Paliperydon

Atypowy lek przeciwpsychotyczny, czynny metabolit rysperydonu. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch zupełnie różnych postaciach. Pierwsza to tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowane doustnie raz na dobę. Druga to zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca palmitynian paliperydonu, podawana domięśniowo raz w miesiącu przez pracownika personelu medycznego. Obie postacie mają odrębne wskazania i odrębne schematy dawkowania, których nie wolno mylić. Tabletki stosuje się w schizofrenii i w zaburzeniach schizoafektywnych, a zawiesinę wyłącznie w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u dorosłych.

Działanie paliperydonu

Paliperydon powstaje w organizmie z rysperydonu jako jego czynny metabolit, dlatego oba leki mają zbliżony profil działania i zbliżony profil działań niepożądanych. Blokuje jednocześnie receptory dopaminowe i serotoninowe, co odpowiada za działanie przeciwpsychotyczne, a przewaga blokady serotoninowej tłumaczy mniejszą skłonność do wywoływania objawów pozapiramidowych niż w przypadku klasycznych neuroleptyków.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu mają niewchłanialną otoczkę, która uwalnia substancję czynną w kontrolowanym tempie i jest następnie wydalana z kałem. Pacjent może zauważyć w stolcu coś, co wyglądem przypomina tabletkę, i nie jest to powód do niepokoju.

Zawiesina do wstrzykiwań zawiera prolek, palmitynian paliperydonu, który po podaniu domięśniowym rozpuszcza się powoli i dopiero potem jest hydrolizowany do paliperydonu. Dzięki temu jedno wstrzyknięcie utrzymuje działanie leku przez miesiąc.

Farmakologia

Paliperydon należy do psycholeptyków, leków przeciwpsychotycznych, kod ATC N05AX13. Jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, o właściwościach farmakologicznych różniących się od tradycyjnych neuroleptyków. Wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT₂ oraz dopaminergicznymi D₂, blokuje także receptory adrenergiczne alfa₁ oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H₁ i receptory adrenergiczne alfa₂¹.

Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Choć jest silnym antagonistą receptora D₂, co uznaje się za mechanizm łagodzenia objawów pozytywnych schizofrenii, słabiej wywołuje katalepsję i w mniejszym stopniu osłabia funkcje motoryczne niż tradycyjne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność leku do wywoływania objawów pozapiramidowych¹.

Farmakokinetyka

Profil farmakokinetyczny obu postaci jest całkowicie odmienny i nie wolno przenosić danych z jednej na drugą.

Po podaniu doustnym tabletki o przedłużonym uwalnianiu stopniowo zwiększają szybkość uwalniania substancji, przez co stężenia w osoczu rosną w sposób ciągły aż do stężenia maksymalnego (C_max) osiąganego po około 24 godzinach. Stan stacjonarny uzyskuje się u większości pacjentów w ciągu 4 do 5 dni. Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym wynosi 28%. Przyjęcie tabletki ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa C_max i AUC o 50 do 60% w porównaniu z podaniem na czczo, dlatego pacjent ma zawsze przyjmować lek tak samo, albo zawsze na czczo, albo zawsze ze śniadaniem¹.

Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji, jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 487 l, a wiązanie z białkami osocza 74%. Metabolizm wątrobowy jest niewielki, ponieważ tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 59% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Około 80% podanej dawki wykryto w moczu, a 11% w kale. Zidentyfikowano cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiadał za więcej niż 6,5% dawki. Okres półtrwania (t_½) w końcowej fazie eliminacji wynosi około 23 godzin¹.

Palmitynian paliperydonu z postaci do wstrzykiwań rozpuszcza się bardzo powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie w osoczu rośnie stopniowo, osiągając wartość maksymalną przy medianie T_max wynoszącej 13 dni, a uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszej dobie i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu wynosi 100%, a mediana pozornego okresu półtrwania po dawkach z zakresu 25 do 150 mg wynosi od 25 do 49 dni. Po wstrzyknięciu do mięśnia naramiennego C_max jest o około 28% większe niż po wstrzyknięciu do mięśnia pośladkowego².

Eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz z pogorszeniem czynności nerek. Całkowity klirens był mniejszy o 32% przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek, o 64% przy umiarkowanych i o 71% przy ciężkich, a średni okres półtrwania wynosił odpowiednio 24, 40 i 51 godzin wobec 23 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek¹.

