Metformina

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych biguanidu, lek pierwszego rzutu w cukrzycy typu 2. Obniża stężenie glukozy na czczo i po posiłkach, nie pobudzając wydzielania insuliny, dlatego stosowana sama nie wywołuje hipoglikemii. Wydawana wyłącznie na receptę, występuje w preparatach jednoskładnikowych: tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu (500 mg i 850 mg) przyjmowanych 2–3 razy na dobę oraz tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (1000 mg, Glucophage XR) przyjmowanych raz na dobę.

Działanie metforminy

Metformina to doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych biguanidu, obniżający hiperglikemię zarówno na czczo, jak i po posiłkach. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika i insuliny nie pobudza wydzielania insuliny, więc w monoterapii nie powoduje hipoglikemii. Zmniejsza za to podwyższone podstawowe stężenie insuliny i poprawia wrażliwość tkanek na ten hormon.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Glucophage XR) uwalniają substancję czynną stopniowo, co pozwala przyjmować lek raz na dobę zamiast kilku razy dziennie.

Farmakologia

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidu, który obniża stężenie glukozy przez trzy mechanizmy: zmniejsza jej wytwarzanie w wątrobie (hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy), zwiększa wrażliwość mięśni na insulinę i obwodowy wychwyt glukozy oraz opóźnia wchłanianie glukozy w jelicie^1,2. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą, leczonych metforminą jako lekiem pierwszego rzutu po nieskutecznej diecie, w badaniu UKPDS wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy oraz śmiertelności związanej z cukrzycą^3,4.

Farmakokinetyka

Metformina wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej biodostępność po podaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 50–60%. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po około 2,5 godziny (t_max)^3,1.

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i przenika do erytrocytów, a jej średnia objętość dystrybucji wynosi od 63 do 276 l. Praktycznie nie podlega metabolizmowi – jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, przy klirensie nerkowym większym niż 400 ml/min, a jej okres półtrwania (t_½) w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny^5,2.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Glucophage XR) osiągają maksymalne stężenie w osoczu (około 1214 ng/ml) później, po około 5 godzinach, a pokarm nie wpływa na wchłanianie tej postaci⁴.

Wskazania leków z metforminą

Wszystkie preparaty stosuje się w leczeniu cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne nie wystarczają do uzyskania właściwego stężenia glukozy. Metformina może być stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi albo z insuliną^3,1,4.

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu Avamina mogą być stosowane także u dzieci powyżej 10. roku życia i młodzieży, w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną, natomiast Glucophage XR przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych^3,4.

Preparaty Metformax 500, Metformax 850 i Glucophage XR są ponadto wskazane w stanie przedcukrzycowym (nieprawidłowej tolerancji glukozy) oraz w zespole policystycznych jajników (PCOS)^1,2,4.

Dawkowanie metforminy

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu	500 lub 850 mg 2–3 razy na dobę, w trakcie lub po posiłku	3 g
Dorośli, tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Glucophage XR)	500–1000 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku	2 g
Dzieci powyżej 10 lat i młodzież (tylko Avamina)	początkowo 500 lub 850 mg raz na dobę	2 g
Zaburzenia nerek, GFR 45–59 ml/min	dawka zmniejszona	2 g
Zaburzenia nerek, GFR 30–44 ml/min	dawka zmniejszona	1 g
Zaburzenia nerek, GFR poniżej 30 ml/min	nie stosować (przeciwwskazane)	–

Leczenie rozpoczyna się od małej dawki, którą po 10–15 dniach dostosowuje się na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki poprawia tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego^3,1.

W zespole policystycznych jajników Metformax stosuje się zwykle w dawce 500 mg trzy razy na dobę lub 850 mg dwa razy na dobę, a Glucophage XR w dawce 1500 mg raz na dobę^1,4.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu połyka się w całości podczas wieczornego posiłku, a ich otoczka może być widoczna w stolcu, o czym warto uprzedzić pacjenta⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania metforminy

Ciężka niewydolność nerek

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR poniżej 30 ml/min)^3,1.

Ostra kwasica metaboliczna i stan przedśpiączkowy

Przeciwwskazaniem jest każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej, w tym kwasica mleczanowa i cukrzycowa kwasica ketonowa, a także stan przedśpiączkowy w cukrzycy^3,4.

Ostre stany zagrażające czynności nerek

Metforminy nie stosuje się w stanach wiążących się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takich jak odwodnienie, ciężkie zakażenie czy wstrząs^2,5.

Stany przebiegające z niedotlenieniem tkanek

Przeciwwskazaniem są choroby mogące powodować niedotlenienie tkanek, w tym niewyrównana lub niestabilna niewydolność serca, niewydolność oddechowa oraz niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego^3,1.

Niewydolność wątroby i alkohol

Metformina jest przeciwwskazana w niewydolności wątroby, ostrym zatruciu alkoholem i w alkoholizmie^5,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu metforminy

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale ciężkie i zagrażające życiu powikłanie metaboliczne, które występuje najczęściej przy ostrym pogorszeniu czynności nerek, w chorobach układu krążenia lub oddechowego oraz w posocznicy. Pacjenta należy pouczyć, że w razie objawów takich jak duszność, ból brzucha, skurcze mięśni czy osłabienie powinien odstawić lek i natychmiast szukać pomocy medycznej^3,1.

