Klopidogrel

Lek przeciwpłytkowy z grupy tienopirydyn, inhibitor receptora płytkowego P2Y12 dla ADP. Jest prolekiem, który aktywność przeciwpłytkową uzyskuje dopiero po przemianie wątrobowej z udziałem cytochromu CYP2C19. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych 75 mg. Stosowany w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych miażdżycy, w ostrych zespołach wieńcowych oraz po wszczepieniu stentu, często w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Działanie klopidogrelu

Klopidogrel należy do leków przeciwpłytkowych z grupy tienopirydyn. Hamuje agregację płytek krwi w mechanizmie odmiennym niż kwas acetylosalicylowy: nie wpływa na cyklooksygenazę i tromboksan, lecz blokuje płytkowy receptor P2Y12 dla difosforanu adenozyny (ADP). Ponieważ zablokowanie receptora jest nieodwracalne, płytka pozostaje pod działaniem leku przez cały okres swojego życia, czyli około 7–10 dni, a prawidłowa czynność płytek wraca dopiero w miarę ich naturalnej wymiany.

Klopidogrel jest prolekiem i sam w sobie jest nieczynny. Działanie przeciwpłytkowe wywiera dopiero jego czynny metabolit, powstający w wątrobie głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego powodu u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2C19 oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących ten enzym efekt przeciwpłytkowy może być osłabiony.

Lek przyjmuje się raz na dobę.

Farmakologia

Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo i nieodwracalnie hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y12, a przez to blokuje zależną od ADP aktywację kompleksu glikoproteiny GPIIb/IIIa, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek. Aby czynny metabolit mógł powstać, klopidogrel musi zostać przekształcony przez enzymy cytochromu CYP450. Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują znaczne zahamowanie agregacji płytek już od pierwszego dnia, które narasta i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem, na średnim poziomie hamowania wynoszącym od 40% do 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia wracają do wartości wyjściowych zwykle w ciągu 5 dni po odstawieniu leku¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym klopidogrel jest szybko wchłaniany, a wchłanianie wynosi co najmniej 50% na podstawie wydalania metabolitów z moczem. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po dawce 75 mg) występuje około 45 minut po podaniu. Klopidogrel i jego główny krążący metabolit silnie, choć odwracalnie, wiążą się z białkami osocza (odpowiednio 98% i 94%)¹.

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie dwoma szlakami. Pierwszy, z udziałem esteraz, prowadzi do nieczynnej pochodnej kwasu karboksylowego stanowiącej około 85% krążących metabolitów. Drugi, z udziałem izoenzymów cytochromu P450, prowadzi przez metabolit pośredni 2-okso-klopidogrel do czynnego metabolitu tiolowego, tworzonego głównie przez CYP2C19, a także z udziałem CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4¹.

Okres półtrwania niezmienionego klopidogrelu wynosi około 6 godzin, a głównego (nieczynnego) metabolitu krążącego około 8 godzin. Eliminacja przebiega dwiema drogami: po podaniu doustnym około 50% dawki jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem w ciągu 120 godzin¹.

Wskazania leków z klopidogrelem

Wszystkie preparaty klopidogrelu dostępne są wyłącznie na receptę i mają zbieżne wskazania. Lek stosuje się w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych miażdżycy u dorosłych po zawale mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), po udarze niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych¹.

W ostrym zespole wieńcowym klopidogrel stosuje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Obejmuje to zespół bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej, oraz ostry zawał z uniesieniem odcinka ST u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej lub leczonych zachowawczo i kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego².

Klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym jest też wskazany u dorosłych z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA, wynik ABCD2 ≥ 4) lub z niewielkim udarem niedokrwiennym (NIHSS ≤ 3) w ciągu 24 godzin od zdarzenia. Kolejnym wskazaniem jest migotanie przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych u pacjentów, u których nie można zastosować antagonistów witaminy K, a ryzyko krwawienia jest niewielkie – wówczas lek podaje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym³.

