Kloksacylina

Antybiotyk beta-laktamowy z grupy penicylin półsyntetycznych o budowie izoksazolilowej, oporny na penicylinazy gronkowcowe, o działaniu bakteriobójczym (penicylina przeciwgronkowcowa). Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Dostępny w postaci doustnej (tabletki powlekane) oraz pozajelitowej (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań domięśniowych i dożylnych oraz do infuzji dożylnej). Stosowany w zakażeniach wywoływanych przez gronkowce. Kod ATC J01CF02.

Działanie kloksacyliny

Kloksacylina jest półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. W odróżnieniu od penicyliny benzylowej jej cząsteczka jest oporna na penicylinazy gronkowcowe, czyli enzymy rozkładające starsze penicyliny, dzięki czemu zachowuje aktywność wobec większości szczepów gronkowca złocistego wytwarzających te enzymy. Nie działa natomiast na szczepy metycylinooporne.

Działa bakteriobójczo przez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Jest antybiotykiem czasowo-zależnym o krótkim okresie półtrwania, dlatego podaje się go w kilku dawkach na dobę.

Choć in vitro działa na różne bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, w praktyce klinicznej stosuje się ją przede wszystkim w zakażeniach gronkowcowych. Jeśli szczep wrażliwy na kloksacylinę jest jednocześnie wrażliwy na penicylinę benzylową, należy zastosować tę drugą, ponieważ wobec wrażliwych gronkowców jest aktywniejsza.

Farmakologia

Grupa farmakoterapeutyczna to leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, penicyliny oporne na beta-laktamazy. Mechanizm działania bakteriobójczego polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii przez blokowanie aktywności transpeptydazy, co uniemożliwia tworzenie wiązań między pentapeptydami glikopeptydu ściany komórkowej, a następnie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, prowadzi do lizy komórki bakteryjnej¹.

Zakres działania obejmuje przede wszystkim bakterie Gram-dodatnie. Kloksacylina najsilniej działa na gronkowce z rodzaju Staphylococcus, również na szczepy oporne na penicylinę benzylową, wykazując cztery do ośmiu razy wyższą aktywność wobec Staphylococcus aureus niż metycylina, ale nie działa na szczepy metycylinooporne. Ponadto działa na paciorkowce beta-hemolizujące, Streptococcus pneumoniae oraz beztlenowe ziarniaki. Na ziarniaki Gram-ujemne z rodzaju Neisseria działa znacznie słabiej, a wobec pałeczek Gram-ujemnych i bakterii z rodzaju Enterococcus jest nieskuteczna². Szczepy gronkowców oporne na kloksacylinę wykazują oporność krzyżową na inne penicyliny i cefalosporyny³.

Farmakokinetyka

Kloksacylina jest trwała w środowisku kwaśnym, co umożliwia podawanie jej także doustnie. Po podaniu doustnym wchłania się jedynie częściowo, a pokarm zmniejsza jej wchłanianie, dlatego lek doustny przyjmuje się na czczo. Po doustnym podaniu 500 mg maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 8–12 µg/ml występuje po około 1 godzinie⁴. Po podaniu domięśniowym 500 mg maksymalne stężenie 15 µg/ml osiągane jest po około 30 minutach, a po infuzji dożylnej 2 g przez 20 minut stężenie sięga 280 µg/ml³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia podaje biodostępność po podaniu doustnym na poziomie około 70%⁵.

Kloksacylina wiąże się z białkami surowicy w około 95%. Dobrze przenika do zmienionych zapalnie kości i stawów, płynu opłucnowego, maziowego, jam surowiczych i ropy, przenika przez łożysko i do mleka matki, a do płynu mózgowo-rdzeniowego przechodzi tylko w stanach zapalnych². Podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi⁵.

Okres półtrwania wynosi 30 do 45 minut, a u pacjentów z niewydolnością nerek wydłuża się do 1–2 godzin. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (około 40 do 60%), w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego, oraz w niewielkim stopniu z żółcią (około 10%). Kloksacylina jest w minimalnym stopniu usuwana metodą hemodializy i dializy otrzewnowej (do 5%). U pacjentów z mukowiscydozą eliminacja przebiega około trzy razy szybciej niż u osób zdrowych, dlatego stosuje się u nich większe dawki z monitorowaniem stężenia w surowicy³.

Wskazania leków z kloksacyliną

Wszystkie postacie stosuje się w zakażeniach wywoływanych przez gronkowce, w tym szczepy metycylinowrażliwe, a część preparatów także w zakażeniach paciorkowcowych. Zakres wskazań różni się między postacią doustną i pozajelitową oraz między preparatami.

