Fenoksymetylopenicylina

Antybiotyk beta-laktamowy z grupy penicylin naturalnych, wrażliwych na beta-laktamazę, przeznaczony do stosowania doustnego (penicylina V). Wszystkie preparaty wydawane są na receptę, wyłącznie jako produkty jednoskładnikowe, w postaciach doustnych o różnym przeznaczeniu: tabletki powlekane dla dorosłych i młodzieży oraz zawiesina i granulaty do sporządzania zawiesiny lub roztworu doustnego przeznaczone głównie dla dzieci. Substancja występuje w preparatach jako sól potasowa (tabletki Ospen, granulaty Polcylin) albo jako sól benzatynowa lecytynowana (zawiesina Ospen 750).

Jest to lek pierwszego wyboru w zakażeniach paciorkowcowych o lekkim i umiarkowanym przebiegu (angina, płonica) oraz w zapobieganiu gorączce reumatycznej.

Działanie fenoksymetylopenicyliny

Fenoksymetylopenicylina jest penicyliną doustną o silnym działaniu bakteriobójczym, które polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii. Od benzylopenicyliny (penicyliny G, podawanej wyłącznie pozajelitowo) różni ją odporność na kwaśny sok żołądkowy, dzięki czemu może być przyjmowana doustnie, przy zbliżonym zakresie działania przeciwbakteryjnego.

W przeciwieństwie do penicylin o poszerzonym spektrum jej działanie ogranicza się głównie do ziarniaków Gram-dodatnich, przede wszystkim paciorkowców, oraz do krętków. Nie działa na drobnoustroje wytwarzające beta-laktamazę, w tym większość gronkowców, ani na pałeczki Gram-ujemne.

Farmakologia

Fenoksymetylopenicylina działa bakteriobójczo na wrażliwe, rozmnażające się drobnoustroje przez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Zakres jej działania pokrywa się z zakresem działania benzylopenicyliny i obejmuje paciorkowce grup A, C, G, H, L i M, Streptococcus pneumoniae, gronkowce niewytwarzające penicylinazy, Neisseria spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria spp., Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp., Pasteurella multocida, krętki i inne drobnoustroje spiralne (Leptospira, Treponema, Borrelia) oraz wiele wrażliwych bakterii beztlenowych. Wśród enterokoków (grupa D paciorkowców) wrażliwe są tylko niektóre szczepy¹.

Skuteczność antybiotyków beta-laktamowych zależy głównie od czasu, w którym stężenie leku w surowicy utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego dla danej bakterii (T>MIC), dlatego zawsze zalecane jest podawanie leku trzy razy na dobę, zwłaszcza w cięższych zakażeniach². Za wrażliwe uznaje się paciorkowce, pneumokoki, Corynebacterium diphtheriae, Pasteurella multocida i Borrelia burgdorferi, natomiast oporne są gronkowce, enterokoki, Moraxella catarrhalis, jelitowe pałeczki Gram-ujemne, Pseudomonas oraz Clostridium difficile. Oporność krzyżowa występuje w obrębie grupy antybiotyków beta-laktamowych (penicylin i cefalosporyn), a pneumokoki oporne na penicylinę są oporne również na fenoksymetylopenicylinę³.

Farmakokinetyka

Fenoksymetylopenicylina jest odporna na działanie kwaśnego soku żołądkowego i szybko się wchłania, a jej stężenie maksymalne (C_max) w osoczu oraz stężenia w tkankach warunkujące działanie lecznicze występują w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi 30–45 minut, a wiązanie z białkami osocza obejmuje około 55% podanej dawki. Lek łatwo przenika do nerek, płuc, wątroby, skóry, błon śluzowych, mięśni i większości płynów ustrojowych, szczególnie w stanach zapalnych, trudniej natomiast do kości. Wydalanie zachodzi w większości przez nerki, w postaci niezmienionej z moczem, a tylko niewielka część dawki jest wydalana w postaci czynnej z kałem¹.