Wskazania leków z paliperydonem

Wszystkie preparaty paliperydonu wydawane są na receptę, a zakres wskazań zależy od postaci.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są wskazane do leczenia schizofrenii u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych oraz do leczenia zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych¹.

Zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu mają węższe wskazanie. Są stosowane w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, można je stosować bez uprzedniej stabilizacji terapią doustną, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jest terapia w postaci długo działających wstrzyknięć^2,3,4,5,6,7. Tak samo brzmi wskazanie pozostałych zawiesin, opisane jako leczenie podtrzymujące w schizofrenii u dorosłych pacjentów, u których uzyskano stabilizację choroby za pomocą paliperydonu lub rysperydonu^8,9,10,11.

Zawiesin do wstrzykiwań nie wolno stosować do opanowywania silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów⁴. Nie określono ich bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dane nie są dostępne^12,13,14.

Dawkowanie paliperydonu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu podaje się raz na dobę rano, a zawiesinę do wstrzykiwań raz w miesiącu, po dwóch dawkach początkowych podanych w odstępie tygodnia. Schematy te są całkowicie odrębne.

Postać i grupa pacjentów	Dawka	Uwagi
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, schizofrenia, dorośli	6 mg raz na dobę rano, zakres 3–12 mg raz na dobę	bez stopniowego zwiększania na początku leczenia, zwiększanie o 3 mg na dobę w odstępach dłuższych niż 5 dni1
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zaburzenia schizoafektywne, dorośli	6 mg raz na dobę rano, zakres 6–12 mg raz na dobę	zwiększanie o 3 mg na dobę w odstępach dłuższych niż 4 dni1
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, schizofrenia, młodzież od 15 lat	początkowo 3 mg raz na dobę rano	maksymalnie 6 mg na dobę przy masie ciała poniżej 51 kg i 12 mg na dobę przy masie ciała 51 kg lub większej1
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, łagodne zaburzenia czynności nerek	3 mg raz na dobę	klirens kreatyniny od 50 do poniżej 80 ml/min, możliwe zwiększenie do 6 mg1
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek	3 mg co drugi dzień	klirens kreatyniny od 10 do poniżej 50 ml/min, możliwe zwiększenie do 3 mg raz na dobę, przy klirensie poniżej 10 ml/min stosowanie niezalecane1
Zawiesina do wstrzykiwań, rozpoczęcie leczenia, dorośli	150 mg w 1. dniu i 100 mg w 8. dniu	obie dawki do mięśnia naramiennego, trzecia dawka miesiąc po drugiej12
Zawiesina do wstrzykiwań, leczenie podtrzymujące, dorośli	75 mg co miesiąc, zakres 25–150 mg co miesiąc	do mięśnia naramiennego lub pośladkowego, pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu11
Zawiesina do wstrzykiwań, łagodne zaburzenia czynności nerek	100 mg w 1. dniu i 75 mg tydzień później, podtrzymująco 50 mg co miesiąc	klirens kreatyniny od 50 do poniżej 80 ml/min, zakres podtrzymujący 25–100 mg, przy klirensie poniżej 50 ml/min stosowanie niezalecane5

Charakterystyka Parnido obejmuje tabletki o przedłużonym uwalnianiu w mocach 3 mg, 6 mg i 9 mg, co pozwala złożyć zalecane dawki dobowe z zakresu 3 do 12 mg¹.

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. Nie wolno ich żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce uwalniającej ją w kontrolowanym tempie¹.

Zawiesina jest przeznaczona wyłącznie do stosowania domięśniowego i nie wolno jej podawać żadną inną drogą. Wstrzykuje się ją powoli i głęboko, całą dawkę w jednym wstrzyknięciu, a każde wstrzyknięcie ma wykonać pracownik personelu medycznego. Dawki początkowe w 1. i 8. dniu podaje się do mięśnia naramiennego, a comiesięczne dawki podtrzymujące do mięśnia naramiennego lub pośladkowego³.

