter środków ostrożności, a nie przeciwwskazań, i omówiono je poniżej.

Środki ostrożności przy wydawaniu arypiprazolu

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychozy związanej z otępieniem. W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą w przebiegu choroby Alzheimera leczonych arypiprazolem stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu (3,5% wobec 1,7% w grupie placebo), a większość zgonów wiązała się z chorobami układu krążenia lub zakażeniami. W tej samej grupie obserwowano również działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego, w tym udar i przemijające napady niedokrwienne².

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów

Podczas leczenia arypiprazolem u pacjentów mogą pojawić się nasilone popędy, w szczególności popęd do hazardu, a także zwiększenie popędu seksualnego, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy, napady obżarstwa oraz inne zachowania impulsywne i kompulsywne. Pacjent lub jego opiekun często nie łączą tych zachowań z lekiem, dlatego przy wydawaniu i podczas kontroli leczenia warto o nie wprost pytać. W części przypadków popędy ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku².

Skłonności samobójcze

Zachowania samobójcze są nieodłącznie związane z chorobami psychicznymi i zaburzeniami nastroju, a bywały zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczenia przeciwpsychotycznego, w tym arypiprazolem. Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy podczas leczenia ściśle nadzorować⁵.

Choroby układu sercowo-naczyniowego i ryzyko zakrzepowo-zatorowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyń mózgu oraz w stanach predysponujących do niedociśnienia lub nadciśnienia tętniczego. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy zidentyfikować jej czynniki ryzyka i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze².

Późne dyskinezy i inne objawy pozapiramidowe

W razie wystąpienia objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, przy czym objawy te mogą przejściowo nasilić się lub pojawić dopiero po jego odstawieniu. Wystąpienie akatyzji, parkinsonizmu lub innych zaburzeń pozapiramidowych również jest wskazaniem do rozważenia zmniejszenia dawki i wprowadzenia ścisłej kontroli klinicznej².

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny to potencjalnie śmiertelny zespół objawów obejmujący bardzo wysoką gorączkę, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz cechy niestabilności układu autonomicznego, którym może towarzyszyć zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, rabdomioliza i ostra niewydolność nerek. W razie jego podejrzenia należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem³.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywano hiperglikemię, niekiedy bardzo nasiloną, z kwasicą ketonową, śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii, a osoby z cukrzycą lub jej czynnikami ryzyka regularnie kontrolować².

Ryzyko upadków

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne oraz niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, w tym osób w podeszłym wieku i osłabionych, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej².

Dysfagia i ryzyko zachłyśnięcia

Ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu, wiąże się spowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych zachłystowym zapaleniem płuc².

Fenyloketonuria i nietolerancja laktozy

Tabletki zawierają aspartam będący źródłem fenyloalaniny, który może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, oraz laktozę, przez co nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może oddziaływać na układ nerwowy i wzrok, wywołując uspokojenie polekowe, senność, omdlenie, niewyraźne lub podwójne widzenie. Do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na lek pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn².

Interakcje arypiprazolu

Silne inhibitory CYP2D6 + arypiprazol

Silny inhibitor CYP2D6, jakim jest chinidyna, zwiększa pole pod krzywą arypiprazolu o 107%. Podobnie mogą działać inne silne inhibitory tego enzymu, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, dlatego podczas ich jednoczesnego stosowania dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę².

Silne inhibitory CYP3A4 + arypiprazol

Silny inhibitor CYP3A4, jakim jest ketokonazol, zwiększa pole pod krzywą i maksymalne stężenie arypiprazolu. Podobne działanie mają itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, dlatego podczas jednoczesnego stosowania dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę, a korzyści z leczenia skojarzonego powinny przeważać nad ryzykiem².

Silne induktory CYP3A4 + arypiprazol

Karbamazepina, silny induktor CYP3A4, zmniejsza maksymalne stężenie i pole pod krzywą arypiprazolu o około 70%, dlatego podczas jej jednoczesnego stosowania dawkę arypiprazolu należy podwoić. Podobnie mogą działać ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina oraz ziele dziurawca zwyczajnego².

Leki przeciwnadciśnieniowe + arypiprazol

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny alfa-1 arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych².

Alkohol i leki działające na ośrodkowy układ nerwowy + arypiprazol

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania alkoholu lub innych leków działających na ten układ i wywołujących zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja⁵.

Leki serotoninergiczne + arypiprazol

U pacjentów przyjmujących arypiprazol obserwowano zespół serotoninowy, którego objawy mogą wystąpić szczególnie podczas jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)².

Leki wydłużające odstęp QT + arypiprazol

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania arypiprazolu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub powodującymi zaburzenia elektrolitowe².