Dawkowanie klopidogrelu

Grupa i wskazanie	Dawka	Uwagi
Dorośli, profilaktyka wtórna po zawale, udarze lub w chorobie tętnic obwodowych	75 mg raz na dobę	bez dawki nasycającej
Dorośli, ostry zespół wieńcowy bez uniesienia ST	dawka nasycająca 300 mg (lub 600 mg przy planowanej PCI u osób poniżej 75 lat), następnie 75 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym	leczenie zwykle do 12 miesięcy
Dorośli, zawał z uniesieniem ST	dawka nasycająca 300 mg (600 mg przy pierwotnej PCI), następnie 75 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym	u leczonych zachowawczo powyżej 75 lat rozpoczęcie bez dawki nasycającej, co najmniej 4 tygodnie
Dorośli, TIA lub niewielki udar niedokrwienny	dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym	leczenie skojarzone przez 21 dni, następnie monoterapia przeciwpłytkowa
Dorośli, migotanie przedsionków	75 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym	–
Dzieci i młodzież	nie stosować	nie określono skuteczności

Klopidogrel przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłków. W razie pominięcia dawki przed upływem 12 godzin od zwykłej pory pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a po upływie 12 godzin przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze, bez podwajania¹.

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej 600 mg u pacjentów w wieku ≥ 75 lat z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania klopidogrelu

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Klopidogrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko skłonności do krwawień¹.

Czynne patologiczne krwawienie

Klopidogrel jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnym patologicznym krwawieniem, takim jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy¹.

Nadwrażliwość na soję i orzeszki arachidowe

Preparat Agregex zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego, dlatego jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki arachidowe lub soję. Ograniczenie to dotyczy tego konkretnego preparatu, a nie samego klopidogrelu¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu klopidogrelu

Ryzyko krwawień

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i zwiększa ryzyko krwotoków, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia oraz po zabiegach inwazyjnych. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci obciążeni ryzykiem większego krwawienia (uraz, zabieg chirurgiczny, zmiany usposabiające do krwawień z przewodu pokarmowego lub wewnątrzgałkowe) oraz przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy, heparynę, inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Pacjent powinien zgłaszać każde nietypowe krwawienie i informować lekarzy oraz stomatologów o przyjmowaniu leku¹.

Odstawienie przed planowym zabiegiem

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Wynika to z nieodwracalnego charakteru działania leku na płytki, których czynność wraca dopiero w miarę ich naturalnej wymiany¹.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Bardzo rzadko, czasami już po krótkiej ekspozycji, po leczeniu klopidogrelem opisywano zakrzepową plamicę małopłytkową. Objawia się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. Jest to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy¹.

Hemofilia nabyta

Po leczeniu klopidogrelem zgłaszano przypadki nabytej hemofilii. Należy ją brać pod uwagę przy potwierdzonym izolowanym wydłużeniu czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, z krwawieniem lub bez. W razie rozpoznania leczenie klopidogrelem należy przerwać, a pacjenta objąć specjalistyczną opieką¹.

Wolny metabolizm z udziałem CYP2C19

U pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu i słabiej hamuje czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta¹.

Reakcje krzyżowe z innymi tienopirydynami

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać wywiad w kierunku nadwrażliwości na tienopirydyny (klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe w tej grupie. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja alergiczna lub hematologiczna na jedną z tienopirydyn, mogą być narażeni na podobną reakcję na pozostałe¹.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanymi chorobami wątroby, którzy mogą być skłonni do krwawień, jest ograniczone. W obu grupach lek należy stosować ostrożnie¹.

Substancje pomocnicze

Preparat Agregex zawiera laktozę, dlatego nie powinni go przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawiera również lecytynę z oleju sojowego¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje klopidogrelu

Doustne leki przeciwzakrzepowe + klopidogrel

Jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie zaleca się, ponieważ może zwiększać intensywność krwawień. Chociaż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny ani na wartość INR, jego łączenie z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu obu leków na hemostazę¹.

Kwas acetylosalicylowy + klopidogrel

Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego decyzję o jednoczesnym stosowaniu należy podejmować ostrożnie. Mimo to oba leki są w wielu wskazaniach podawane jednocześnie, w skojarzeniu trwającym do jednego roku¹.

Inhibitory pompy protonowej + klopidogrel

Omeprazol i ezomeprazol zmniejszają ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu i osłabiają jego działanie przeciwpłytkowe, dlatego ich równoczesnego stosowania nie zaleca się. Omeprazol w dawce 80 mg zmniejszał ekspozycję na czynny metabolit o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca), a hamowanie agregacji płytek o 39% i 21%. Pantoprazol i lanzoprazol wpływają na metabolit w mniejszym stopniu, a wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Leki blokujące receptory H2 i leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu¹.