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia i następnie regularnie (co najmniej raz na rok, a u osób z ryzykiem częściej) należy oznaczać GFR. Metforminę trzeba tymczasowo odstawić w stanach mogących zaburzyć czynność nerek^2,5.

Środki kontrastowe zawierające jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może pogorszyć czynność nerek i zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed badaniem obrazowym lub w jego trakcie i nie stosować przez co najmniej 48 godzin po nim, wznawiając ją dopiero po potwierdzeniu stabilnej czynności nerek^3,4.

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy przerywa się bezpośrednio przed zabiegiem w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym, a leczenie wznawia się nie wcześniej niż po 48 godzinach, po ponownej ocenie czynności nerek^5,2.

Niedobór witaminy B12

Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy, a ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia. Przy podejrzeniu niedoboru (niedokrwistość, neuropatia) należy oznaczyć stężenie witaminy B12 i w razie potrzeby je uzupełnić^1,3.

Choroby mitochondrialne

U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi (zespół MELAS, cukrzyca z głuchotą dziedziczona matczynie MIDD) stosowanie metforminy nie jest zalecane ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych^4,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko hipoglikemii, a tym samym zaburzeń tej zdolności, pojawia się dopiero przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika, insuliną lub glinidami^3,2.

Interakcje metforminy

Alkohol + metformina

Zatrucie alkoholem zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej, szczególnie przy głodzeniu, niedożywieniu lub zaburzeniach czynności wątroby, dlatego jednoczesnego stosowania się nie zaleca^3,1.

Środki kontrastowe zawierające jod + metformina

Metforminę odstawia się przed podaniem donaczyniowych środków kontrastowych zawierających jod i nie wznawia przez co najmniej 48 godzin po badaniu, do czasu potwierdzenia stabilnej czynności nerek^2,4.

Leki wpływające na czynność nerek + metformina

Leki mogące upośledzać czynność nerek, czyli NLPZ (w tym selektywne inhibitory COX-2), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe, zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej. Ich rozpoczęcie lub stosowanie w skojarzeniu z metforminą wymaga dokładnego monitorowania czynności nerek^5,1.

Glikokortykosteroidy i sympatykomimetyki + metformina

Leki o działaniu hiperglikemicznym, takie jak glikokortykosteroidy (ogólne i miejscowe) oraz sympatykomimetyki, mogą osłabiać kontrolę glikemii, dlatego na początku i po zakończeniu ich stosowania konieczna bywa częstsza kontrola glukozy i dostosowanie dawki metforminy^2,3.

Inhibitory i induktory nośników OCT + metformina

Metformina jest substratem nośników kationu organicznego OCT1 i OCT2, dlatego leki takie jak werapamil, ryfampicyna, cymetydyna, dolutegrawir czy trimetoprim mogą zmieniać jej skuteczność lub wydalanie przez nerki. Zaleca się ostrożność i rozważenie dostosowania dawki, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek^3,4.

Działania niepożądane metforminy

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu są działaniem bardzo częstym (). Występują głównie na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie, a zapobiega im przyjmowanie leku w 2–3 dawkach w trakcie lub po posiłku oraz stopniowe zwiększanie dawki^3,5,1,2,4.

Niedobór witaminy B12 i zaburzenia smaku

Zmniejszenie stężenia lub niedobór witaminy B12 oraz zaburzenia smaku są działaniami częstymi ()^3,5,1,2,4.

⚠ Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest działaniem bardzo rzadkim (), ale stanowi zagrażające życiu powikłanie wymagające leczenia szpitalnego^3,5,1,2,4.

Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz zapalenie wątroby, ustępujące po odstawieniu metforminy, opisywano bardzo rzadko ()^3,5,1,2,4.

Reakcje skórne

Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka, występują bardzo rzadko ()^3,5,1,2,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a metformina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dostępne dane dotyczące kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu po ekspozycji na metforminę. Jeśli jest to klinicznie konieczne, jej stosowanie można rozważyć w czasie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny, przy czym najważniejsze jest utrzymanie prawidłowego stężenia glukozy przez cały okres ciąży^3,4.

Karmienie piersią a metformina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metformina przenika do mleka ludzkiego, choć u karmionych piersią noworodków i niemowląt nie obserwowano działań niepożądanych. W przypadku preparatów Avamina i Glucophage XR karmienia piersią podczas leczenia się nie zaleca, a decyzję o jego przerwaniu podejmuje się po rozważeniu korzyści i ryzyka^5,4. Charakterystyki preparatów Metformax 500 i Metformax 850 uznają natomiast karmienie piersią za przeciwwskazanie do stosowania metforminy^1,2.

Produkty handlowe z metforminą

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Avamina	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Avamina	tabletki powlekane 850 mg	Rp
Glucophage XR	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg	Rp
Metformax 500	tabletki 500 mg	Rp
Metformax 850	tabletki 850 mg	Rp