Postać doustna (tabletki Syntarpen 500 mg) jest wskazana w zakażeniach skóry i tkanek miękkich (czyraczność), zakażeniach dolnych dróg oddechowych, ropnych powikłaniach pooparzeniowych i pooperacyjnych oraz w zakażeniach kości i szpiku, głównie pourazowych, gdzie postać doustną podaje się w późniejszym etapie leczenia⁴.

Postacie pozajelitowe obejmują szerszy zakres ciężkich zakażeń, w tym zapalenie wsierdzia, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego i posocznicę¹. Charakterystyka Cloxacillin Polpharma wymienia dodatkowo zakażenia związane z linią naczyniową, sepsę i wstrząs septyczny, zapalenie kości i szpiku oraz zespół wstrząsu toksycznego wywołany przez metycylinowrażliwe szczepy Staphylococcus aureus³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia wskazuje kloksacylinę także w zakażeniach laryngologicznych, nerek i układu moczowo-płciowego, a osobno w profilaktyce zakażeń pooperacyjnych w neurochirurgii, w tym przy zakładaniu wewnętrznej przetoki płynu mózgowo-rdzeniowego⁵.

Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące stosowania antybiotyków oraz w miarę możliwości oznaczyć lekowrażliwość drobnoustroju wywołującego zakażenie³.

Dawkowanie kloksacyliny

Wielkość dawki zależy od ciężkości zakażenia, wrażliwości drobnoustroju, stanu pacjenta, wieku i masy ciała.

Grupa / postać	Dawka jednorazowa (odstęp)	Maksymalnie na dobę
Dorośli i dzieci powyżej 20 kg, doustnie (tabletki)	500 mg co 6 godzin	–
Dorośli, pozajelitowo (domięśniowo lub dożylnie)	1–2 g co 4–6 godzin	12 g
Dorośli, dożylnie (Cloxacillin Eugia)	8–12 g na dobę w 4–6 podaniach	12 g
Dzieci o masie ciała do 20 kg	podanie dożylne	12 g
Dzieci i młodzież, pozajelitowo	100–200 mg/kg mc. na dobę w 4–6 dawkach	12 g
Niewydolność nerek	zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów	–

Postać doustną należy przyjmować na czczo, godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, ponieważ pokarm zmniejsza wchłanianie leku⁴. Postacie pozajelitowe podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym w duże grupy mięśni (dawki powyżej 1 g w dwa miejsca), we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie przez 2 do 10 minut albo w infuzji dożylnej przez 30 do 40 minut¹.

U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne może być zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między dawkami. Charakterystyka Cloxacillin Eugia precyzuje, że przy klirensie kreatyniny powyżej 30 ml/min dostosowanie dawki nie jest potrzebne, a przy klirensie poniżej 30 ml/min dawkę dobową zmniejsza się o połowę, podobnie jak w niewydolności wątroby współistniejącej z niewydolnością nerek⁵.

Lek należy podawać jeszcze przez 2 do 4 dni po ustąpieniu objawów, a całkowity czas leczenia zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania kloksacyliny

Nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe

Kloksacylina jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na kloksacylinę lub inne antybiotyki beta-laktamowe⁴. Ze względu na możliwość ciężkich, w tym zakończonych zgonem reakcji anafilaktycznych oraz alergii krzyżowej w obrębie beta-laktamów nie jest to przeciwwskazanie trywialne. Charakterystyka Cloxacillin Eugia wskazuje wprost, że alergia na penicyliny krzyżuje się z alergią na cefalosporyny w 5 do 10% przypadków, co oznacza zakaz stosowania penicylin u pacjenta uczulonego na cefalosporyny (reakcja typu 1)⁵.

Podanie podspojówkowe

Charakterystyka Cloxacillin Eugia wymienia jako odrębne przeciwwskazanie podanie podspojówkowe⁵.

Środki ostrożności przy wydawaniu kloksacyliny

Wywiad w kierunku uczulenia na beta-laktamy

Przed podaniem kloksacyliny należy dokładnie wypytać pacjenta, czy w przeszłości nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny lub inne leki. Bardzo rzadko w trakcie leczenia mogą wystąpić ciężkie objawy nadwrażliwości w postaci reakcji anafilaktycznej, częściej po podaniu drogą pozajelitową i u osób ze skłonnością do reakcji alergicznych na wiele substancji oraz u pacjentów z astmą oskrzelową. Przy wstrząsie anafilaktycznym lub obrzęku naczynioruchowym w pierwszej kolejności podaje się adrenalinę, następnie lek przeciwhistaminowy, a na końcu kortykosteroid³.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Ciężka, uporczywa biegunka w trakcie lub po zakończeniu leczenia może wskazywać na rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, w większości przypadków wywołane przez Clostridioides difficile. W takiej sytuacji należy przerwać stosowanie kloksacyliny i wdrożyć odpowiednie leczenie, a podawanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane³.