Charakterystyka podaje przeliczniki między postacią doustną a zawiesiną. Podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym uzyskuje się, zamieniając 3 mg tabletek na dobę na 25–50 mg zawiesiny co miesiąc, 6 mg na 75 mg, 9 mg na 100 mg oraz 12 mg na 150 mg. Przy zamianie z rysperydonu w postaci wstrzyknięć o przedłużonym działaniu odpowiedniki to 25 mg co 2 tygodnie wobec 50 mg zawiesiny co miesiąc, 37,5 mg wobec 75 mg oraz 50 mg wobec 100 mg⁶.

Terminów wstrzyknięć pilnuje się z tolerancją. Drugą dawkę początkową można podać 4 dni przed wyznaczonym ósmym dniem lub 4 dni po nim, a comiesięczne wstrzyknięcie do 7 dni przed terminem lub po nim. Przy dłuższych opóźnieniach charakterystyka podaje odrębne schematy wznowienia leczenia, zależne od tego, ile czasu upłynęło od ostatniego wstrzyknięcia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania paliperydonu

Charakterystyki wszystkich preparatów paliperydonu wymieniają w punkcie przeciwwskazań wyłącznie nadwrażliwość na substancję czynną, na rysperydon oraz na którąkolwiek substancję pomocniczą^1,7.

Wskazanie na rysperydon nie jest formalnością. Paliperydon jest jego czynnym metabolitem, więc przebyta reakcja nadwrażliwości na rysperydon wyklucza podanie paliperydonu. Odwrotna zależność też ma znaczenie praktyczne, ponieważ po wstrzyknięciu paliperydonu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali doustne postacie rysperydonu lub paliperydonu⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu paliperydonu

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania paliperydonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, a doświadczenia dotyczące rysperydonu przyjmuje się jako wiążące również dla paliperydonu. W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, przy czym u pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% wobec 3,1% dla placebo. W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną placebo w populacji pacjentów z otępieniem obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko niepożądanych reakcji dotyczących naczyń mózgowych, a mechanizm tego wzrostu nie jest znany. Paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru^1,2.

Wydłużenie odstępu QT

Ostrożność jest wymagana, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT¹.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, na który składają się hipertermia, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego, zmiany stanu świadomości i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Objawy dodatkowe mogą obejmować mioglobinurię z rabdomiolizą i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie ich wystąpienia należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym paliperydon⁵.

Dyskinezy późne i objawy pozapiramidowe

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka lub mięśni twarzy. W razie pojawienia się takich objawów należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu. Odrębnej uwagi wymagają pacjenci przyjmujący jednocześnie leki psychostymulujące, na przykład metylofenidat, ponieważ objawy pozapiramidowe mogą wystąpić przy zmianie dawki jednego lub obu leków¹.

Hiperprolaktynemia i nowotwory zależne od prolaktyny

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych dotychczas nie wykazano, mimo to zaleca się ostrożność u pacjentów z takim wywiadem, a paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi⁶. U młodzieży, ze względu na możliwy wpływ długo utrzymującej się hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe, charakterystyka tabletek zaleca regularną ocenę stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego i miesiączkowania¹.

Hiperglikemia, cukrzyca i zwiększenie masy ciała

Podczas leczenia paliperydonem zgłaszano hiperglikemię, cukrzycę i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy, w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii, takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierne łaknienie i osłabienie, a u pacjentów z cukrzycą regularnie kontrolować wyrównanie glikemii. Zgłaszano również znaczne zwiększenie masy ciała, dlatego masę ciała należy regularnie kontrolować². W charakterystyce tabletek dodano, że w części przypadków hiperglikemii odnotowano wcześniej wzrost masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym¹.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. W zbiorczych danych z trzech sześciotygodniowych badań z grupą kontrolną placebo, prowadzonych z ustaloną dawką doustną 3, 6, 9 i 12 mg, niedociśnienie ortostatyczne stwierdzono u 2,5% pacjentów leczonych paliperydonem wobec 0,8% otrzymujących placebo. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych oraz w stanach predysponujących do niedociśnienia, takich jak odwodnienie i hipowolemia¹.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania paliperydonu stwierdzano leukopenię, neutropenię i agranulocytozę. Pacjentów z istotną klinicznie małą liczbą leukocytów lub polekową leukopenią i neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy leczenia. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy zakażenia, i natychmiast podjąć leczenie, jeśli takie objawy wystąpią. Przy ciężkiej neutropenii z bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 1 x 10⁹/l stosowanie leku należy przerwać i badać liczbę leukocytów do czasu powrotu wyniku do normy³.