Po podaniu doustnym wchłania się około 50% dawki. Po pojedynczej dawce 800 mg podanej dorosłym na czczo średnie stężenie maksymalne (C_max) w osoczu, wynoszące około 10 µg/ml, uzyskuje się po 0,5 do 1 godziny, a jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza stopień wchłaniania i obniża to stężenie. Okres półtrwania (t_½) w surowicy wynosi około 30 minut, a wiązanie z białkami około 80%. Fenoksymetylopenicylina jest wydalana głównie z moczem, w którym w ciągu 8 godzin od podania można wykryć 30–50% dawki w postaci bakteriobójczej⁴.

Wskazania leków z fenoksymetylopenicyliną

Wszystkie preparaty wydawane są na receptę, a ich wskazania są zbliżone i dotyczą zakażeń o lekkim i umiarkowanym przebiegu wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na penicylinę. Postaci płynne (zawiesina, granulaty) przeznaczone są przede wszystkim dla dzieci, natomiast tabletki dla młodzieży i dorosłych.

Tabletki i zawiesina Ospen są wskazane w zakażeniach uszu, nosa i gardła, w tym paciorkowcowych (płonica, zapalenie gardła, zapalenie gardła i migdałków podniebiennych, zapalenie zatok, ostre zapalenie ucha środkowego, angina Vincenta), w zakażeniach dróg oddechowych (bakteryjne zapalenie oskrzeli i płuc, jako kontynuacja leczenia pozajelitowego) oraz w zakażeniach skóry i tkanek miękkich (róża, różyca, ropne zapalenie skóry, ropnie, ropowica). Osobnym wskazaniem jest zapobieganie gorączce reumatycznej¹.

Zawiesina Ospen 750 obejmuje dodatkowo zapobieganie powikłaniom po zakażeniach paciorkowcowych, takim jak nawroty gorączki reumatycznej i pląsawicy mniejszej, zapalenie wielostawowe, zapalenie wsierdzia i zapalenie kłębuszków nerkowych, a także zapobieganie bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia u pacjentów z wrodzoną lub reumatyczną wadą serca przed małymi zabiegami operacyjnymi (wycięcie migdałków, ekstrakcja zęba) i po nich⁵.

Granulaty Polcylin są wskazane w zapaleniu gardła i migdałków, ostrym zapaleniu zatok, ostrym zapaleniu ucha środkowego, pozaszpitalnym zapaleniu płuc, niepowikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich, ostrych boreliozach skórnych (rumień wędrujący) oraz w ropniach zębowych u dzieci. Należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych².

Dawkowanie fenoksymetylopenicyliny

Dawki wyraża się w jednostkach międzynarodowych (preparaty Ospen) lub w miligramach na kilogram masy ciała (preparaty Polcylin). Aby zapobiec powikłaniom, zakażenia paciorkowcowe leczy się co najmniej przez 10 dni.

Preparat i wskazanie	Dawka	Uwagi
Ospen tabletki, dorośli i młodzież	zwykle 3–4,5 mln j.m. na dobę w 2–3 dawkach podzielonych	dorośli dobrze tolerują dawki do 6 mln j.m. na dobę1
Ospen tabletki, dorośli i pacjenci z masą ciała powyżej 60 kg, otyli, w podeszłym wieku, ciężarne	4,5 mln j.m. na dobę, czyli 1,5 mln j.m. trzy razy na dobę co 8 godzin	postać Ospen 15006
Ospen tabletki, zapobieganie gorączce reumatycznej (dorośli)	co najmniej 1 mln j.m. na dobę	u dzieci stosuje się postać zawiesiny1
Ospen 750 zawiesina, dzieci 1–6 lat (10–22 kg)	375 000 j.m. (½ miarki) trzy razy na dobę co 8 godzin	zawiesina przeznaczona głównie dla dzieci5
Ospen 750 zawiesina, dzieci 6–12 lat (22–38 kg)	750 000 j.m. (1 miarka) trzy razy na dobę co 8 godzin	5
Ospen 750 zawiesina, gorączka reumatyczna (dzieci powyżej 30 kg)	375 000 j.m. (½ miarki) co 12 godzin	5
Polcylin granulaty, zapalenie gardła i migdałków oraz pozaszpitalne zapalenie płuc (dzieci)	12,5 mg/kg mc. na dawkę, w razie potrzeby do 50 mg/kg mc. na dobę	leczenie zapalenia gardła i migdałków przez 10 dni3
Polcylin granulaty, zapalenia skóry i tkanek miękkich, ucha środkowego, zatok, ropień zębowy (dzieci)	25 mg/kg mc. trzy razy na dobę	przez 7–10 dni zależnie od wskazania2
Polcylin granulaty, rumień wędrujący (dorośli i młodzież od 12 lat)	1 g trzy razy na dobę przez 10 dni	u dzieci poniżej 12 lat 25 mg/kg mc. trzy razy na dobę4