Kontrola narządów przy długotrwałym leczeniu

W trakcie długotrwałego stosowania kloksacyliny należy okresowo kontrolować czynność nerek, czynność wątroby oraz morfologię krwi obwodowej. Zaburzenia czynności nerek występują najczęściej u pacjentów otrzymujących duże dawki lub z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek i ustępują po odstawieniu leku³.

Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne może być zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między dawkami, a przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min dawkę dobową zmniejsza się o połowę. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrego uszkodzenia nerek, zwłaszcza po dużych dawkach dożylnych i u pacjentów z czynnikami ryzyka (podeszły wiek, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, wcześniejsze zaburzenia czynności nerek, jednoczesne leki nefrotoksyczne)⁵.

Ryzyko encefalopatii

Antybiotyki beta-laktamowe niosą ryzyko encefalopatii (splątanie, zaburzenia świadomości, drgawki lub nieprawidłowe ruchy), szczególnie w przypadku przedawkowania lub niewydolności nerek⁵.

Nadkażenie drobnoustrojami opornymi

Przedłużone stosowanie kloksacyliny może sporadycznie prowadzić do nadmiernego wzrostu opornych bakterii lub drożdżaków, dlatego należy obserwować pacjenta pod kątem objawów nadkażenia, na przykład grzybicy⁴.

Hipokaliemia i zawartość sodu

Podczas stosowania kloksacyliny, zwłaszcza dożylnie, zgłaszano potencjalnie zagrażającą życiu hipokaliemię, dlatego należy rozważyć monitorowanie stężenia potasu⁵. Postacie pozajelitowe zawierają istotne ilości sodu (na przykład każdy gram produktu Syntarpen zawiera 50,5 mg sodu), co należy uwzględnić u pacjentów na diecie niskosodowej².

Nietolerancja laktozy w tabletkach

Tabletki Syntarpen zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Charakterystyki krajowe podają, że brak jest danych o wpływie kloksacyliny na zdolność prowadzenia pojazdów, ale koncentrację mogą zaburzać takie objawy niepożądane, jak ból lub zawroty głowy, senność i stan dezorientacji⁴. Charakterystyka Cloxacillin Eugia ocenia natomiast, że lek może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w szczególności ze względu na możliwość wystąpienia encefalopatii⁵.

Interakcje kloksacyliny

Probenecyd + kloksacylina

Probenecyd hamuje wydzielanie kanalikowe kloksacyliny, przez co zwiększa jej stężenie w surowicy i wydłuża okres półtrwania³.

Leki przeciwzakrzepowe + kloksacylina

Charakterystyki krajowe podają, że kloksacylina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych, na przykład warfaryny, co może prowadzić do krwotoku³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia opisuje odwrotny kierunek, wskazując, że skuteczność warfaryny lub dikumarolu może być zmniejszona i że u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo należy dostosować częstość kontroli międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)⁵.

Metotreksat + kloksacylina

Kloksacylina może zwalniać eliminację metotreksatu przez kanaliki nerkowe, co zwiększa jego stężenie i toksyczność¹.

Hormonalne środki antykoncepcyjne + kloksacylina

Kloksacylina może zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, dlatego pacjentkom zaleca się dodatkowo niehormonalne metody antykoncepcji³.

Ampicylina i kwas fusydynowy + kloksacylina

Kloksacylina wykazuje synergizm z ampicyliną i kwasem fusydynowym².

Erytromycyna, tetracykliny i chloramfenikol + kloksacylina

Kloksacylina działa antagonistycznie z erytromycyną, tetracyklinami i chloramfenikolem⁴.

Antybiotyki aminoglikozydowe + kloksacylina

Kloksacylina i antybiotyki aminoglikozydowe są niezgodne fizykochemicznie, dlatego nie należy podawać ich jednocześnie w tej samej infuzji³.

Prokwanil + kloksacylina

Prokwanil może zmniejszać stężenie kloksacyliny w surowicy i obniżać skuteczność leczenia².

Działania niepożądane kloksacyliny

Kloksacylina, jak większość penicylin, jest zwykle dobrze tolerowana, a działania niepożądane występują stosunkowo rzadko. Charakterystyki krajowe (Syntarpen, Cloxacillin Polpharma) przypisują większości działań kategorię bardzo rzadką i wyodrębniają biegunkę jako częstą, natomiast charakterystyka Cloxacillin Eugia posługuje się odmienną, wyższą skalą częstości, opartą na kategoriach od częstej do nieznanej.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Natychmiastowe reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz krtani, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego, zapaść naczyniowa i zgon, oraz opóźnione reakcje alergiczne (gorączka, złe samopoczucie, bóle mięśni, stawów i brzucha, wysypki skórne, choroba posurowicza, alergiczne zapalenie naczyń) występują według charakterystyk krajowych bardzo rzadko ()^3,2. Charakterystyka Cloxacillin Eugia określa reakcje anafilaktyczne jako rzadkie (), a obrzęk Quinckego jako działanie o nieznanej częstości ()⁵. W razie wystąpienia którejkolwiek z tych reakcji lek należy natychmiast odstawić.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka, świąd, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry są według charakterystyk krajowych działaniami bardzo rzadkimi ()^4,3. Charakterystyka Cloxacillin Eugia przypisuje osutce częstość częstą (), pokrzywce niezbyt częstą (), a zespołowi DRESS nieznaną częstość ()⁵.

