Ezetymib

Lek zmniejszający stężenie lipidów, wybiórczo hamujący wchłanianie cholesterolu w jelicie (kod ATC C10AX09), o mechanizmie odmiennym od statyn. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki 10 mg). Stosowany w hipercholesterolemii i w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Działanie ezetymibu

Ezetymib należy do grupy leków zmniejszających stężenie lipidów i różni się od statyn miejscem oraz sposobem działania. Zamiast hamować syntezę cholesterolu w wątrobie, ogranicza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego, dzięki czemu do wątroby trafia mniej cholesterolu. Oba mechanizmy uzupełniają się, dlatego dołączenie ezetymibu do statyny pozwala silniej obniżyć stężenie cholesterolu LDL niż sama statyna.

Lek przyjmuje się raz na dobę, niezależnie od posiłków.

Farmakologia

Ezetymib wybiórczo hamuje wchłanianie w jelitach cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych. Na poziomie molekularnym działa na nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia jego transportu do wątroby, podczas gdy statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. W badaniu klinicznym ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu ezetymibu. Maksymalne stężenie (C_max) występuje w ciągu 1–2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz w ciągu 4–12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględnej biodostępności nie można określić, ponieważ substancja jest praktycznie nierozpuszczalna w wodnych roztworach do wstrzykiwań, a pokarm nie wpływa na wchłanianie tabletek 10 mg.

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%.

Metabolizm zachodzi głównie w jelicie cienkim i w wątrobie w drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym, po czym następuje wydalanie z żółcią, ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania (t_½) ezetymibu i jego glukuronianu wynosi około 22 godzin. Eliminacja zachodzi głównie z kałem (około 78% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 11%)¹.

Wskazania leków z ezetymibem

Wszystkie preparaty ezetymibu wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania, niezależne od tego, czy lek stosuje się samodzielnie, czy ze statyną.

W pierwotnej hipercholesterolemii (rodzinnej heterozygotycznej oraz nierodzinnej) ezetymib stosuje się wraz z dietą jako lek wspomagający. W skojarzeniu ze statyną jest przeznaczony dla pacjentów, u których sama statyna nie zmniejsza wystarczająco stężenia lipidów, a w monoterapii dla pacjentów, u których statyna jest niewskazana lub nietolerowana¹.

W zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym ezetymib dołączany do statyny lub włączany razem ze statyną zmniejsza ryzyko tych incydentów u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie¹.

Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest też wskazany w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, gdzie można stosować dodatkowo metody wspomagające, na przykład aferezę LDL. W monoterapii ezetymib jest wskazany w homozygotycznej sitosterolemii (fitosterolemii)¹.

Dawkowanie ezetymibu

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli (monoterapia lub skojarzenie ze statyną)	10 mg	10 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	10 mg (bez dostosowania)	10 mg
Łagodne zaburzenia czynności wątroby	10 mg (bez dostosowania)	10 mg
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby	nie zaleca się	–
Zaburzenia czynności nerek	10 mg (bez dostosowania)	10 mg
Dzieci i młodzież 6–17 lat	pod nadzorem specjalisty, brak zalecanego schematu	–
Dzieci poniżej 6 lat	nie stosować	–

Ezetymib przyjmuje się doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków, kontynuując dietę zmniejszającą stężenie lipidów. Przy stosowaniu ze statyną obowiązuje dawka początkowa lub już ustalona dawka danej statyny, zgodnie z jej charakterystyką¹.

Lek wiążący kwasy żółciowe należy przyjmować w odstępie od ezetymibu, który podaje się co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po tym leku¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ezetymibu

Skojarzenie ze statyną w ciąży i w okresie karmienia piersią

Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią, przy czym należy dodatkowo zapoznać się z charakterystyką danej statyny¹.

Skojarzenie ze statyną w czynnej chorobie wątroby

Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu ezetymibu

Kontrola enzymów wątrobowych przy skojarzeniu ze statyną

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz co najmniej trzykrotnie powyżej górnej granicy normy, dlatego przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy wykonywać testy czynnościowe wątroby zgodnie z zaleceniami dotyczącymi danej statyny¹.

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy, w większości u pacjentów przyjmujących jednocześnie statynę, ale bardzo rzadko także w monoterapii. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia, a przy potwierdzeniu miopatii zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej ponad dziesięciokrotnie powyżej normy trzeba niezwłocznie odstawić ezetymib, statynę i inne przyjmowane leki¹.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na nieznane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku w tej grupie¹.