Sposób przyjmowania różni się między postaciami. Tabletki Ospen należy przyjmować na 1 godzinę przed posiłkiem, połykając je bez rozgryzania i popijając szklanką wody¹. Granulaty Polcylin również zaleca się przyjmować na czczo, jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, ponieważ pokarm zmniejsza wchłanianie leku³. Zawiesinę Ospen 750 można natomiast przyjmować niezależnie od posiłków, gdyż pokarm ma niewielki wpływ na jej wchłanianie⁵.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek zmniejszenie dawki zwykle nie jest konieczne ze względu na małą toksyczność fenoksymetylopenicyliny, a u pacjentów z bezmoczem dawkę należy zmniejszyć i wydłużyć odstępy między kolejnymi dawkami¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania fenoksymetylopenicyliny

Nadwrażliwość na penicyliny i inne antybiotyki beta-laktamowe

Nadwrażliwość na penicylinę stwierdzona w wywiadzie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania fenoksymetylopenicyliny. Nie jest to nadwrażliwość trywialna, ponieważ po doustnym podaniu penicyliny obserwowano reakcje nadwrażliwości wszystkich stopni, w tym reakcję anafilaktyczną zakończoną zgonem. Przeciwwskazaniem jest również uczulenie na cefalosporyny, gdyż pacjenci uczuleni na cefalosporyny mogą wykazywać nadwrażliwość na penicylinę w mechanizmie alergii krzyżowej¹. Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne penicyliny jako przeciwwskazanie wymieniają także granulaty Polcylin².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe z utrzymującą się biegunką lub wymiotami

Podanie doustnej penicyliny jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi powodującymi utrzymującą się biegunkę lub wymioty, ponieważ w takich stanach wchłanianie penicyliny jest zmniejszone i lek może nie osiągnąć stężenia leczniczego¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu fenoksymetylopenicyliny

Ryzyko ciężkiej reakcji anafilaktycznej

Po podaniu doustnej postaci penicyliny obserwowano reakcje nadwrażliwości wszystkich stopni, w tym reakcję anafilaktyczną zakończoną zgonem. Reakcje te są bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na penicylinę, cefalosporyny lub inne alergeny, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy zapytać o wcześniejsze reakcje uczuleniowe. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, lek trzeba odstawić i wdrożyć leczenie adrenaliną lub innymi aminami presyjnymi, lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami¹. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z reakcjami uczuleniowymi lub astmą oskrzelową w wywiadzie³.

Krzyżowa nadwrażliwość z cefalosporynami

Może wystąpić krzyżowa nadwrażliwość z cefalosporynami i innymi antybiotykami beta-laktamowymi, o czym należy pamiętać u pacjentów z alergią na te leki w wywiadzie^1,2.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem fenoksymetylopenicyliną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR): zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenta należy poinformować o objawach i uważnie obserwować skórę, a w razie ich wystąpienia bezzwłocznie odstawić lek. Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja typu SJS, TEN lub DRESS, nigdy nie należy wznawiać leczenia fenoksymetylopenicyliną⁶.

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Utrzymująca się ciężka biegunka podczas leczenia może świadczyć o rzekomobłoniastym zapaleniu okrężnicy wywołanym przez Clostridium difficile (wodniste stolce z krwią i śluzem, bóle brzucha, gorączka). Stan ten może zagrażać życiu, dlatego należy natychmiast odstawić fenoksymetylopenicylinę i wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit jest przeciwwskazane¹. Pacjentów z biegunką należy poddawać ścisłej obserwacji⁴.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko encefalopatii, przy czym może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki niż zwykle zalecana¹.

Profilaktyka gorączki reumatycznej

Jeśli pacjent otrzymuje fenoksymetylopenicylinę zapobiegawczo z powodu przebytej gorączki reumatycznej, mogą wyselekcjonować się u niego drobnoustroje oporne na penicylinę i wówczas należy rozważyć zastosowanie innego leku. U pacjentów objętych taką profilaktyką przed planowanym zabiegiem chirurgicznym (usunięcie migdałków podniebiennych, ekstrakcja zęba) w ramach profilaktyki okołooperacyjnej należy podwoić dawkę¹.