⚠ Zaburzenia krwi i agranulocytoza

Przemijająca eozynofilia, leukopenia, neutropenia, zaburzenia czynności płytek krwi, małopłytkowość, agranulocytoza, zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość hemolityczna występują według charakterystyk krajowych bardzo rzadko ()^3,1. Charakterystyka Cloxacillin Eugia określa eozynofilię jako niezbyt częstą (), agranulocytozę i leukopenię jako rzadkie (), a anemię i trombocytopenię jako działania o nieznanej częstości ()⁵.

Biegunka i rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Biegunka jest według charakterystyk krajowych i charakterystyki Cloxacillin Eugia działaniem częstym ()^3,5. Rzekomobłoniaste zapalenie jelit charakterystyki krajowe zaliczają do działań bardzo rzadkich () obok nudności, wymiotów, zapalenia jamy ustnej i czarnego języka włochatego², a charakterystyka Cloxacillin Eugia jako rzadkie (), z nudnościami i wymiotami o nieznanej częstości ()⁵.

Zaburzenia nerek

Bezmocz, śródmiąższowe zapalenie nerek i zaburzenia czynności kanalików nerkowych, których objawami są najczęściej wysypka, gorączka, eozynofilia, krwiomocz i białkomocz, występują według charakterystyk krajowych bardzo rzadko (), głównie u pacjentów otrzymujących duże dawki lub z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia określa uszkodzenie nerek ze zwiększeniem stężenia kreatyniny jako rzadkie (), a śródmiąższowe zapalenie nerek jako działanie o nieznanej częstości ()⁵.

Zaburzenia wątroby

Podwyższona aktywność aminotransferaz, a w pojedynczych przypadkach żółtaczka cholestatyczna i zapalenie wątroby, ustępujące po odstawieniu leku, są według charakterystyk krajowych działaniami bardzo rzadkimi ()⁴. Charakterystyka Cloxacillin Eugia zalicza cholestatyczne uszkodzenie wątroby do działań rzadkich ()⁵.

⚠ Encefalopatia i objawy neurotoksyczności

Charakterystyki krajowe opisują objawy neurotoksyczności (przemijająca nadmierna ruchliwość, pobudzenie, niepokój, senność, stan dezorientacji lub zawroty głowy) jako działanie bardzo rzadkie (), pojawiające się głównie u pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących duże dawki³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia wymienia encefalopatię jako działanie o nieznanej częstości ()⁵.

Odczyny w miejscu podania

Zaczerwienienie skóry w miejscu podania oraz zakrzepowe zapalenie żył po wstrzyknięciu dożylnym charakterystyki krajowe zaliczają do działań rzadkich ()³, natomiast charakterystyka Cloxacillin Eugia określa zakrzepowe zapalenie żył po wstrzyknięciu dożylnym jako działanie częste ()⁵.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a kloksacylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stanowiska preparatów różnią się. Charakterystyki krajowe (Syntarpen, Cloxacillin Polpharma) podają, że wobec braku odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych kloksacylinę można podawać w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności³. Charakterystyka Cloxacillin Eugia dopuszcza natomiast stosowanie kloksacyliny w razie konieczności niezależnie od etapu ciąży, wskazując, że dane kliniczne i badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka wad wrodzonych ani działania toksycznego dla płodu⁵.

Karmienie piersią a kloksacylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych kloksacylina przenika do mleka matki. Charakterystyki krajowe zalecają ostrożność podczas podawania kloksacyliny kobietom karmiącym piersią, ponieważ lek może powodować u dziecka uczulenie, biegunkę i zakażenie drożdżakami². Charakterystyka Cloxacillin Eugia podaje, że lek przenika do mleka w niewielkim stopniu i wpływ na karmione dziecko jest mało prawdopodobny, dlatego karmienie piersią można rozważyć, a przy wystąpieniu u niemowlęcia biegunki lub kandydozy należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia lub odstawieniu leku⁵.

Produkty handlowe z kloksacyliną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Cloxacillin Eugia	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 1 g	Rp
Cloxacillin Polpharma	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 500 mg	Rp
Syntarpen	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Syntarpen	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 g	Rp
Syntarpen	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2 g	Rp