Walproinian i lit + arypiprazol

Jednoczesne stosowanie walproinianu lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało istotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu, dlatego nie jest konieczne dostosowanie jego dawki. Nie stwierdzono także istotnej zmiany stężeń walproinianu, litu ani lamotryginy podczas ich podawania z arypiprazolem².

Działania niepożądane arypiprazolu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach kontrolowanych placebo były akatyzja i nudności, każde występujące u ponad 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanym doustnie².

Akatyzja i objawy pozapiramidowe

Akatyzja, czyli poczucie wewnętrznego niepokoju z przymusem poruszania się, występuje często () i jest jednym z dwóch najczęstszych działań niepożądanych arypiprazolu. W badaniach kontrolowanych placebo akatyzja występowała u 12,1% pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i u 6,2% pacjentów ze schizofrenią, w obu przypadkach częściej niż w grupie placebo. Często () występują także inne zaburzenia pozapiramidowe oraz drżenie². U młodzieży objawy pozapiramidowe i akatyzja są nasilone i zależne od dawki, a przy dawce dobowej 30 mg zgłaszano je istotnie częściej niż przy dawce 10 mg³.

⚠ Późne dyskinezy i dystonia

Późne dyskinezy oraz dystonia występują niezbyt często (). Dystonia, czyli długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, pojawia się głównie w pierwszych dniach leczenia i częściej u mężczyzn oraz w młodszych grupach wiekowych².

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i drgawki

Złośliwy zespół neuroleptyczny występuje z nieznaną częstością (). Z nieznaną częstością () zgłaszano także drgawki typu grand mal oraz zespół serotoninowy².

⚠ Zaburzenia kontroli impulsów

Z nieznaną częstością () zgłaszano patologiczne uzależnienie od hazardu, zaburzenia kontroli impulsów, napady obżarstwa, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy oraz poriomanię (przymus wędrowania), natomiast hiperseksualność występuje niezbyt często ()².

Senność, sedacja i zaburzenia neurologiczne

Sedacja, senność, zawroty głowy i bóle głowy występują często ()². U młodzieży senność i sedacja są nasilone i były zgłaszane bardzo często (), częściej niż u dorosłych⁵.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, wymioty, zaparcia, niestrawność oraz nadmierne wydzielanie śliny występują często ()². Z nieznaną częstością () zgłaszano zapalenie trzustki, dysfagię i biegunkę³.

Zaburzenia metaboliczne i masa ciała

Cukrzyca występuje często (), a hiperglikemia niezbyt często ()². Zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie masy ciała zgłaszano z nieznaną częstością (). U dorosłych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnego przyrostu masy ciała, natomiast u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym stwierdzano przyrost masy ciała już po kilku tygodniach leczenia⁸.

⚠ Zaburzenia serca i rytmu

Tachykardia występuje niezbyt często (). Z nieznaną częstością () zgłaszano nagły niewyjaśniony zgon, torsades de pointes, arytmię komorową, zatrzymanie akcji serca, bradykardię oraz wydłużenie odstępu QT².

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Z nieznaną częstością () zgłaszano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, w tym zator tętnicy płucnej i zakrzepicę żył głębokich².

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Z nieznaną częstością () występują reakcje uczuleniowe, w tym reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk naczynioruchowy obejmujący obrzęk języka i twarzy². Z nieznaną częstością () zgłaszano także ciężką reakcję skórną z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)³.

⚠ Próby i myśli samobójcze

Z nieznaną częstością () zgłaszano próby samobójcze, myśli samobójcze oraz dokonane samobójstwa².

Niedociśnienie ortostatyczne

Niedociśnienie ortostatyczne występuje niezbyt często ()².

Zaburzenia prolaktyny

Hiperprolaktynemia występuje niezbyt często (). Podczas leczenia arypiprazolem obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a arypiprazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono odpowiednio kontrolowanych badań stosowania arypiprazolu u kobiet w ciąży, a wyniki badań na zwierzętach nie pozwalają wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku na płód. Z tego względu arypiprazol nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu².

Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne, w tym arypiprazol, w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia po porodzie zaburzeń pozapiramidowych lub objawów odstawienia, takich jak pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zaburzenia oddychania lub trudności w karmieniu, dlatego wymagają uważnego monitorowania⁵.

Karmienie piersią a arypiprazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych arypiprazol i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie arypiprazolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki².

Produkty handlowe z arypiprazolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Abilium	kapsułki twarde 5 mg	Rp
Abilium	kapsułki twarde 10 mg	Rp
Abilium	kapsułki twarde 15 mg	Rp
Apra	tabletki 5 mg	Rp
Apra	tabletki 10 mg	Rp
Apra	tabletki 15 mg	Rp
Apra	tabletki 30 mg	Rp
Apra-swift	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 10 mg	Rp