Drgawki

Ostrożność jest wskazana u pacjentów, u których wcześniej występowały drgawki, oraz w innych stanach mogących obniżać próg drgawkowy¹¹.

Ryzyko niedrożności przewodu pokarmowego przy tabletkach

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie odkształcają się i nie zmieniają kształtu w przewodzie pokarmowym, dlatego zwykle nie należy ich podawać pacjentom ze znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego, z dysfagią ani z istotnymi trudnościami z połykaniem tabletek. Lek można stosować jedynie u pacjentów zdolnych połknąć tabletkę w całości. Stany skracające czas pasażu żołądkowo-jelitowego, na przykład przewlekła ciężka biegunka, mogą zmniejszać wchłanianie paliperydonu¹.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zawiesiny do wstrzykiwań nie zaleca się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, czyli przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min, a przy zaburzeniach łagodnych obowiązuje zmniejszony schemat dawkowania⁹. Tabletek nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Brak danych o pacjentach z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w klasie C według Childa-Pugha, u których zalecana jest ostrożność¹.

Priapizm

Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon. Pacjenta należy poinformować, aby zgłosił się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3 do 4 godzin według charakterystyki tabletek¹ lub w ciągu 4 godzin według charakterystyki zawiesiny⁴.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa_1a-adrenergiczne, w tym paliperydon, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki, który może zwiększać ryzyko powikłań ocznych. Przed zabiegiem trzeba poinformować okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu takich leków¹³.

Regulacja temperatury ciała i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano zakłócanie zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała, dlatego ostrożność jest wskazana u pacjentów podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na skrajnie wysokie temperatury, przyjmujących jednocześnie leki przeciwcholinergiczne lub odwodnionych. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano także przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed leczeniem i w jego trakcie należy rozpoznać wszystkie czynniki zwiększające jej ryzyko i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze⁷.

Podanie zawiesiny do wstrzykiwań

Przy podawaniu zawiesiny należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu do naczynia krwionośnego¹⁰. Rozmiar igły do wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dobiera się do masy ciała pacjenta, a wstrzyknięcia wykonuje się naprzemiennie do obu mięśni naramiennych. Charakterystyka Denepry podaje, że produkt zawiera 12,0 mg polisorbatu 20 w każdym mililitrze wstrzyknięcia, a polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne².

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

U pacjentów z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego lekarz powinien rozważyć ryzyko i korzyści, ponieważ w obu tych grupach zwiększone jest ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość może objawiać się splątaniem, zaburzeniem świadomości i niestabilnością postawy z częstymi upadkami, którym towarzyszą objawy pozapiramidowe¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok. Charakterystyka zawiesiny wymienia tu sedację, senność, omdlenia i niewyraźne widzenie. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na lek^5,1.

Interakcje paliperydonu

Leki wydłużające odstęp QT + paliperydon

Ostrożność jest zalecana podczas przepisywania paliperydonu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, między innymi z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA, takimi jak chinidyna i dyzopiramid, klasy III, takimi jak amiodaron i sotalol, z niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz niektórymi lekami przeciwmalarycznymi, na przykład meflokiną¹.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + paliperydon

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy ostrożność jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających ośrodkowo, w tym leków przeciwlękowych, większości leków przeciwpsychotycznych, leków nasennych i opioidów, a także przy spożywaniu alkoholu³.

Karbamazepina + paliperydon

Jednoczesne stosowanie doustnego paliperydonu z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę zmniejszało w stanie stacjonarnym średnie wartości C_max i AUC paliperydonu o około 37%, głównie przez zwiększenie klirensu nerkowego o 35% w wyniku indukcji glikoproteiny P w nerkach. Rozpoczynając podawanie karbamazepiny, dawkę paliperydonu należy ponownie ocenić i w razie potrzeby zwiększyć, a po jej odstawieniu ocenić ponownie i w razie potrzeby zmniejszyć. Pełna indukcja rozwija się w ciągu 2 do 3 tygodni i po podobnym czasie od odstawienia induktora efekt ustępuje. Podobny wpływ mogą mieć inne induktory, na przykład ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)¹.