Ograniczenia w ciężkich zakażeniach

Fenoksymetylopenicyliny nie należy stosować w ostrej fazie ciężkich zakażeń, takich jak ciężkie postacie ropniaka, bakteriemia, zapalenie osierdzia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie stawów, w których penicylinę należy podawać pozajelitowo. Postaci doustnej nie należy też stosować jako leku wspomagającego w profilaktyce zakażeń związanych z zabiegami w obrębie układu moczowo-płciowego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wziernikowaniem esicy i porodem¹.

Mononukleoza zakaźna

Podczas stosowania antybiotyków u chorych na mononukleozę zakaźną należy liczyć się ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia wysypki skórnej¹.

Substancje pomocnicze

Zawiesina Ospen 750 zawiera sorbitol, którego nie mogą przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy, a substancja ta może powodować dyskomfort żołądkowo-jelitowy i działać łagodnie przeczyszczająco⁵. Granulaty Polcylin zawierają aspartam metabolizowany do fenyloalaniny, co jest istotne dla pacjentów z fenyloketonurią, oraz sacharozę, której nie powinni przyjmować pacjenci z nietolerancją fruktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dla preparatów Ospen wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn dotychczas nie ustalono¹. Granulaty Polcylin nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na te czynności³.

Interakcje fenoksymetylopenicyliny

Metotreksat + fenoksymetylopenicylina

Fenoksymetylopenicylina zmniejsza wydalanie metotreksatu, hamując jego wydzielanie w kanalikach nerkowych, co zwiększa stężenie metotreksatu w osoczu i ryzyko jego działania toksycznego. Jednoczesne stosowanie może wymagać zmniejszenia dawki metotreksatu².

Probenecyd + fenoksymetylopenicylina

Probenecyd opóźnia wydalanie penicyliny przez nerki na skutek kompetencyjnego hamowania wydzielania kanalikowego, co może prowadzić do długotrwałego zwiększenia stężenia fenoksymetylopenicyliny w surowicy⁴.

Leki przeciwzakrzepowe + fenoksymetylopenicylina

Fenoksymetylopenicylina może w pojedynczych przypadkach zakłócić działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny lub indandionu), wydłużając czas protrombinowy lub czas krwawienia¹.

Guma guar i neomycyna + fenoksymetylopenicylina

Guma guar oraz neomycyna zmniejszają wchłanianie fenoksymetylopenicyliny z przewodu pokarmowego¹.

Antybiotyki bakteriostatyczne + fenoksymetylopenicylina

Penicyliny działają tylko na rozmnażające się drobnoustroje, dlatego nie należy stosować fenoksymetylopenicyliny jednocześnie z antybiotykami bakteriostatycznymi. Chloramfenikol, erytromycyna i tetracykliny działają antagonistycznie w stosunku do bakteriobójczego działania penicylin, więc ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane¹.

Sulfinpirazon i leki przeciwzapalne + fenoksymetylopenicylina

Sulfinpirazon zmniejsza wydalanie penicylin. Konkurencyjne hamowanie eliminacji fenoksymetylopenicyliny jest możliwe także podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwzapalnych, przeciwreumatycznych i przeciwgorączkowych, zwłaszcza indometacyny, fenylobutazonu i salicylanów w dużych dawkach¹.

Doustna szczepionka przeciw durowi brzusznemu + fenoksymetylopenicylina

Penicyliny mogą inaktywować doustną szczepionkę przeciw durowi brzusznemu¹.

Działania niepożądane fenoksymetylopenicyliny

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi penicylin podawanych doustnie są objawy ze strony przewodu pokarmowego i reakcje nadwrażliwości. Występują one rzadziej i mają lżejszy przebieg niż po podaniu pozajelitowym, jednak po doustnym podaniu penicyliny mogą wystąpić wszystkie rodzaje reakcji nadwrażliwości, w tym prowadząca do zgonu anafilaksja.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje alergiczne, zwykle skórne, występują często (), a ciężkie reakcje alergiczne powodujące obrzęk naczynioruchowy, obrzęk krtani i anafilaksję rzadko (). Opisywano także zespół choroby posurowiczej z gorączką, dreszczami, bólem stawów i obrzękiem. Nieznanej częstości () jest wstrząs anafilaktyczny z zapaścią oraz reakcje rzekomoanafilaktyczne (astma oskrzelowa, plamica, objawy żołądkowo-jelitowe)¹. W granulatach Polcylin reakcja anafilaktyczna, w tym wstrząs anafilaktyczny, występuje rzadko ()².