Jednoczesne stosowanie z fibratami

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, a u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat, u których podejrzewa się kamicę żółciową, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie tego leczenia¹.

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną

Na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę należy zachować ostrożność i monitorować stężenie cyklosporyny¹.

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub z fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR¹.

Zawartość laktozy

Tabletki zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinni ich przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań wpływu ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas tych czynności należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy¹.

Interakcje ezetymibu

Leki wiążące kwasy żółciowe (kolestyramina) + ezetymib

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnie pole pod krzywą całkowitego ezetymibu o około 55%, co może osłabiać dodatkowe obniżenie stężenia cholesterolu LDL uzyskiwane po dołączeniu ezetymibu. Aby tego uniknąć, ezetymib przyjmuje się co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po leku wiążącym kwasy żółciowe¹.

Fibraty (fenofibrat, gemfibrozyl) + ezetymib

Fenofibrat i gemfibrozyl nieznacznie zwiększają całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio 1,5 i 1,7 razy). Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci i prowadzić do kamicy żółciowej, dlatego przy podejrzeniu kamicy u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat wskazane są badania pęcherzyka żółciowego¹.

Cyklosporyna + ezetymib

Ezetymib zwiększa narażenie na cyklosporynę, a cyklosporyna znacznie zwiększa stężenie całkowitego ezetymibu (u pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano wzrost pola pod krzywą kilkukrotny, a w pojedynczych przypadkach nawet dwunastokrotny). Rozpoczynając leczenie ezetymibem u pacjenta przyjmującego cyklosporynę, należy zachować ostrożność i monitorować jej stężenie¹.

Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fluindion) + ezetymib

W badaniach ezetymib nie wpływał istotnie na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy, jednak po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano zwiększenie wartości INR u pacjentów, u których do warfaryny lub fluindionu dołączono ezetymib, dlatego INR należy odpowiednio monitorować¹.

Leki zobojętniające + ezetymib

Leki zobojętniające zmniejszają szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływają na jego biodostępność, więc interakcji tej nie uważa się za znamienną klinicznie¹.

Statyny + ezetymib

Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną¹.

Działania niepożądane ezetymibu

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, biegunka i wzdęcia są działaniem częstym (), a niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, nudności, suchość w jamie ustnej i zapalenie błony śluzowej żołądka występują niezbyt często (). Zapalenie trzustki i zaparcie mają nieznaną częstość ()¹.

Bóle mięśni i stawów

Ból mięśni jest działaniem częstym (), natomiast bóle stawów, skurcze mięśni, ból szyi, ból pleców, osłabienie mięśni i ból kończyn występują niezbyt często ()¹.

⚠ Miopatia i rabdomioliza

Miopatia i (lub) rabdomioliza mają nieznaną częstość () i występują najczęściej przy jednoczesnym stosowaniu ze statyną, choć bardzo rzadko opisywano je także w monoterapii ezetymibem. To ciężkie powikłanie mięśniowe wymaga natychmiastowego odstawienia leku¹.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT jest działaniem częstym (), a nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej oraz gamma-glutamylotransferazy występują niezbyt często (). Zapalenie wątroby, kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i reakcje skórne

Świąd, wysypka i pokrzywka są działaniem niezbyt częstym (), a reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy oraz rumień wielopostaciowy mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Ból głowy jest działaniem częstym (), parestezje występują niezbyt często (), natomiast zawroty głowy i depresja mają nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia naczyniowe i oddechowe

Uderzenia gorąca, nadciśnienie oraz kaszel są działaniem niezbyt częstym (), a duszność ma nieznaną częstość ()¹.

Zaburzenia ogólne

Zmęczenie jest działaniem częstym (), a ból w klatce piersiowej, ból, osłabienie oraz obrzęk obwodowy występują niezbyt często ()¹.

Zaburzenia krwi i metabolizmu

Zmniejszenie apetytu jest działaniem niezbyt częstym (), a małopłytkowość ma nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ezetymib

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną jest w ciąży przeciwwskazane. Ezetymib w monoterapii wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ brak jest danych klinicznych dotyczących jego stosowania w tym okresie, choć badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu¹.

Karmienie piersią a ezetymib

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią, a jego skojarzenie ze statyną jest w tym okresie przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego, natomiast w badaniach na szczurach wykazano jego wydzielanie do mleka¹.

Produkty handlowe z ezetymibem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ezen	tabletki 10 mg	Rp