Inhibitory i induktory CYP2C19 + klopidogrel

Silne i umiarkowane inhibitory CYP2C19 (między innymi omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina) mogą zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu i ich stosowania się nie zaleca. Silne induktory CYP2C19, takie jak ryfampicyna, zwiększają stężenie czynnego metabolitu i mogą w szczególny sposób nasilać ryzyko krwawień, dlatego również nie są zalecane¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + klopidogrel

W badaniu u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajone krwawienia z przewodu pokarmowego. Ponieważ nie można wykluczyć podobnego działania innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, ich jednoczesne stosowanie z klopidogrelem wymaga ostrożności¹.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny + klopidogrel

Leki z grupy SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem należy zachować ostrożność¹.

Heparyna i inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa + klopidogrel

Jednoczesne stosowanie heparyny lub inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa z klopidogrelem wymaga ostrożności ze względu na możliwą interakcję farmakodynamiczną zwiększającą ryzyko krwawienia¹.

Agoniści opioidowi + klopidogrel

Podobnie jak inne doustne inhibitory P2Y12, klopidogrel może być wolniej i słabiej wchłaniany przy jednoczesnym podaniu agonistów opioidowych, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wymagających morfiny lub innego opioidu należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego¹.

Substraty CYP2C8 + klopidogrel

Klopidogrel zwiększa narażenie na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP2C8, co wykazano dla repaglinidu, poprzez hamowanie tego izoenzymu przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Podczas jednoczesnego stosowania z takimi lekami, na przykład repaglinidem lub paklitakselem, należy zachować ostrożność¹.

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa + klopidogrel

U pacjentów zakażonych HIV, stosujących terapię przeciwretrowirusową wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem, wykazano zmniejszone zahamowanie agregacji płytek oraz zgłaszano incydenty zakrzepowe i reokluzji naczyń, dlatego jednoczesne stosowanie klopidogrelu w takich schematach jest odradzane¹.

Działania niepożądane klopidogrelu

⚠ Krwawienia

Krwawienie jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym klopidogrelu, opisywanym najczęściej podczas pierwszego miesiąca leczenia. Często () występują krwiak, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w miejscu wkłucia. Niezbyt często () opisywano krwawienie wewnątrzczaszkowe, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe) oraz krwiomocz, a rzadko () krwotok pozaotrzewnowy. O nieznanej częstości () pozostają ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, krwotok z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny) oraz krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem^1,2,3.

⚠ Zaburzenia hematologiczne

Małopłytkowość, leukopenia i eozynofilia są niezbyt częste (), a neutropenia, w tym ciężka, występuje rzadko (). O nieznanej częstości () pozostają ciężkie zaburzenia hematologiczne: zakrzepowa plamica małopłytkowa, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, nabyta hemofilia A oraz granulocytopenia^1,2,3.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe bez krwawień

Biegunka, ból brzucha i niestrawność są częste (), a wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie oraz wzdęcie z oddawaniem gazów – niezbyt częste (). O nieznanej częstości () pozostają zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące i limfocytowe) oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej^1,2,3.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

Wysypka, świąd i krwawienie do skóry (plamica) są niezbyt częste (). O nieznanej częstości () pozostają ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości: pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, ostra uogólniona osutka krostkowa, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), pokrzywka, a także choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne oraz reakcje krzyżowe nadwrażliwości wśród tienopirydyn^1,2,3.

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy, parestezje i zawroty głowy są niezbyt częste (). O nieznanej częstości () pozostają zaburzenia i utrata smaku^1,2,3.

⚠ Zaburzenia wątroby

O nieznanej częstości () opisywano ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby oraz nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby^1,2,3.

Zaburzenia w wynikach badań diagnostycznych

Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili oraz zmniejszenie liczby płytek są niezbyt częste ()^1,2,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a klopidogrel

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma dostępnych danych klinicznych o narażeniu na klopidogrel w czasie ciąży, dlatego z ostrożności lepiej jest nie stosować go w tym okresie. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu¹.

Karmienie piersią a klopidogrel

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego, natomiast badania na zwierzętach wykazały jego przenikanie do mleka matki, dlatego podczas leczenia klopidogrelem nie należy karmić piersią¹.

Produkty handlowe z klopidogrelem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Agregex	tabletki powlekane 75 mg	Rp
Pegorel	tabletki powlekane 75 mg	Rp
Qydaxer	tabletki powlekane 75 mg	Rp