Walproinian + paliperydon

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej paliperydonu 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększało C_max i AUC paliperydonu o około 50%, dlatego przy takim skojarzeniu należy rozważyć zmniejszenie dawki paliperydonu po ocenie klinicznej¹. W przypadku zawiesiny do wstrzykiwań charakterystyka nie oczekuje istotnej klinicznie interakcji, ponieważ nie obserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, a samej interakcji z postacią do wstrzykiwań nie zbadano⁶.

Rysperydon i doustny paliperydon + paliperydon

Jednoczesne stosowanie paliperydonu z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu i takie połączenie prowadzi do dodatkowej ekspozycji na paliperydon¹. Przy zawiesinie do wstrzykiwań charakterystyka zaleca ostrożność w razie jednoczesnego, długotrwałego stosowania rysperydonu lub doustnego paliperydonu i zaznacza, że dane o łączeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone².

Lewodopa i agoniści dopaminy + paliperydon

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy. Jeśli takie skojarzenie uznano za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków¹¹.

Leki obniżające próg drgawkowy + paliperydon

Ostrożność jest zalecana, gdy paliperydon podawany jest z lekami obniżającymi próg drgawkowy, takimi jak fenotiazyny, butyrofenony, klozapina, leki trójpierścieniowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol czy meflokina¹.

Inne leki przeciwpsychotyczne i leki trójpierścieniowe + paliperydon

Ze względu na możliwość wywoływania niedociśnienia ortostatycznego przy jednoczesnym stosowaniu paliperydonu z lekami o podobnym działaniu, w tym z innymi lekami przeciwpsychotycznymi i lekami trójpierścieniowymi, można obserwować efekt addytywny¹⁴.

Leki psychostymulujące + paliperydon

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących, na przykład metylofenidatu, z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie leku stymulującego⁵.

Metoklopramid i leki wpływające na pasaż jelitowy + paliperydon

Leki wpływające na czas pasażu żołądkowo-jelitowego, na przykład metoklopramid, mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu z tabletek o przedłużonym uwalnianiu¹.

Paroksetyna i inne inhibitory CYP + paliperydon

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, dlatego nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Jednoczesne podawanie paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu¹.

Działania niepożądane paliperydonu

Profil działań niepożądanych obu postaci jest zbliżony, ale przypisane częstości różnią się między charakterystyką tabletek a charakterystykami zawiesin do wstrzykiwań, dlatego poniżej podano je osobno. Wszystkie cztery zawiesiny do wstrzykiwań mają w swoich charakterystykach identyczną tabelę częstości.

Objawy pozapiramidowe

Parkinsonizm i akatyzja występują po tabletkach bardzo często (), a dystonia, dyskineza i drżenie często ()¹. W charakterystykach zawiesin cała ta grupa, czyli parkinsonizm, akatyzja, dystonia, dyskineza i drżenie, jest zaklasyfikowana jako często ()^4,8. Objawy pozapiramidowe obejmują tu szerokie spektrum objawów, między innymi zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni, bradykinezję, maskowatą twarz, niepokój psychoruchowy i zespół niespokojnych nóg⁵. W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy między placebo a paliperydonem w dawce doustnej 3 i 6 mg, natomiast przy dawkach 9 i 12 mg stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki¹.

⚠ Dyskinezy późne

Dyskinezy późne są po tabletkach niezbyt częstym () działaniem niepożądanym¹, a w charakterystykach zawiesin przypisano im tę samą kategorię niezbyt często ()¹¹. Objawiają się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka lub mięśni twarzy, a w razie ich wystąpienia charakterystyki nakazują rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych⁶.

Sedacja, senność i bezsenność

Bezsenność występuje po obu postaciach bardzo często (). Sedacja i senność są po tabletkach bardzo częste () razem z bólem głowy¹, natomiast w charakterystykach zawiesin sedacja, senność i ból głowy zaklasyfikowane są jako często ()³. Do działań częstych () należą również pobudzenie, depresja i lęk⁹.