⚠ Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Po zastosowaniu tabletek i zawiesiny Ospen rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa występują z nieznaną częstością (), a złuszczające zapalenie skóry rzadko ()⁵. W charakterystyce granulatów Polcylin rumień wielopostaciowy i złuszczające zapalenie skóry przypisano częstości niezbyt często ()⁴.

Reakcje skórne łagodne

Pokrzywka, wysypka rumieniowa lub odropodobna, świąd, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zapalenie języka występują często ()¹. W granulatach Polcylin wykwity skórne są częste (), pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy niezbyt częste (), a świąd występuje bardzo rzadko ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po zastosowaniu tabletek i zawiesiny Ospen nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka i uczucie pełności w żołądku występują często (), a ból w jamie ustnej i czarny włochaty język rzadko ()¹. W granulatach Polcylin nudności i biegunka są częste (), a wymioty, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka i niestrawność niezbyt częste ()³.

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego po zastosowaniu tabletek i zawiesiny Ospen występuje rzadko ()⁶, natomiast w charakterystyce granulatów Polcylin przypisano mu nieznaną częstość ()⁴.

⚠ Zaburzenia krwi

Zmiany w obrazie krwi, w tym małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna i agranulocytoza, a także zaburzenia krzepnięcia i dodatni bezpośredni test Coombsa występują po zastosowaniu tabletek i zawiesiny Ospen bardzo rzadko ()¹. W granulatach Polcylin eozynofilia występuje niezbyt często (), a niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, małopłytkowość i agranulocytoza bardzo rzadko ()².

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia po podaniu penicyliny pozajelitowo w dużych dawkach występuje niezbyt często (). Notowano objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy, w tym drgawki, zwłaszcza po dużych dawkach lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a podczas długotrwałego stosowania mogą wystąpić parestezje¹.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nefropatia po podaniu penicyliny pozajelitowo w dużych dawkach występuje niezbyt często (), a śródmiąższowe zapalenie nerek bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna po zastosowaniu tabletek i zawiesiny Ospen występują bardzo rzadko ()⁵.

Bóle stawów i gorączka

W granulatach Polcylin bóle stawów oraz gorączka występują niezbyt często ()⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fenoksymetylopenicylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ocena bezpieczeństwa w ciąży różni się między preparatami. W charakterystykach tabletek i zawiesiny Ospen wskazano, że danych dotyczących stosowania fenoksymetylopenicyliny u kobiet w ciąży brakuje lub są one ograniczone, dlatego dla zachowania ostrożności należy unikać jej stosowania w czasie ciąży¹. W charakterystyce granulatów Polcylin podano natomiast, że obszerne dane kliniczne wskazują, iż fenoksymetylopenicylina nie zwiększa ryzyka uszkodzenia płodu².

Karmienie piersią a fenoksymetylopenicylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fenoksymetylopenicylina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. W charakterystykach tabletek i zawiesiny Ospen zaznaczono, że dzieje się to w ilości, która może wpływać na karmione piersią dziecko¹. W charakterystyce granulatów Polcylin wskazano, że mimo przenikania do mleka ludzkiego, przy podawaniu w dawkach terapeutycznych ryzyko wpływu na niemowlę uznaje się za mało prawdopodobne⁴.

Produkty handlowe z fenoksymetylopenicyliną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ospen 1000	tabletki powlekane 1 000 000 j.m.	Rp
Ospen 1500	tabletki powlekane 1 500 000 j.m.	Rp
Ospen 750	zawiesina doustna 750 000 j.m./5 ml	Rp
Polcylin	granulat do sporządzania roztworu doustnego 50 mg/ml	Rp
Polcylin	granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/ml	Rp
Polcylin	granulat do sporządzania roztworu doustnego 250 mg/ml	Rp