Hiperprolaktynemia i jej następstwa

To jedna z najwyraźniejszych różnic między postaciami. W charakterystykach zawiesin hiperprolaktynemia jest działaniem częstym ()², a w charakterystyce tabletek niezbyt częstym ()¹. Brak miesiączki występuje po obu postaciach często (). W charakterystykach zawiesin zaburzenia miesiączkowania, mlekotok i ginekomastia są niezbyt częste ()¹², natomiast charakterystyka tabletek umieszcza w tej kategorii zaburzenia miesiączkowania i mlekotok, a ginekomastię, obrzęk piersi i powiększenie piersi zalicza do działań rzadkich ()¹. W badaniach klinicznych z tabletkami zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy obserwowano u 67% pacjentów, a działania mogące sugerować ten wzrost zgłaszano u 2% pacjentów¹. W badaniach z zawiesiną odnotowano wzrost mediany stężenia prolaktyny u badanych obu płci, a działania mogące na to wskazywać wystąpiły ogółem u mniej niż 1% badanych⁶.

Zwiększenie masy ciała i zaburzenia metaboliczne

Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie i zmniejszenie apetytu są po tabletkach częste (), a cukrzyca, hiperglikemia, zwiększenie obwodu talii i zwiększenie stężenia triglicerydów niezbyt częste (). Cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia i zwiększenie stężenia cholesterolu są rzadkie (), a hiperinsulinemia ma nieznaną częstość ()¹. W charakterystykach zawiesin hiperglikemia jest wymieniona wśród działań częstych () razem ze zmianami masy ciała, a cukrzyca i hiperinsulinemia są niezbyt częste ()¹⁰. W trwającym 13 tygodni badaniu z zawiesiną zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% było zależne od dawki i wynosiło 5% w grupie placebo oraz 6%, 8% i 13% przy dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg⁷.

⚠ Zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT

Kolejna istotna różnica między postaciami. W charakterystyce tabletek blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, bradykardia i tachykardia są działaniami częstymi (), a niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG i kołatanie serca niezbyt częstymi (). Migotanie przedsionków występuje rzadko ()¹. W charakterystykach zawiesin często () występuje wyłącznie tachykardia, natomiast blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia przewodnictwa, wydłużenie odstępu QT w EKG, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG i kołatanie serca są niezbyt częste (), a migotanie przedsionków i niemiarowość zatokowa rzadkie ()¹¹. Niezależnie od postaci charakterystyki podają, że podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe, nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie krążenia oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes⁴.

Niedociśnienie ortostatyczne i nadciśnienie

Po tabletkach niedociśnienie ortostatyczne i nadciśnienie są częste (), a samo niedociśnienie niezbyt częste ()¹. W charakterystykach zawiesin często () występuje nadciśnienie, a niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne są niezbyt częste ()¹³.

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i zaburzenia świadomości

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest w obu postaciach działaniem rzadkim (), wymienianym razem z niedokrwieniem mózgu, brakiem reakcji na bodźce, utratą świadomości i zmniejszonym poziomem świadomości^1,5.

⚠ Napady drgawkowe

Napady drgawkowe, obejmujące uogólniony napad toniczno-kloniczny, są po tabletkach niezbyt częste () i występują razem z omdleniem i nadpobudliwością psychomotoryczną¹. W charakterystykach zawiesin napady drgawkowe zaklasyfikowano jako rzadkie (), a omdlenia pozostają niezbyt częste ()⁸.

⚠ Zaburzenia krwi

Zmniejszenie liczby leukocytów, trombocytopenia i niedokrwistość są po tabletkach niezbyt częste (), a agranulocytoza, neutropenia i zwiększenie liczby eozynofilów rzadkie ()¹. W charakterystykach zawiesin neutropenia, trombocytopenia i zwiększenie liczby eozynofilów są rzadkie (), a agranulocytozie przypisano nieznaną częstość ()³. Niezależnie od postaci agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (), rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów¹¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i reakcja anafilaktyczna

Po tabletkach reakcja anafilaktyczna i nadwrażliwość są działaniami rzadkimi ()¹. W charakterystykach zawiesin sama nadwrażliwość jest niezbyt częsta (), a reakcji anafilaktycznej przypisano nieznaną częstość ()¹⁴.

⚠ Ciężkie skórne działania niepożądane

W charakterystykach zawiesin zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczynioruchowy oraz przebarwienia skóry mają nieznaną częstość ()². Charakterystyka tabletek nie umieszcza zespołu Stevensa-Johnsona ani toksycznej nekrolizy naskórka w tabeli częstości, lecz wymienia je wśród działań stwierdzonych podczas stosowania rysperydonu, które mogą wystąpić także podczas stosowania paliperydonu. Obrzęk naczynioruchowy i polekowe wykwity skórne są po tabletkach rzadkie ()¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Dotyczą wyłącznie zawiesin do wstrzykiwań. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia jest działaniem częstym ()⁹. Najczęściej zgłaszanym objawem był ból, a nasilenie większości reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego, przy czym wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego były postrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne niż do mięśnia pośladkowego. Pozostałe reakcje obejmowały stwardnienie, świąd niezbyt często () i guzki rzadko (). Sama charakterystyka jest przy stwardnieniu niespójna, ponieważ w opisie reakcji w miejscu wstrzyknięcia podaje je jako często (), a w tabeli częstości umieszcza wśród działań niezbyt częstych (). Ropień, zapalenie tkanki łącznej, torbiel i krwiak w miejscu wstrzyknięcia są rzadkie (), a martwica i owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia mają nieznaną częstość ()⁴. W razie źle znoszonego bólu można rozważyć zamianę wstrzyknięcia pośladkowego na naramienne lub odwrotnie⁷.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność i ból zęba są działaniami częstymi () po obu postaciach. Charakterystyka tabletek wymienia w tej kategorii dodatkowo uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i suchość w jamie ustnej¹, natomiast w charakterystykach zawiesin suchość śluzówki jamy ustnej jest niezbyt częsta ()⁶. Zapalenie trzustki, niedrożność jelit, nietrzymanie stolca i kamienie kałowe są w obu postaciach rzadkie ()¹⁰.

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zatorowość płucna i zakrzepica żylna są po tabletkach działaniami rzadkimi ()¹, tak samo jak zakrzepica żył głębokich w charakterystykach zawiesin¹². Charakterystyki dodają, że przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszane w związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych mają nieznaną częstość ()².

⚠ Priapizm

Priapizm jest w obu postaciach działaniem rzadkim (), wymienianym razem z innymi zaburzeniami układu rozrodczego i piersi^1,5. Pacjenta należy poinformować, aby zgłosił się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią¹.

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie jest po tabletkach częste (), a światłowstręt, zapalenie spojówek i suche oko niezbyt częste ()¹. W charakterystykach zawiesin niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek i suche oko są niezbyt częste (), a jaskra, zaburzenia ruchów gałki ocznej i światłowstręt rzadkie ()¹¹. Śródoperacyjnemu zespołowi wiotkiej tęczówki charakterystyki zawiesin przypisują nieznaną częstość ()⁸.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz jest w obu postaciach częste (), a zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy i innych enzymów wątrobowych niezbyt częste ()¹. Żółtaczka jest po tabletkach rzadka ()¹, a w charakterystykach zawiesin ma nieznaną częstość ()³.

Objawy ogólne i objawy odstawienia

Gorączka, astenia i zmęczenie są działaniami częstymi () po obu postaciach¹³. Zespół odstawienia leku oraz hipotermia są rzadkie ()⁶. Noworodkowy zespół odstawienny jest po tabletkach działaniem rzadkim ()¹, a w charakterystykach zawiesin ma nieznaną częstość ()⁹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a paliperydon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. W badaniach na zwierzętach paliperydon nie wykazywał działania teratogennego, zaobserwowano jednak inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród. Paliperydonu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, a jeśli konieczne jest przerwanie leczenia podczas ciąży, nie należy dokonywać tego nagle¹.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu, w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia objawów pozapiramidowych lub objawów odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia związane z karmieniem, dlatego noworodki należy uważnie monitorować².

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu paliperydonu na płodność¹⁰.

Karmienie piersią a paliperydon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Paliperydonu nie należy stosować w okresie karmienia piersią^1,5.

Produkty handlowe z paliperydonem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Denepra	zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg oraz opakowanie rozpoczynające leczenie 100 mg i 150 mg	Rp
Egoropal	zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce 75 mg, 100 mg, 150 mg	Rp
Palifren Long	zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce 25 mg	Rp
Paliperidone Teva	zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 75 mg, 100 mg, 150 mg	Rp
Parnido	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 3 mg	Rp